黑色素瘤治疗国内外进展.ppt

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1、黑色素瘤治疗国内外进展,苏大附三院肿瘤科 王玮,晚期黑色素瘤恶性程度极高，对化放疗极不敏感。化疗药物的金标准达卡巴嗪单药的有效率为7.5%12.2%，无进展生存（PFS）不到2个月。,美国临床肿瘤学杂志发表的一项荟萃分析涵盖了近30年来涉及2100例晚期黑色素瘤患者的70余项新药临床研究，结果显示生存均未超越达卡巴嗪，平均总生存（OS）为6.2个月。,近10余年来，美国FDA未批准任何一种新药用于晚期黑色素瘤。2011年黑色素瘤治疗取得了突破性进展,美国临床肿瘤学会（ASCO）评出的2011年临床肿瘤5项重大进展中，黑色素瘤的治疗进展占据了第1位和第4位：一项是专门针对黑色素瘤BRAFV600

2、E突变的抑制剂Vemurafenib较达卡巴嗪标准化疗的有效率提高了近10倍；一项是靶向免疫治疗的药物Ipilimumab近30年来首个被证明能延长晚期黑色素瘤患者生存的药物。,另外，我国学者针对黑色素瘤KIT基因突变的抑制剂伊马替尼的两项临床研究结果也发表在美国临床肿瘤学杂志，结果显示伊马替尼在C-KIT突变的晚期黑色素瘤患者中发挥了积极的抗肿瘤作用。,国外黑色素瘤研究成果,BRAFV600E突变抑制剂Vemurafenib：显著提高治疗有效率,在欧美白种人中BRAFV600E突变的黑色素瘤约占50%，Vemurafenib的期和期临床试验已证实了其对BRAFV600E突变黑色素瘤患者的有效

3、性，有效率为60%80%。,2011年6月30日，新英格兰医学杂志发表了Vemurafenib与达卡巴嗪单药对照在晚期黑色素瘤BRAFV600E突变患者中疗效的多中心期随机对照研究结果（N Engl J Med.2011，364：2507）。,研究纳入675例黑色素瘤患者，结果显示Vemurafenib组的有效率达到48.4%，而达卡巴嗪单药组的有效率只有5.5%，所有的亚组分析均证实Vemurafenib明显提高了患者的无复发生存和OS。,相比而言，靶向免疫治疗药物Ipilimumab的研究结果虽证明Ipilimumab可明显延长晚期黑色素瘤患者的生存，但并没有明显提高肿瘤的反应率，而Vem

4、urafenib相比达卡巴嗪，48.4%与 5.5%的有效率差异，实在是令人振奋和激动。对于那些有明显症状和较大肿瘤负荷的晚期黑色素瘤患者来说，迅速使肿瘤缩小并改善生活质量成为了可能。,靶向免疫治疗药物Ipilimumab：近30年首个被证实可显著延长患者总生存,Ipilimumab是一种抗人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）单克隆抗体，CTLA4是一种在T细胞膜表面表达的抑制性受体。正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信号（抗原-抗体复合物形成）和第二信号（B7介导的活化信号）双活化。而CTLA4与B7结合将产生抑制性信号而抑制T细胞的活化。Ipilimumab能阻断CTLA4与B7的

5、结合，使免疫抑制去除，从而调动特异性抗肿瘤免疫反应。,2011年6月30日，新英格兰医学杂志同时报道了治疗晚期黑色素瘤的靶向免疫治疗药物Ipilimumab与达卡巴嗪单药化疗比较的研究（N Engl J Med.2011，364：2517）。,该项随机双盲期临床研究共入组502例黑色素瘤患者，结果显示Ipilimumab联合达卡巴嗪作为一线治疗较达卡巴嗪单药组延长患者的OS近2倍。该研究第一次证明了某些治疗有可能取代过去长达30余年的标准一线治疗达卡巴嗪，Ipilimumab可能很快被接受为晚期黑色素瘤一线治疗的新标准治疗方案。虽然没有Vemurafenib那么高的反应率，但考虑到这项试验入组

6、的黑色素瘤患者是未进行基因选择的群体，这就为那些没有特殊基因突变的患者提供了另一种有可能延长生命的新方法，且更加实用。,美国临床肿瘤学会(ASCO)2012年会公布的两项III期临床研究显示，与化疗相比，trametinib和dabrafenib这两种通过干扰BRAF通路信号发挥作用的新型口服靶向药物，分别使携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者的进展或死亡风险降低55%和70%。此外，这些药物的安全性也较好。因此，trametinib和dabrafenib有望与vemurafenib比肩，后者是目前唯一被批准专门用于治疗BRAF突变黑色素瘤的靶向药物。,纽约大学Langone医学中心的Sylvi

7、a Adams博士评论指出，以MEK通路为靶点的治疗(trametinib)对转移性黑色素瘤的效果非常好，不仅可使肿瘤缩小且可延长生存期。以BRAF为靶点的治疗(dabrafenib)对突变黑色素瘤的效果也非常好，可使约半数患者的肿瘤缩小，与vemurafenib的疗效相当，并且dabrafenib引起的皮肤不良反应程度较轻。另外，BRAF抑制剂和MEK抑制剂合用的研究结果令人期待。,国内黑色素瘤研究成果,亚洲黄种人黑色素瘤的流行病学特点,我国黑色素瘤以肢端和黏膜亚型为主，分别占41.8%和22.6%；高加索人（白种人）这两种类型约占5%，在高加索人群中发病最高的表浅扩散型（约80%）在我国患

8、者中仅占6.3%。另外，我国黑色素瘤还有如下特点：原发灶厚度厚，多数合并溃疡且分期较晚。统计数据显示，我国黑色素瘤原发病灶厚，超过4mm的占40.6%，而高加索人仅占8%；原发灶溃疡率高达65.5%，半数患者分期已达期或期。多因素回归分析显示，溃疡、分期和手术方式是我国黑色素瘤患者的预后不良因素。,国内研究小组对502例黑色素瘤患者进行了大规模的黑色素瘤相关基因检测，首次发现17.1%的黑色素瘤患者存在C-KIT基因突变，C-KIT基因扩增与CD117表达相关，C-KIT突变型患者的OS明显差于C-KIT野生型患者（32个月 vs.55个月，P0.001），结果提示C-KIT 基因是中国黑色素

9、瘤患者重要的癌基因。在中国发病率较高的肢端及黏膜黑色素瘤患者中，C-KIT基因变异率明显较高，其中肢端和黏膜黑色素瘤的C-KIT突变率分别为19.2%和19.8%，而高加索人的表浅扩散型黑色素瘤的C-KIT突变率只有1.5%（Clin Cancer Res.2011，17：1684）。,同时研究还显示，25.9%的中国黑色素瘤患者存在BRAF突变，肢端和黏膜黑色素瘤的BRAF突变率分别为17.9%和12.5%，其中V600E是最常见的突变位点（87.3%）。（Eur J Cancer.2012，48：94）,上述基因检测分析结果提示，对于我国黑色素瘤患者来说，约26%患者存在BRAF基因变异，

10、18%患者存在KIT基因突变，选择针对C-KIT基因和BRAFV600E基因抑制剂的靶向治疗药物有可能解决近1/2的中国黑色素瘤患者的治疗问题，提供更有效的个体化治疗，其指导临床实践的意义深远。,C-KIT突变患者：伊马替尼疗效优于标准化疗,国内针对C-KIT基因突变的晚期黑色素瘤患者的一项期临床试验。首次报道了43例C-KIT变异的晚期黑色素瘤患者（绝大多数为标准化疗失败的患者）使用伊马替尼治疗后，疾病控制率达到60%，有效率近30%，相比于黑色素瘤标准化疗的有效率提高了近6倍，有效患者的无进展生存（PFS）超过了9个月，这无疑是晚期黑色素瘤治疗的一项重大突破（J Clin Oncol.20

11、11，29：2904）。,该项研究还首次发现伊马替尼并非对所有的C-KIT突变患者都有效，而是对某些外显子突变患者的效果较好，比如11或13号外显子突变及具有多重突变的患者。,C-KIT突变：伊马替尼继发性耐药机制和后续治疗,C-KIT突变是黑色素瘤最常见的基因突变之一，也是治疗的重要靶点。在前述研究中发现伊马替尼对C-KIT突变的晚期黑色素瘤患者有较好的疗效，尤其是11和13号外显子突变的患者。然而伊马替尼继发耐药的问题接踵而至，其具体耐药机制和后续治疗成为一大难点。,对伊马替尼继发耐药的研究中发现伊马替尼耐药的C-KIT突变黑色素瘤患者出现了哺乳类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路活化，使用m

12、TOR抑制剂依维莫司治疗后患者获得了部分缓解（肿瘤缩小35），这提示mTOR信号通路活化可能是黑色素瘤患者伊马替尼继发耐药的机制之一，mTOR抑制剂依维莫司治疗伊马替尼继发耐药的C-KIT突变患者是安全有效的（J Clin Oncol.2011年12月12日在线版）。,伊马替尼继发耐药机制的研究才刚起步，需要解决的问题还有很多，是否存在其他耐药机制及如何逆转耐药还有待深入探讨。,结 语,2011年黑色素瘤治疗领域的研究进展主要体现在两个方面：首先，新的靶向药物彻底动摇了达卡巴嗪在晚期黑色素瘤治疗领域中的地位，抗CTLA4单抗的靶向免疫治疗和抗BRAFV600E突变的靶向药物终于取得了突破性的结果；其次，我国致力于黑色素瘤专业的学者们对中国人黑色素瘤流行病学特点、分子表型和治疗进行的一系列研究，得到了国际的广泛关注。,今后黑色素瘤治疗的方向在于如何寻找生物分子标志物或预测因子来指导治疗的选择，后续耐药机制的研究也成为今后黑色素瘤治疗的一大难点和热点，未来人类在攻克黑色素瘤这一顽疾的长期斗争中有望不断看到点点曙光和希望。,谢谢,