降脂药的分类及他汀类药物新进展.ppt
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1、,降脂药的分类及他汀类药物新进展,Company Logo,血脂与血脂失调,降脂药分类,他汀类药物进展,多效性,安全性,Company Logo,概念,血脂,中性脂肪,类脂,甘油三酯,胆固醇,磷脂、糖脂、固醇、类固醇,参与能量代谢,参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸,Company Logo,脂 蛋 白,Company Logo,脂蛋白的组成,Company Logo,LDL转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,脂蛋白的生理功能,Company Logo,高脂血症,血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升
2、高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现,称为高脂蛋白血症。近年来,已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而,有人建议采用脂质异常血症,并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。,Company Logo,高血脂的危害,脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤 脂质在血管内皮沉积所引起的AS,产生CHD和周围血管病等 家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓 TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变 纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎 高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎,Company Logo,降血脂药分类,Company
3、 Logo,树脂类,降脂机制:阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收,促进胆酸或胆固醇随粪便排出,促进胆固醇的降解。,代表药物烤来烯胺,Company Logo,烟酸类,降脂机制:抑制脂肪组织中的脂解,减少肝脏中VLDL合成和分泌,抑制肝胆固醇合成。,代表药物烟酸、阿司莫西、烟酸肌醇酯,Company Logo,贝特类,降脂机制:增加脂蛋白脂酶,抑制脂肪分解,减少肝VLDL合成/分泌,抑制胆固醇合成。,代表药物氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、益多酯、吉非贝齐、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特,Company Logo,他汀类,降脂机制:增加脂蛋白脂酶,抑制脂肪分解,减少肝VLDL合成/分泌,抑制胆固醇合成。,代表药
4、物洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀,Company Logo,鱼油类,降脂机制:抑制肝内脂质及脂蛋白的合成,促进胆固醇从粪便中排出。另外,它还能扩张冠状动脉,减少血栓形成,延缓动脉粥样硬化的进程,减低冠心病的发病率。这很可能是通过影响前列腺素代谢、改善血小板及白细胞功能而起作用的。,代表药物多烯康胶丸、脉乐康、鱼油烯康,Company Logo,脂质抗氧化剂,降脂机理:降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低,还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能,使血高密度脂蛋白胆固醇减低。其降血高密度脂蛋白胆固醇的临床意义未明。本品对血甘油三酯的影响小。抗氧化作用
5、:本品有显著的抗氧化作用,延缓动脉粥样硬化斑块的形成,消退已形成的动脉粥样硬化斑块。,代表药物普罗布考,Company Logo,天然药物类,Company Logo,他汀类药物新进展,第一个他汀类药物(Mevastatin,美伐他汀)是由日本药物学家Akira Endo于1973年发现的,但该药物毒性很大,最终不能面世,如今是生产普伐他汀的原料。首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司,其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用。可以认为,他汀类药物是美国有史以来开发最成功、销售情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药。所以,包括默克、辉瑞、先灵葆雅、诺华、百时美施贵宝和阿斯利康等大公司都有
6、他汀类生产线。唯一受到挫败的是拜耳的西立伐他汀,商品名:“拜斯亭”。,Company Logo,代表药物,Company Logo,结构,O,H,CH3,CH3,H3C,H3C,O,HO,Simvastatin,H3C,H,O,O,H,CH3,H,H3C,HO,OH,HO,Pravastatin,COONa,H,H,H3C,O,O,H,CH3,H,H3C,H3C,HO,Lovastatin,H,H3C,H,N,O*Na+,CH3,CH3,Fluvastatin,Cerivastatin,N,NHC,CH3OCH2,CH3,Atorvastatin,O,O*Na+,N,O*Ca+,O,O,Com
7、pany Logo,相对亲脂性*,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,*log D at pH 7.4,Company Logo,药动学特点,广泛首过代谢,生物利用度低基本上经胆道从粪便中排泄主要通过 P450 酶系代谢高蛋白结合率药物相互作用广泛,Company Logo,他汀类药物体内处置比较(1),Company Logo,他汀类药物体内处置比较(2),Company Logo,多效性,他汀类药物多效性的含义及原理 主要指药物独立于降脂作用外的,不依赖于 LDL-C的降低所发挥的效应。目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯类 的合成。异戊二烯类化合物
8、来自胆固醇生物合成通路中的中间产物,这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子,包括Rho等小分子G蛋白和小 GTP-结合蛋白,这些分子在细胞生长中和信号转导通路中起基本作用。,Company Logo,他汀类药物在肺动脉高压中的应用 他汀类药物具有抗增殖、抗炎症、抑制微血栓及诱导促进内皮细胞 NO表达 的作用,有研究证实在大鼠肺动脉高压模型中,应用辛伐他汀治疗可以逆转肺动脉高压及肺血管重构。基于此基础,Kao等观察辛伐他汀治疗临床肺动脉高压病人的疗效,他们选择了12例原发性肺动脉高压和4例继发性肺动脉高压病人,在常规治疗基础上给予辛伐他汀治疗。辛伐他汀剂量从 20mg/d增至80mg
9、/d,随访13年,结果死亡4例,存活l2例,绝大多数病人疾病进展减缓,预后改善。辛伐他汀治疗肺动脉高压已初步证实其有益作用,故可能在特发性肺动脉高压的治疗中有较好的应用前景。,Company Logo,他汀类药物在心力衰竭中的应用 充血性心力衰竭(CHF)治疗的基石是阻断神经内分泌失调,而他汀类药物通过抗炎、改善内皮功能、减轻氧化应激与调节神经体液因素等对心力衰竭产生作用。一系列的研究发现,他汀类药物能够降低 CHF的死亡风险,增加生存率。Va l-HeFT研究的 5010例心力衰竭病人中,1 6 0 2例使用他汀类药物,其中18为非缺血性心力衰竭。随访第2年时,与未使用者相比,他汀类药物明显
10、降低了病人的死亡率(17.9%VS 20.3%,P=0.029)。PRAISE研究的回顾性分析显示,1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭左心室射血分数(LVEF)30%病人中有134例服用他汀类药物,经过平均 15个月随访,他汀类药物组病人死亡危险降低42%。校正年龄、性别、糖尿病、吸烟、心力衰竭病因、射血分数及心功能分级等因素后,他汀类药物治疗仍可使病人死亡风险降低62%。随着基础和临床研究的不断深入,相信他汀类药物会在CHF的治疗 中起到越来越重要的作用。,Company Logo,他汀类药物在抗心律失常中的应用 Mitchell等评价了他汀类药物在预防冠心病病人室速/室颤(VT/VF)
11、复发方面的作用,所有病人随机接受抗心律失常治疗和植入自动复律除颤器(ICD)治疗,在此基础上未服用降脂药物与持续服用他汀类降脂药进行比较,研究结果显示,与未服用降脂药组比较,ICD组联合应用他汀类降脂药后VT/VF复发减少了40%,全因死亡(all-cause mor-tality)下降36%,心脏死亡减少39%,说明他汀类药物具有抗室性心律失常用。Ozaydin等将48名房颤持续48h,拟行电复律的病人随机分为治疗组(阿托伐他汀10 mg/d)及对照组,治疗3个月后停用抗心律失常药物,比较阿托伐他汀治疗与对照组治疗对减少电复律后房颤复发的影响。结果表明,治疗组有3人(12.5%)复发颤,而对
12、照组为11人(45.8%),说明阿托伐他汀能够减少电复律后房颤的复发。关于他汀类药物的抗心律失常作用的机制尚不清楚,目前考虑可能与他汀类药物改善心肌缺血,改善内皮细胞功能,抗炎抗栓,改善心肌细胞膜功能,改善跨膜离子通道的性质有关。,Company Logo,他汀类药物有益于肾功能改善 近年来研究显示,他汀类药物能降低尿蛋白,延缓肾动脉硬化的进展,对 肾脏有保护作用。这一作用除了通过降低血脂带来的间接益处外,还与抑制系膜细胞增殖,抑制炎症因子表达及减少细胞外基质沉积有关。另外,几项大型的药物临床研究也表明,他汀类药物有助于改善动脉粥样硬化病人的肾脏功能。希腊阿托伐他汀与冠心病评估研究(GREAC
13、EStudy)发现,在1600名希腊冠心病病人中,平均每日服用24mg的阿托伐他汀能够降低冠心病的总死亡率和冠心病事件。该研究的显示,长期积极的他汀类药物治疗能够明显地改善肾脏功能。在704名未接受他汀类药物治疗的病人中,“常规”治疗组中肌酐清除率增加4.9%,而在使用阿托伐他汀强化治疗组中肌酐清除率则上升了12%。在心脏保护研 究(HP S)中,在随访 4.6年后所有病人的肾功能都减退了,但辛伐他汀显著减缓了这一趋势。,Company Logo,他汀类药物在骨质疏松方面的作用 Scranton等对91052例患者进行研究,其中28063例采用了他汀类药物治疗,2195例使用非他汀类药物降脂治
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