非甾体类抗炎药研究进展09本.ppt

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1、非甾体类抗炎药研究进展,中国药科大学 季 晖,2023/10/26,抗炎药按化学结构的不同分为,甾体类抗炎药(steroidal anti-inflammatory drugs,SAIDs)：非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)：,2023/10/26,自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图,2023/10/26,非甾体抗炎药是一类具有解热、镇痛、抗炎作用的药物，临床上广泛用于治疗炎症疾病如风湿类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎（OA）、强直性脊椎炎（AS）、红斑性狼疮等，对感染性炎症也有一定疗效，是目前世界上

2、处方量最大的一类药物之一。,2023/10/26,按化学结构分类和各类代表药物,水杨酸类：阿司匹林 苯胺类：对乙酰氨基酚 呲唑酮类：保泰松、羟基保泰松 其它有机酸类：吲哚美辛、双氯芬酸、甲氯芬酸、布洛芬、舒林酸、萘普生、吡罗昔康等,2023/10/26,【药理作用及临床应用】对COX-1和COX-2的抑制作用基本相当，具有相似的解热、镇痛、抗炎作用。1、解热镇痛：用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等。,阿司匹林,2023/10/26,2、抗炎抗风湿：能减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状，迅速缓解风湿性关节炎的症状。大剂量阿司匹林能使风湿热症状在用药后24h48h症状明显好转。用于抗风湿最好

3、用至最大耐受剂量，一般成人每日3 g 5 g，分4次于饭后服用。,2023/10/26,3、影响血小板的功能：低浓度阿司匹林能使PG合成酶（COX）活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板环氧酶，减少血小板中血栓素A2（TXA2）的生成，而影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。高浓度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，减少了前列环素（PGI2）合成。PGI2是TXA2的生理拮抗剂，它的合成减少可能促进血栓形成。临床上采用小剂量（50 mg 100 mg）阿司匹林防治血栓形成，以治疗缺血性心脏病和脑缺血病。,2023/10/26,【不良反应】,1.胃肠道反应：最常见。表现为上腹不适

4、、胃出血（无痛性出血）及加重胃溃疡。胃溃疡患者禁用。,原因：口服可直接刺激胃粘膜；血浓度高则兴奋 CTZ；抑制胃粘膜PG 合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。,2023/10/26,2.凝血障碍：出血时间延长，用VitK防治。,原因：与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。,2023/10/26,3.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些可诱发哮喘-阿斯匹林哮喘。,原因：因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，诱发哮喘。AD治疗无效。,2023/10/26,5.水杨酸反应（5g/d）：表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸

5、加快，酸碱平衡障碍。,4.瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状。,2023/10/26,胃肠道反应的发生机理,抑制COX活性，阻断PG的生物合成：1971年 Vane 等首先指出，NSAIDs的抗炎镇痛作用和胃肠道损伤等副作用都是由于抑制COX活性，干扰花生四烯酸代谢，从而阻断PGs的生物合成所致。PGs是一类重要的炎症介质，但正常组织中PGs的分泌对维持细胞内环境的稳定和细胞的正常生理功能又是必需的。,2023/10/26,（1）调节或影响胃粘液和碳酸氢盐的分泌，抑制胃酸分泌及H+逆向弥散;（2）维护粘膜微血管系统

6、及正常的毛细血管通透性和良好的血流状态，增加DNA复制而促进胃上皮细胞更新、修复和调节粘膜免疫细胞功能等作用;（3）稳定溶酶体膜、减少溶酶体释放、保持内皮细胞的完整性。,正常量的PGs对胃肠道的保护作用,2023/10/26,NSAIDs对胃肠道损伤的原理,（1）NSAIDs在粘膜表面浓集，捕获离子引起表层细胞损伤，与粘膜胶质层的磷酸脂类结合，改变了粘膜胶质层的疏水性，pH梯度降低，粘液屏障被破坏，导致粘膜下毛细血管损伤坏死和出血;（2）NSAIDs抑制了线粒体的氧化磷酸化过程，减少了ATP的生成，使能量生成发生障碍，从而引起粘膜损伤;,2023/10/26,（3）由于COX被抑制，脂氧酶（L

7、OX）代谢途径被激活，产生的LTB4是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，而LTC4等是强平滑肌收缩剂，均能引起胃粘膜局部缺血，激活血管内皮细胞内黄嘌呤脱氢酶（XD）转化成黄嘌呤氧化酶（XO），从而产生活性氧，造成粘膜损伤。白三烯也是强烈的致炎介质，可引起血管通透性增加，白细胞粘附于血管壁，并可致水肿。,2023/10/26,进展一,COX-2选择性抑制剂,2023/10/26,90年代初，Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反应的发生与其抑制COX酶的亚型有关。发现了环氧酶（COX）有两种亚型，即COX-1和COX-2,这是NSAIDs发展史上的一大突破，极大地促进了新型NSA

8、IDs的研究。,2023/10/26,COX-1、COX-2有75%的同源性。COX-1是环氧化酶的稳定表达型，由管家基因（Housekeeping gene）所编码，是一个组成酶，它存在于大多数组织中，在一般情况下浓度保持稳定。主要存在于血管、胃、肾等组织中，具有多种生理功能，如参与胃黏膜血流、胃黏液分泌的调节、维持胃肠黏膜完整性，参与血管舒缩、血小板聚集及肾功能等的调节。NSAIDs对COX-1的抑制构成了此类药物不良反应的毒理学基础。,2023/10/26,COX-2是环氧化酶的诱导型，其基因的表达可被IL-1、内毒素、醋酸佛波豆寇酯（PMA）、生长因子、细胞因子以及肿瘤促发因子等诱导，

9、其诱导主要发生在转录后阶段。COX-2作用广泛，参与机体的炎症反应、免疫调节、呼吸道、心血管、神经系统以及肿瘤等多种疾病的病理生理过程。在炎症部位能被诱导急剧升高，从而引起炎症组织中PG的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。NSAIDs对COX-2的抑制被认为是其发挥药效的基础。,2023/10/26,COX-1与COX-2特征的比较,W.JIN,2023/10/26,NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示,NSAIDs的抑制作用,COX-1,COX-2,生理性PGs合成减少,致炎性PGs合成减少,结构酶生理作用,诱导酶，致炎作用,解热、镇痛、抗炎等作用,不良反应,20

10、23/10/26,NSAIDs对环氧酶（COX）的作用机制,2023/10/26,将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。,2023/10/26,NSAIDs对COX和COX作用的比较（IC50：molL-1）,药 物 COX COX COX/COX 吡罗昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277.0 173吲哚美辛 0.028 1.680 68布洛芬 4.8 72.8 1

11、5.16氟布洛芬 0.082 0.102 1.25美洛昔康 0.214 0.171 0.08双氯芬酸 1.57 1.10 0.70萘普生 9.5 5.0 0.58萘丁美酮 7.0 1.0 0.143尼美舒利 10 0.07 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。,2023/10/26,The roles and regulators of COX-1 and COX-2,2023/10/26,选择性COX-2抑制剂甲磺酰（胺）类化合物,尼美舒利(nimesulide)是1985年上市的老药，后来发现其对COX-2具有选择性抑制作用。具有抗炎、镇痛和解热作用，

12、对COX-2的选择性抑制作用较强。抗炎作用强，胃肠道不良反应少而轻微。口服后吸收迅速完全，蛋白结合率高达99%，生物利用度高。用于类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗。,2023/10/26,于1999年上市。其抑制重组人COX-2和COX-1的IC50分别为0.04M和15.0M，对COX-2的选择度(IC50 COX-1/IC50 COX-2)为375。治疗剂量对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。口服易吸收，血浆蛋白结合率高，3h达峰浓度，t1/2为11h，主要在肝脏通过细胞色素CYP2C9代谢。,甲(氨)磺酰基三环类化合物第一代-塞来

13、昔布(Celecoxib),2023/10/26,用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经。胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性 NSAIDs 低。但仍有可能有其他NSAIDs 引起的水肿、多尿和肾损害，对有血栓形成倾向的病人需慎用，磺胺类过敏的患者禁用。,2023/10/26,罗非昔布(Rofecoxib),为果糖的衍生物，与塞来昔布同年上市，对COX-2有高度的选择性抑制作用，抑制COX-2的IC50为0.77M，对COX-1几无抑制作用。具有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。治疗剂量时口服吸收良好，但其溶解度可限制高剂量药物的吸收，t

14、1/2为17h。在肝和肠壁经细胞色素CYP3A4代谢。,2023/10/26,主要用于治疗类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎（OA）和急性疼痛。除胃肠道不良反应轻外，其他不良反应和NSAIDs 类似。但是，近年来已有证据证实，罗非昔布有心血管不良反应。主要是增加心肌梗死和心性猝死发病的危险。,2023/10/26,人全血测定显示瓦德昔布对COX-2 的选择度为30,显示对COX-2 具有高选择性。高剂量瓦德昔布(40 mg,bid,1 周)对血小板聚集和出血时间无影响。单剂量瓦德昔布(200 mg)不降低血清血栓素B2(TXB2)水平。其抗炎作用优于塞来昔布，但FDA已对瓦德昔布所引起的危及生命

15、的皮肤不良反应发出警告。,第二代-瓦德昔布(Valdecoxib),2023/10/26,帕瑞昔布是瓦德昔布的水溶性非活性前体药物,其起效迅速,角叉菜胶致大鼠足水肿模型实验显示,帕瑞昔布在1 h 内完全阻断痛觉过敏,EC50为5 mg/kg。志愿者静脉注射治疗剂量的帕瑞昔布(40mg,bid)8 d,对血小板聚集和出血时间无影响。帕瑞昔布钠盐是第一个注射给药的选择性COX-2抑制剂，仅被批准用于短期镇痛，其40mg静脉注射镇痛效果优于4mg的硫酸吗啡。,帕瑞昔布(Parecoxib),2023/10/26,人全血测定显示,依妥昔布对COX-2 的选择度为106,同样实验条件下,塞来昔布、罗非昔

16、布和戊地昔布则分别为7.6、35 和30。高于治疗剂量的依妥昔布(150 mg,qd)对志愿者血清TXB2 水平无明显影响。体外研究显示,依妥昔布能轻度阻断阿司匹林对血小板COX-1 的抑制作用。用于治疗RA、OA、背痛和急性痛风性关节炎。,依妥昔布(Etoricoxib),2023/10/26,人全血测定显示其对COX-2 的选择度为700,同样实验条件下,塞来昔布和罗非昔布则分别为50 和100。体内试验结果表明,抗炎剂量(200 mg,bid,7d)或单剂量(800mg)氯美昔布不降低血清TXB2水平,氯美昔布(300mg,bid,9 d)对血小板聚集亦无影响。03年在英国上市,用于治疗

17、RA、OA和急性疼痛。对肾脏和心血管系统影响较小。,氯美昔布(Lumaricoxib,非三环类),2023/10/26,昔布类选择性COX-2 抑制剂的上市概况,药品名称 商品名称 上市时间 首次上市国家塞来昔布celecoxib 西乐葆 99 年1 月 澳大利亚罗非昔布rofecoxib 万络 99 年6 月 英国瓦德昔布valdecoxib 戊地昔布 01 年10 月 美国帕瑞昔布parecoxib 普瑞昔布 01 年10 月 英国依妥昔布etoricoxib Arcoxia 02 年6 月 美国,2023/10/26,COX同功酶的新认识,COX-1参与炎症 COX1和COX2同时存在于

18、类风湿性关节炎患者的滑膜组及体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）COX-2具有生理作用 生理性表达：肾、大脑皮层、睾丸、气管 COX-2 激素诱导性表达：卵巢、胎盘 炎症诱导性表达：关节滑膜、巨噬细胞、纤维母细胞参与受伤组织修复(尤其是骨组织和断裂肌腱的愈合）维持肾脏、心血管等正常功能COX-3？可被对乙酰氨基酚选择性抑制，尚未证实存在于人体,2023/10/26,更新的COX概念,COX-1,COX-2,前列腺素PGE2,PGI2,TXA2,前列腺素PGE2,PGI2,TXA2,发炎 疼痛 发热,胃粘膜保护肾功能血小板功能调节血流,发炎?,T细胞发育 骨小梁形成,胃粘膜损伤愈

19、合 肾功能的修复,最初的COX概念,修正后的COX概念,2023/10/26,COX酶抑制剂,分类（根据其对COX的选择性）选择性COX-1抑制剂：小剂量阿斯匹林非选择性COX抑制剂：吲哚美辛、布洛芬等倾向性/选择性COX-2抑制剂：美洛昔康等特异性/选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布等,2023/10/26,特异性COX-2抑制剂不良反应心血管风险 发现特异性COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。2003年12月23日美国FDA发表了一份关于慎重使用镇痛药的建议，其中包括选择性COX-2抑制剂，因为有证据表

20、明这类药物可诱发心血管疾病。,2023/10/26,特异性COX-2抑制剂不良反应,两项大规模临床随机试验：一项是VIGOR试验，8076例类风湿关节炎患者服用罗非昔布(50mg/d)或萘普生(1000mg/d)，所有患者均未服用阿司匹林。结果显示：与萘普生相比，罗非昔布的心血管血栓性事件(心肌梗死、不稳定心绞痛、心脏血栓、猝死等)的相对危险性是2.38。,2023/10/26,美国FDA召开了有关COX-2抑制剂安全性评估的听证会，发布COX-2抑制剂具有潜在的致心血管疾病风险的报道。在听证会上多数专家认为心血管危险是COX-2抑制剂的“类效应”，但危险的大小则因具体药物和剂量而异。FDA专

21、家委员会的投票结果认为COX-2抑制剂的益处大于危险可继续市场销售，建议其标签应包含加黑边框的警告，指出其心血管危险性。,2023/10/26,但许多医学专家却对此持不同意见。他们认为，关于COX-2抑制剂的基本问题仍然悬而未决。目前，COX-2抑制剂的效果与实际安全性仍有待医药界与时间的进一步确立。因此，综合考虑每种药物给患者带来的利益和风险，权衡利弊后用药，减少不良反应的发生。,2023/10/26,2023/10/26,进展二,COX/5-LOX双重抑制剂,2023/10/26,AA的两条代谢途径之间存在一定的平衡关系，COX 代谢途径一旦受阻，AA可更多地进入5-LOX代谢途径，使5-

22、LOX活性代偿性增加，致使LTs生成量增加；反之亦然,结果均导致炎症的进一步发展。临床上常发现有些病人服用传统的NSAIDs后出现支气管哮喘和痉挛等，通常便是LTs代偿性增加的缘故。,2023/10/26,NSAIDs对脂氧酶的影响,前列腺素PGs生物合成减少,花生四烯酸AA,白三烯LTs的生成增多,COX,LOX,NSAIDs制作用,炎症反应,当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。,2023/10/26,LTB4与传统NSAIDs的致溃疡作用直接相关,是目前所知的最强的白细胞趋化剂，可通过刺激白细胞从粘膜渗出而加剧GI的损伤。LTC4则能通过收缩血管，降低粘膜血

23、流量，导致GI损伤。因此,开发均衡抑制COX和5-LOX的双重抑制剂,特别是COX-2/5-LOX双重抑制剂是降低NSAIDs的GI等副作用的另一条有效的途径。,2023/10/26,替泊沙林(Tepoxalin),是利用拼合原理将三环类COX-2选择性抑制剂与5-LOX抑制剂的活性基团N-羟基异肟酸拼合所得到的化合物，其抑制COX、5-LOX的IC50分别为4.2M、1.7M。膝关节病患者口服替泊沙林 50mg 2次或 200mg 2次能降低LT及TXB2的释放,疼痛明显减轻,并且无明显副作用。,2023/10/26,达布非龙(darbufelone,CI-1004),二叔丁基苯酚类化合物,

24、是一个具有较好均衡性的、被广泛研究的COX/5-LOX双重抑制剂.抑制大鼠嗜碱性白细胞的COX和5-LOX的IC50分别为0.7M和0.1M，对重组人COX-2可产生80%的抑制作用，而对COX-1几乎无作用。,2023/10/26,CI-1004,其抗炎活性与吲哚美辛相当,不具有胃肠毒性。苯酚部分具有抗氧化性,被认为与其抗炎作用和低溃疡特性相关。更为可贵的是，与COX-2选择性抑制剂不同，CI-1004不影响已有GI溃疡的愈合。正在进行III期临床试验。,2023/10/26,利克非龙（licofelone,ML-3000）,吡咯里嗪类COX/5-LOX双重抑制剂,动物试验中具有良好的抗炎、

25、镇痛和解热作用，其抑制COX-1、COX-2、5-LOX的IC50分别为0.16M、0.37M、0.21M。在抑制COX中对COX-1的选择性更高，但奇怪的是并无GI不良反应。临床资料表明，licofelone治疗骨关节炎可使合并有心血管高危病人有效安全地缓解疼痛,并有胃粘膜保护作用。给710 例膝关节炎的病人随机服用 licofelone 100、200mg 或萘普生500mg，一日2次，结果发现三组在疼痛缓解方面疗效相当。但与萘普生比较，licofelone胃肠道溃疡发生率更低。,2023/10/26,替尼达普(Tenidap),为羟基吲哚类化合物，是Pfizer公司开发的第一个具有非甾体

26、抗炎药(NSAIDs)和病症缓解性抗风湿药(DMARDs)双重作用特点的新型抗炎药物。既具有COX/5-LOX双重抑制活性，还能抑制胶原酶、溶酶体酶的分泌和过氧化物的产生，并抑制其向内皮聚集、粘连，同时还能降低类风湿性关节炎患者急性期某些蛋白质的含量（如C-反应蛋白的浓度）。,2023/10/26,还可抑制IL-1的生物合成，并能影响导致急性期蛋白反应的细胞因子如IL-6、IL-2等的释放和结合，降低细胞因子在滑液中的浓度，阻止细胞因子诱导的T细胞增殖，起到减缓RA的进展及缩短病程的作用。多项临床证明，无论是在改善患者的生活质量方面，还是在延缓病症发展方面，替尼达普治疗效果均明显优于NSAID

27、s对照药。,2023/10/26,进展三,NO供体型NSAIDs,一氧化氮供体型非甾体抗炎药（NO-NSAIDs),NO供体型NSAIDs（NO-NSAIDs）的研究是NSAIDs发展史上的又一重大进展。NO-NSAIDs 在体内释放NO和NSAIDs，NO在胃肠道系统中具有与PGs相似的保护作用。这种新型的NSAIDs 在发挥其抗炎作用的同时，能减轻或消除胃肠道毒副作用。,2023/10/26,杂合NO-Aspirin化合物设计原理,aspirin,NO供体,连接物,aspirin,NO,酯化、乙酰化等,化学合成,aspirin,NO供体,NO,水解等,释放,抗血栓作用,胃肠道不良反应,（+

28、）,（）,（+）,（+）,体内代谢设想,2023/10/26,目前已知的NO供体,硝酸酯类；呋咱氮氧化物类；偶氮鎓类：噁二唑和噁三唑类；亚硝基硫醇类；亚硝胺类；无机亚硝酸盐；,其中硝酸酯类、偶氮鎓和呋咱氮氧化物研究较多，国内外学者先后合成了一系列的NO供体型阿司匹林化合物（硝酸酯型、呋咱氮氧化物型等）如NCX-4016等。,2023/10/26,NO对胃粘膜的保护作用,Konturek等从醋酸引起动物慢性胃溃疡模型中发现，抑制NO的合成可导致溃疡周边胃粘膜血流减少，溃疡局部肉芽组织中新生毛细血管数目减少，溃疡愈合速度减慢，这种状况可部分被外源性NO供体所逆转。Elliott研究表明，硝酸酯类的

29、NO-NSAIDsNitrofenac能够加速乙酸诱发的胃溃疡的愈合，硝酸甘油（一种NO供体）也能剂量依赖性地促进溃疡愈合。,2023/10/26,NO对胃粘膜保护作用的机理,1.NO能够降低粘膜对损伤的易感性，促进上皮整复，维持粘膜的完整性。当损伤因素作用于胃粘膜后，NO通过改善胃粘膜微循环，增加局部供血供氧起到保护作用。2.抑制血小板粘附、聚集，还可通过抑制肠嗜铬样细胞（ECL细胞）释放组胺而抑制刺激性胃酸分泌，并明显促进粘液及粘蛋白合成，加强了粘液屏障功能。,2023/10/26,3.内、外源性NO对粘膜固有层内的肥大细胞可发挥稳定剂的作用，防止其脱颗粒释放可溶性炎症介质，消除了对中性粒

30、细胞的趋化作用，抑制其粘附于血管内皮并最终浸润于粘膜组织内，从而可防止或明显减轻粘膜损伤的发生。4.NO可通过抑制黄嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶减少氧自由基的产生，过量的NO还可迅速与O2-反应，抑制其细胞毒作用，从而保护粘膜细胞。,2023/10/26,Wallace等的研究发现，硝酸酯类的NO-NSAIDs可明显降低原药致短期胃损伤的能力，而并不抑制其抗炎活性。Arena等合成了一系列NO-NSAIDs，如NO-Flurbiprofen（氟苯布洛芬）,NO-Ketoprofen（酮基布洛芬）,NO-Suprofen（舒洛芬）,NO-Indobufen（吲哚布芬）和NO-Etodolac（伊

31、托多雷）等。药理实验表明，它们的抗炎活性均高于相应的传统的NSAIDs，而致溃疡作用则大大降低。,2023/10/26,Garvey等的研究发现，NO-NSAIDs的抗炎活性与原药相当，而对胃损伤程度仅为原药的3%-50%，与原药合并给药时，NO-NSAIDs能对原药产生的胃损伤进行修复。由阿司匹林衍生得到的NO-Aspirin也具有良好的抗炎和抗血栓作用，但对胃肠道的损伤较原药明显减少。Bandarage等将亚硝基硫醇（R-S-NO）与双氯芬酸连接起来，合成了一系列化合物，它们的胃损伤程度明显低于双氯芬酸。两个NO-NSAIDs NCX-4016和HCT-1026已进入临床研究。,2023/10/26,谢谢！,