超敏反应史霖.ppt

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1、超敏反应,是指机体对某些抗原初次应答（致敏）后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。,概念,变应原,机 体,B,T,浆细胞,致敏T细胞,抗体,IgE,IgG,IgM,IgA,变应原,反 应,组织损伤、功能紊乱,超敏反应分型,参与的Ig类型或免疫活性细胞,IgE,分 型,I 型速发型超敏反应,IgM、IgG,II 型细胞毒型超敏反应,III 型免疫复合物型超敏反应,体 液 免 疫,细胞免疫,Tc细胞、TDTH细胞,IV 型 迟发型超敏反应,速发型超敏反应(Immediate hypersensitivity)变态反应（Allergy）,I型超敏

2、反应,Carl Prausnits-Giles 1876-1963 P-K试验,吸入性变应原花粉尘螨或其排泄物真菌或其孢子动物皮屑或羽毛,药物青霉素磺胺普鲁卡因有机碘化物,食入性变应原,变应原（Allergen）,能够能够诱导变态反应的抗原性物质。,昆虫,IgE型抗体,IgE,特应素质患者血清IgE含量明显增高,强亲细胞性：IgE Fc段能与靶细胞 FcR结合,变应素（allergins）IgE,FcR,FcR（CD23）,位于肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面高亲和力受体,传递信号，介导I型超敏反应。,与IgE重链CH3结合,放大信号,信号转导,表达：B细胞、活化的T细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞 等

3、低亲和力受体功能：（1）膜CD23结合IgE/IgE免疫复合物，降低B的IgE合成（2）sCD23与B细胞的CD21结合可促进IgE合成。,FcR,肥大细胞,参与I型超敏反应的细胞,嗜硷性粒细胞,嗜硷性颗粒,嗜酸性粒细胞,预先存在的介质（脱颗粒）,组织胺(histamin)趋化因子 激肽原酶 蛋白水解酶,白三烯（Leucotrienes，LTs）,前列腺素（PGD2）,即 刻 早 期 相,晚 期 相,血小板活化因子（Platelet activaty factor，PAF）,新合成的介质,These mediators collectively cause increased vascular

4、 permeability,vasodilation,bronchial and visceral smooth muscle contraction,increased gland secretion,and local inflammation.,ischemic shock,increased vascular permeability,edema,vasodilation,decreased blood pressure,bronchial or throatsmooth muscle contraction,wheezing,dyspnea,asphyxiation,increase

5、d gland secretion,local inflammation,swelling,erythema,systemic,phlegm,I 型超敏反应发生的机制,储存的介质新合成介质,变应原初次进入机体,同一变应原再次进入机体,B细胞,sIgE,IgE结合到靶细胞表面,组织胺,趋化因子,缓激肽,小血管扩张毛细血管通透性增加平滑肌收缩,白三烯（LTs）血小板活化因子（PAF）前列腺素（PGD2）,中性粒/嗜酸性粒细胞浸润,腺体分泌增加,I 型超敏反应效应阶段,全身性（过敏性休克）,呼吸道（哮喘、过敏性鼻炎）,消化道（过敏性肠炎）,皮肤（荨麻疹）,效应器官,慢性过敏反应 变应原长期反复刺激的

6、结果。病变部位有各种白细胞（尤其是嗜酸性粒细胞和淋巴细胞）浸润，还伴有深层组织的累积性实质性改变。,IgE介导的炎症反应有三种类型,急性过敏反应-I型超敏反应（速发型超敏反应）发生于接触变应原几分钟之内。变应原在局部组织中激活致敏的肥大细胞，使其迅速脱颗粒，释放其中贮存的炎症介质（尤以组织胺为主），造成血管平滑肌扩张和粘膜腺体分泌。,迟发相过敏反应 发生于急性过敏反应之后的几个小时之内。被激活的肥大细胞合成新的炎症介质（如PGD2，LT等）并释放于组织中，造成炎症细胞的继续浸润。,临床常见的I型超敏反应,(一)过敏性休克,1.药物过敏性休克,2.血清过敏性休克,(二)呼吸道过敏反应,1.支气管

7、哮喘,2.变应性鼻炎,eyelid swelling(edema),(三)消化道过敏反应e.g.过敏性肠炎:nausea,vomiting,diarrhea,abdominal pain,(四)皮肤过敏反应,1.荨麻疹,2.特应性皮炎,反应特点,1.发生快，消退也快,2.IgE 参与,3.组胺等介质发挥重要作用,4.补体不参与，无明显组织损伤,5.有明显的个体差异和遗传倾向,变应原皮肤试验,I 型超敏反应防治原则,生物活性介质拮抗药,组胺受体拮抗剂,消化道 皮肤 呼吸道,IgE,支气管痉挛、黏液分泌、平滑肌收缩,血管扩张水肿,II型超敏反应,由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在

8、补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。,靶细胞及其表面抗原,改变了的自身抗原,靶细胞表面的抗原,正常存在于血细胞表面的同种异型抗原（血型抗原、HLA）,外源性抗原与正常组织细胞之间具有的共同抗原（异嗜性抗原）,1.外来半抗原+自身组织成分或细胞,3.抗原-抗体复合物吸附于自身组织细胞上,2.感染或其他因素引起自身组织结构改变,免疫稳定功能破坏产生抗自身组织抗体,参与II型超敏反应的抗体 IgM、IgG,IgG,IgM,亲细胞作用,II 型超敏反应发生的机制,一、补体介导的细胞溶解（CDC）,二、ADCC效应 破坏靶细胞,三、抗体、补体的调理吞噬 破

9、坏靶细胞,正 常,Graves 病,脑垂体,II 型超敏反应发生的机制（二）抗体与抗原靶细胞结合刺激细胞分泌功能亢进（刺激型）,临床常见的II型超敏反应性疾病,1、输血反应：ABO血型不符,2、新生儿溶血：母子间Rh血型不符,3、自身免疫性溶血性贫血：红细胞膜表面成分改变,4、药物过敏性血细胞减少症：青霉素、磺胺、安替比林、奎尼丁、非那西汀等药物抗原表位与血细胞膜蛋白或血浆蛋白结合而获得免疫原性,8、甲状腺功能亢进：Graves病。产生针对甲状腺细胞表面甲状腺刺激素（TSH）受体的自身抗体,5、抗肾小球基底膜肾炎：异嗜抗原,6、Goodpasturessyndrome,7、Myasthenia

10、 gravis:produce blocking auto-Ab to the AchR,主 要 特 点,1.抗体主要是IgG和IgM,2.补体、巨噬细胞、NK细胞参与致病,3.靶细胞主要是血细胞和某些组织成分,免疫复合物病（Immune plex disease）,III型超敏反应,由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。,外源性病原微生物、异种血清等,内源性变性的IgG、SLE的核抗原等,S:sedimentation coefficient,

11、III 型超敏反应发生的机制（一）,IC,补体,C3a、C5a,嗜碱性粒细胞、肥大细胞脱颗粒,组织胺、激肽原酶,趋化因子,PAF,血管,免疫复合物一定条件下滞留沉积于局部组织,激活补体产生的过敏毒素介导嗜碱性粒细胞脱颗粒,III 型超敏反应发生的机制（二）,趋化因子 细胞因子,PAF,血小板凝集、破坏,血栓形成,血管炎症,毛细血管通透性增强、局部组织水肿，IC进一步沉积,中性粒细胞在吞噬沉积的IC时释放多种酶损伤局部组织,激活的血小板凝集、破坏形成微血栓，使局部组织缺血、出血,免疫复合物沉积后引起的损伤,补体的作用,中性粒细胞的作用,血小板的作用,MAC造成局部组织损伤；过敏毒素C3a、C5a

12、吸引、活化中性粒细胞，导致渗出性炎症损伤,释放溶酶体酶、蛋白水解酶等，造成血管基底膜和邻近组织损伤,释放组胺等血管活性胺类物质，加剧局部渗出性反应，并激活凝血过程，形成微血栓，引起局部缺血、出血及坏死。,临床常见的III 型超敏反应性疾病,1、Arthurs反应：经抗原反复免疫之后,注射抗原的皮下出现局部红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。,2、类Arthurs反应：胰岛素依赖型糖尿病患者反复注射胰岛素。,一、局部免疫复合物病,1、血清病：初次大量注射抗毒素马血清后1-2周出现发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛和蛋白尿等症状。使用大剂量青霉素和磺胺类药物也能出现类似症状。,2、链球菌感染后肾小球肾炎

13、：A族溶血性链球菌感染后2-3周。抗体与链球菌可溶性抗原形成复和物，沉积于肾小球基底膜处。,二、全身性免疫复合物病,自身抗体与可溶性自身抗原形成免疫复和物，沉积于皮下、关节和肾小球基底膜等处。,3、类风湿性关节炎（RA）：抗自身变性IgG的抗体（IgM）4、系统性红斑狼疮（SLE）：individuals produce auto-antibodies to a vast array of tissue antigens,such as DNA,histones,RBCs,platelet,leukocytes.Interaction of these auto-antibodies with

14、 their specific antigens produce various symptoms.e.g.hemolytic anemia，vasculitis,型超敏反应的特点,1.参与抗体主要为IgG、IgM,2.中等大小可溶性免疫复合物在致病上起主要 作用,3.补体及中性粒细胞释放的溶酶体酶是引起组 织损伤的主要原因,4.病变局部主要是中性粒细胞浸润为主的炎症,迟发型超敏反应 Delayed type hypersensitivity,DTH）,IV型超敏反应,由效应T细胞再次接触相同的抗原后，于24小时后出现的以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的病理性损伤。,抗原、免疫细胞,抗 原病原生物

15、：胞内寄生菌（如结核菌）病毒 真菌 寄生虫 细胞抗原：（肿瘤、移植细胞）,免疫细胞,T细胞：CD4+Th1 CD8+Tc,活化的单个核吞噬细胞,APC,IV 型超敏反应发生的机制（一）,局部的APC摄取处理抗原,APC将抗原多肽以MHC-II-多肽复合物表达在其表面，提呈给特异性的Th1识别并被活化。,IV 型超敏反应发生的机制（二）,活化的Th1释放细胞因子活化血管上皮细胞，增加粘附分子的表达,募集M、更多Th1 进入局部浸润，激活的M释放炎症因子，血浆渗出，扩大炎症反应。,IV 型超敏反应发生的机制（三）,靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细胞）将抗原肽段-MHC-I复合物表达在其表面给Tc识别。

16、,Tc在杀伤靶细胞的同时造成局部组织的损伤,IV 型超敏反应发生的机制,APC,致敏T细胞,CD4+Th1 释放细胞因子（IL-2，IFN-r，TNF，LT）,Th、Tc增殖,M活化,血管内皮细胞活化粘附分子表达增加,M浸润,CD8+Tc释放穿孔素、细胞毒素直接杀伤靶细胞,TCR-Ag-MHC三元体,协同刺激分子,Familiar diseases in clinic of type IV hypersensitivity,infectivity allergy Cell-mediated immune responses to microbes and other foreign antig

17、ens may also lead to tissue injury at the sites of infection or antigen exposure.Examples:(1)Intracellular bacteria(mycobacterium tuberculosis)induce strong T cell and macrophage response that results in granulomatous*and fibrosis.These may cause extensive tissue destruction and functional impairmen

18、t.,(2)CTL responses to viral infection can lead to tissue injury by killing infected cells.Even if the virus itself has no cytopathic effects.e.g.viral hepatitis in humans.,2.contact dermatitisA variety of skin diseases that result from topical exposure to chemicals and environmental antigens(e.g.ni

19、ckel,poison ivy/oak,drugs,cosmetic),are due to DTH reaction,presumably against neoantigens formed by the binding of the chemicals to self proteins.Develops erythema,itching,vesicles,or necrosis of skin within 12-48 hours.,3.Graft rejection,4.Insulin-dependent diabetes mellitus(IDDM)Infiltrate of lym

20、phocytes and macrophages are found around the islets of langerhans in the pancreas,with destruction of insulin-producing cells in the islets and a resultant deficiency in insulin production.5.Multiple sclerosis(MS)An autoimmune disease of the central nervous system in which CD4+T cells of the Th1 su

21、bset react against self myelin antigens.The DTH reaction of macrophages around nerves in the brain and spinal cord,destruction of the myelin,abnormalities in nerve conduction,and neurologic deficits,型超敏反应引起的皮肤损伤,The characteristic of Type IV hypersensitivity Develop slowly，delayed There is no relati

22、ve to Ab and coplement.Tissue damage is caused by cytotoxion and CK.4.The character of local inflammation is neutrophils infiltration.There is almost no individual difference.,各型超敏反应与疾病的关系,超敏反应性疾病常为混合型，但以某型为主。,II型超敏反应损伤与IV型超敏反应损伤可同时存在,同一疾病过程可有几种类型免疫损伤共同参与,相同变应原可通过不同途径导致多种类型的超敏反应,肾小球肾炎,肿瘤细胞、移植细胞的损伤,过

23、敏性哮喘可由、型 超敏反应引起,青霉素可致、型超敏反应,各型超敏反应特性比较,IgE肥大细胞 嗜碱性粒细胞,分 型,I 型速发型,机 理,IgM/IgG 补体 NK 中性粒细胞巨噬细胞,II 型 细胞毒型,III 型 免疫复合物型,APC Th1/Tc细胞 巨噬细胞,IV 型迟发型,参加成分,IgG/IgM 补体 血小板 中性粒细胞 嗜碱性粒细胞,机体致敏 变应原与细胞表面的IgE结合 FcRI交联导致脱颗粒 活性介质作用于效应器官,抗体与自身抗原靶细胞结合 激活补体溶解靶细胞（CDC）增加巨噬细胞等调理吞噬作用NK通过ADCC杀伤靶细胞,中等大小IC沉积血管壁 激活补体，激活嗜碱性粒、中性粒

24、细胞 使血管透性增加，溶酶体释放，血小板凝集形成血栓,APC将抗原提呈给T使之致敏，Th1释放细胞因子激活M，后者释放炎症介质引起炎症反应；Tc直接杀伤靶细胞,常 见 病 例,过敏性休克 荨麻疹 过敏性哮喘/花粉症过敏性胃肠炎,溶血性贫血 血细胞减少症 新生儿溶血 移植物超级排斥反应Graves 病,局部Arthus反应 血清病 感染后肾小球肾炎 类风湿性关节炎,传染性IV超敏反应 接触性皮炎 移植物排斥反应,变应原皮肤实验,变应原皮肤试验,Rh+,Rh,再孕,Rh+,Rh,初孕,胎儿红细胞 致敏母亲,新生儿溶血,健康新生儿,新生儿溶血,母胎Rh血型不符,母胎ABO血型不符,Goodpastu

25、res syndrome,virus(A2 type influenza virus)、organic solvent,lung tissue damage,inhale,autoantibody,glomerule damage,produce,There have mon antigen in alveolus wall and glomerule basement membrane of kidney,cross reaction,Horse serum inject to rabbit many times,The injected local place appear inflamm

26、atory reaction,skin inflame,bleeding and necrosis,produce,Rabbit anti-horse-serum antibady,IC aggradation,After 4-6 times inject,IC(horse serum-rabbit Ab)formed,Arthus reaction,Arthus-like reaction,An injection high dose of a foreign protein(horse serum,penicillin,etc),Inducing fever,symptoms of vas

27、culitis nephritis and arthritis,joint tenderness,urticaria,proteinuria,7-14 days later,Antibody for the foreign protein formed,IC,reaction,Remnant foreign protein,form,Serum sickness,Serum sickness,streptococcus infect,Deposit at glomerular base mentmembraneglomerulonephritis,induce,anti-streptococc

28、us Ab,IC,2-3 weeks,Streptococcal Ag-Ab,form,Poststreptococcal glomerulonephritis,RFantibody for auto-denatured-IgG（IgM）,arthrosis synovial membrane,bind,Auto-denatured-IgG in circle,chronic inflammation of the joint,form,soluble Ag-Ab plex,repeatedly deposit,Rheumatoid arthritis,tuberculosis,tuberculin test,检验卡介苗的接种效果衡量免疫应答状态。,组织中的异物（硅、矿物质、真菌、分枝杆菌、寄生虫等）长期得不到彻底清除，引起巨噬细胞和上皮样细胞的聚集。结节中心的外周有T细胞围绕，并伴有一定程度的纤维化。,慢 性 肉 芽 肿,接触性皮炎,Contact dermatitis,