病毒性肝炎新进展1感染病学.ppt

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1、汕大医学院第一附属医院感染科,病毒性肝炎诊疗新进展,汕大医学院第一附属医院感染科,概 述,定义：是由肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊型）引起的以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。临床上以疲力、食欲减退、肝肿大、肝功能异常，为主要表现。部分病例出现黄疸，或肝衰竭。乙、丙、丁型肝炎易发展为慢性肝炎或肝硬化和肝癌。HGV、TTV致病性尚未明确。其他病毒如CMV、EBV、单纯疱疹病毒等亦可引起肝炎，但各有特点，分别称之为CMV肝炎、EBV肝炎等。,汕大医学院第一附属医院感染科,Transission Channel:甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。乙、丙、丁

2、型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，Consequence:乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过,并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,汕大医学院第一附属医院感染科,一、病原学,甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）其它：庚型肝炎病毒（hepatitis G virus，HGV）输血传播病毒（transfusion transmitt

3、ed virus，TTV）,汕大医学院第一附属医院感染科,甲型肝炎病毒（电镜）,形态结构：微小的RNA病毒，嗜肝RNA病毒属，球形，27nm-28nm,无包膜。为单股线状RNA，7478bp组成。,汕大医学院第一附属医院感染科,甲肝病毒（HAV）生物学特性：人、狨猴及黑猩猩易感。在细胞培养中不引起细胞病变或死亡。稳定性：抵抗力强，耐受56。C 30分，室温1周。在干粪中25能存活30d，在贝壳类、污水、泥土中存活数月。煮沸5min全部灭活，70%乙醇25。C 3分 可部分灭活。HAV复制：在肝细胞内复制。HAV分型：一个血清型和一个抗原抗体系统。故甲肝诊断试剂与甲肝疫苗全球通用。,汕大医学院第

4、一附属医院感染科,乙肝病毒（HBV）,形态与结构：HBV是嗜肝DNA病毒科电镜下HBV呈现三种颗粒：完整的HBV颗粒：Dane颗粒，42nm。结构：包膜（HBsAg、糖蛋白等）核心（环状双股 DNA、DNAp、HBcAg）球状颗粒：由HBV外膜蛋白组成管状颗粒：由HBV外膜蛋白组成,汕大医学院第一附属医院感染科,乙型肝炎病毒颗粒的三种形态,完整病毒颗粒,球状颗粒,管状颗粒,汕大医学院第一附属医院感染科,中表面抗原,核壳体,DNA多聚酶,被膜,基因组DNA,小表面抗原,RNA引物,大表面抗原,HBV模式图,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV基因组(重点),HBV基因组：即不完整的双股环状DNA

5、，3200bp,长链又称负链（L），短链称为正链（S）。在L链上有4个开放读码框架区（ORF）：S区、C区、P区和 X区。S区：编码外膜蛋白（即HBsAg）；C区：分为前C区：编码HBeAg；C区：编码核心蛋白（即HBcAg）；P区：编码DNA多聚酶（DNAp）；X区：编码X蛋白，与肝癌（PHC）的发生有关。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV 基因及表达产物,HBsAg,HBV DNAp,HBxAg,HBeAg,HBcAg,pre-c区,C区,S区,P区,X区,汕大医学院第一附属医院感染科,核心基因,乙型肝炎病毒HBeAg和HBcAg的产生,汕大医学院第一附属医院感染科,脱外壳,汕大医学院

6、第一附属医院感染科,HBV抗原抗体的临床意义,HBsAg:感染标志，最早出现。成人暴露HBV后最早12W，最迟1112W在血清中首先出现。急性自限性HBV感染时HBsAg持续16周，最长20周在慢性患者和无症状携带者中可持续存在多年。主要存在于血液、精液等各种体液中。共有10个亚型。主要是adr、adw、ayr、ayw等。我国以adr、adw为主。有8个基因型（AH）。抗HBs：是保护性抗体，见于注射疫苗或自然感染。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBcAg:主要存在于肝细胞内和病毒核心。血液中的HBV颗粒经去污剂处理后可检出HBcAg。一般不做。是病毒复制及传染性强的标志。抗-HBc：是HB

7、V感染的标志之一。窗口期：HBsAg已消失，但抗HBs尚未出现，只检出抗HBc。低滴度：过去感染，高滴度：HBV有复制。抗HBc-IgM:急性期或慢肝急性发作期。抗HBc-IgG出现晚，可保持多年，过去感染。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBeAg:HBV复制和传染性强的标志。在HBsAg出现后才出现，并现于HBsAg消失。注意：前C区变异时不表达HBeAg,但仍然有HBV复制。抗HBe：HBV复制减少或停止。HBeAg消失后出现。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV的分子生物学标记：,HBV DNA：病毒复制、传染性强的最直接、特异的指标。定量检测，在抗病毒治疗中是判断药物疗效的最重要指

8、标病毒量与肝炎进展、肝硬化和肝癌的发生密切相关,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV标志物的俗称,“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“小二阳”：HBsAg、抗-HBc（+）,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV慢性感染自然史：,免疫逃避,HBeAg+ve,HBeAgve,ALT,HBV-DNA,非活动状态,HBeAg阴性慢性活动性肝炎,HBe

9、Ag 阳性慢性乙肝,免疫耐受期,免疫清除期,免疫控制期,治疗,治疗,监测,监测,109-10 cp/ml,107-8 cp/ml,105 cp/ml,105 cp/ml,1020,6780,Anna Lok,AASLD guideline 2007,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV,稳定性：HBV抵抗力较强，煮沸10min，高压 蒸汽消毒或65。C10h可灭活。戊二醛、过氧乙酸、碘伏均有较好消毒效果。,汕大医学院第一附属医院感染科,病原学：HBV基因组的变异,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶HBV DNA序列易发生变异S区变异：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性CHBP区变异：HBV

10、复制停止，YMDD变异X区变异：HBxAg合成障碍前C区变异：HBeAg阴性抗-HBe阳性CHB,汕大医学院第一附属医院感染科,丙型肝炎病毒（HCV）,HCV为RNA病毒，属黄病毒属，感染后血清中浓度很低。HCV基因结构（见图）。HCV易发生变异。HCV具有显著的异质性，HCV基因组各区间变异程度有很大差别。有若干个基因型和亚型。基因型分布具有明显地域性。我国主要为1b型。氯仿、甲醛6h及6010h可使HCV灭活。仅人和黑猩猩对HCV易感。,汕大医学院第一附属医院感染科,准种（quasispecies）,准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。HCV为单股正链RNA病毒，在感

11、染、复制的过程中可出现新的准种。,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,hypervariableregion,capsid,envelopeprotein,protease/helicase,RNA-dependent,RNA polymerase,c22,5,core,E1,E2,NS2,NS3,33c,NS4,c-100,NS5,3,丙型肝炎病毒的基因结构,核衣壳蛋白,胞膜蛋白,蛋白酶/螺旋酶,RNA多聚酶,高变区,汕大医学院第一附属医院感染科,HCV的抗原抗体系统：因为HCV在血中浓度很低，一般血清中测不出HCVAg。抗HCV无保护性，阳性说明HCV感染，可能有传

12、染性。约20%的感染者不出现抗HCV。HCV-RNA：复制及有传染性的标志。HCV感染易转为慢性感染。,HCV,汕大医学院第一附属医院感染科,HCV 的特性,黄病毒科1有包膜2 单股正链 RNA(9.6 kb)1,33000 氨基酸组成的多聚蛋白3 RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种4T:2.7 小时2每日复制量：10 兆(1012)病毒颗粒2,1.Purcell RH.NIH Consensus Conference on Hepatitis C.1997.2.Neumann AU et al.Science.1998;282:103-107.3.Rosenberg S.J Mol Biol

13、.2001;313:451-464.4.Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2001;345:41-52.,HCV电镜照片,汕大医学院第一附属医院感染科,结合,囊泡融合与病毒释放,RNA 复制,正链,负链,翻译与多肽链加工,脱壳,与膜融合,病毒装配与成熟,胞饮作用,Davis GL et al.Semin Liver Dis.1999;19(suppl 1):103-112.,HCV 生活周期,汕大医学院第一附属医院感染科,Symptoms,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Hepatitis C Virus Inf

14、ection,Typical Serologic Course,Titre,Months,Years,Time after Exposure,汕大医学院第一附属医院感染科,丁型肝炎病毒（HDV）,HDV是一种缺陷RNA病毒，需有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助方可复制及表达抗原。HDV只有一个抗原抗体系统。用ELISA或RIA法可检出总抗-HDV。当HDV处于复制状态时，可在肝细胞、血液、体液中检出HDV-RNA。共同感染（co-infection)：同时感染两种或两种以上病毒。重叠感染(super-infection)：已经感染一种病毒，在此基础上又感染新的病毒。,汕大医学院第一附属医院感染

15、科,HBsAg,RNA,antigen,丁型肝炎病毒Hepatitis D(Delta)Virus,汕大医学院第一附属医院感染科,anti-HBs,Symptoms,ALT Elevated,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV-HDV Coinfection,Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titre,汕大医学院第一附属医院感染科,Jaundice,Symptoms,ALT,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV-HDV Supe

16、rinfection,Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titre,汕大医学院第一附属医院感染科,戊型肝炎病毒（HEV）,HEV为一单股正链RNA病毒。HEV只有1个血清型和2个亚型（缅甸型、墨西哥型）。猪可能是人类传染源带有HEV，（人兽共患疾病）;HEV主要在肝细胞内复制,通过胆汁排出,并持续存在至ALT恢复正常。抗HEV-IgM与IgG在血清中基本上同步出现，可用于现症感染的诊断。,汕大医学院第一附属医院感染科,戊型肝炎病毒Hepatitis E Virus,汕大医学院第一附属医院感染科,Symptoms,ALT,IgG anti-

17、HEV,IgM anti-HEV,Virus in stool,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,Hepatitis E Virus Infection,Typical Serologic Course,Titer,Weeks after Exposure,汕大医学院第一附属医院感染科,病毒性肝炎的流行病学,1、传染源2、传播途径3、易感人群,传染源,传播途径,易感人群,汕大医学院第一附属医院感染科,1、传染源,患者：甲、乙、丙、丁、戊 病毒携带者:乙、丙、丁。甲肝：起病前2周和起病后1周粪便中HAV的数量最多。发病后3周一般无传染性。戊肝：起病前9天至起病后8天

18、粪便中可检出HEV，一般发病后23周无传染性。乙肝、丁肝和丙肝：慢性患者和病毒携带者是主要传染源，传染性的大小取决于病毒复制状态。急性丙肝50%以上转为慢性，因此慢性患者是丙肝的主要传染源。,汕大医学院第一附属医院感染科,2、传播途径,粪-口途径：HAV、HEV。体液传播：HBV、HCV、HDV的主要传播途径。包括输血、性接触、静脉药瘾、生活密切接触等。母婴传播：HBV、HCV。母体通过胎盘、分娩、哺乳、喂养等方式将病原微生物尤其是病毒垂直传播给婴幼儿的传播方式。性接触：HBV、HCV。医源性途径：HBV、HCV、HDV（？）,汕大医学院第一附属医院感染科,3、易感性,人群普遍易感。HAV：感

19、染后一般认为可终身免疫。HEV：感染后很少再患。HBV：感染多发生在婴幼儿及青少年，成人多为慢性或潜伏性感染，我国半数人可检出抗-HBs。HCV：尚不完全明了其免疫情况。HDV：尚不完全明了其免疫情况。,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,流行特征,散发：HAV、HBV、HCV、HDV、HEV爆发：HAV、HEV、HCV（采血导致）季节分布：HAV（秋冬季）；HEV（夏秋季）HBV、HCV、HDV无季节性；地理分布（见图）,汕大医学院第一附属医院感染科,Adapted from Brown RS.Epidemiology and Natural History of H

20、epatitis C.Presented at:ACG Clinical Implications meeting;April 6,2000;Dallas,TX.NIH Consensus Development Conference Statement.Hepatology.2002;36(suppl.1):S3.Davis GL et al.Gastroenterol Clin North Am.1994;23:603.Koretz RL et al.Ann Intern Med.1993;119:110.Takahashi M et al.Am J Gastroenterol.1993;

21、88:240.,丙肝(HCV)的疾病转归,急性丙肝,等待肝移植,慢性丙肝,60%-85%,肝硬化,20%-50%,肝功能衰竭,20%,肝癌,20%,汕大医学院第一附属医院感染科,病毒性肝炎的发病机制,汕大医学院第一附属医院感染科,急性肝炎的发病机制(以HBV为例)特异性免疫引起的肝损伤：主要由CTL引起，TH1/TH2细胞系、细胞因子等亦参与。非特异性肝损伤：炎性细胞因子等引起。其他肝炎病毒一般认为是通过免疫介导损伤所致，而不是病毒对肝细胞的直接损伤。,汕大医学院第一附属医院感染科,肝细胞损伤机制,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性肝炎的发病机制（以HBV为例）损伤机制：免疫介导慢性化机制：免

22、疫耐受病毒因素 机体因素,汕大医学院第一附属医院感染科,病理生理,肝性脑病：肝硬化或重型肝炎所导致的不同程度的神经精神症状。主要有以下几种可能原因：1、氨中毒学说：血氨及其他毒性物质蓄积,导致脑细胞功能异常，引起昏迷。2、氨基酸比例失调：支链/芳香族氨基酸比例。3、假性神经递质学说：芳香族氨基酸进入CNS，转变为类似多巴胺或去甲肾上腺素结构的假递质，致NS传导障碍 4、其他诱发 因素：如电解质紊乱，出血，感染等。,汕大医学院第一附属医院感染科,病理生理,出血：主要原因（1）肝脏合成凝血因子减少;（2）血小板减少;（3）DIC时凝血因子和血小板进一步消耗等。急性能肾功能不全（肝肾综合症）:功能性

23、肾衰,一旦出现则极难纠正。主要表现为少尿，无尿，氮质血症。肝硬化或重型肝炎的严重并发症。肝肺综合症：慢性肝炎、肝硬化、重型肝炎出现的以低氧血症、呼吸困难甚至晕厥与昏迷为主的一组临床综合征。产生的根本原因是：肺内毛细血管扩张，出现动-静脉分流。,汕大医学院第一附属医院感染科,病毒性肝炎临床类型,急性肝炎：急性黄疸型 急性无黄疸型重型肝炎:急性重型肝炎 亚急性重型肝炎 慢性重型肝炎淤胆型肝炎：肝炎后肝硬化,慢性肝炎：轻度 中度 重度,汕大医学院第一附属医院感染科,急性肝炎（acute hepatitis）（以急性黄疸型肝炎为例）,潜伏期：甲肝30天（5-45天）；乙肝70天（30-180天）；丙肝

24、50天（15-150天）；戊肝40天（10-70天）；丁肝尚未确定。黄疸前期：起病急，畏寒、发热，食欲不振、厌油、恶心、呕吐，尿色加深似浓茶色。（类似感冒样症状），肝功能异常。黄疸期:发热减退，消化道症状减轻，皮肤巩膜出现黄疸、肝大、脾大。部分患者有陶土便和皮肤瘙痒。恢复期:黄疸渐消退，症状减轻至消失。肝功逐渐恢复正常。急性无黄疸型肝炎：除了无黄疸外，同急性黄疸型肝炎的表现。,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性肝炎（chronic hepatitis）,轻度：病程半年以上。反复乏力、纳差、肝区不适，可有脾大。ALT反复或持续升高。肝活检仅有轻度病理改变。中度：症状明显。肝肿大，质地中度。可伴有

25、蜘蛛痣、肝掌、毛细血管扩张或肝面容；脾肿大等。肝功持续异常，可出现黄疸，尤其血浆蛋白改变（A/G）明显。或伴有肝外器官损害，自身抗体。肝活检有活动性肝炎的病理改变。重度：除上述改变外，还有早期肝硬化或代偿性肝硬化的表现，可出现腹水。,汕大医学院第一附属医院感染科,重型肝炎（severe type hepatitis）,急性重型肝炎（暴发性肝炎，fulminant hepatitis）急性黄疸性肝炎起病，病情发展迅速，极度乏力、频繁恶心呕吐；两周内出现肝性脑病症状（嗜睡、睡眠颠倒、烦躁不安、神志不清、昏迷，脑水肿或脑疝）；黄疸迅速加深，肝脏进行性缩小，有出血倾向（皮肤粘膜瘀点瘀斑、，消化道、阴道

26、出血）中毒性鼓肠，急性肾功能不全（肝肾综合症）,汕大医学院第一附属医院感染科,重型肝炎,亚急性重型肝炎：既往否认肝炎病史，急性黄疸性肝炎起病，两周以上半年以内出现肝性脑病，症状同急性重型肝炎。慢性重型肝炎：在慢性肝病（慢性肝炎、肝硬化）基础上出现持续高黄疸、出血倾向、中毒性鼓肠、腹水或肝性脑病。,汕大医学院第一附属医院感染科,特殊人群的肝炎特点,小儿肝炎：隐性感染、无症状携带者多见，症状轻、无黄疸型多见；老年肝炎：黄疸发生率高，程度深，持续时间长；淤胆多见，合并症多；重型肝炎多，病死率高。妊娠期肝炎：消化道症状重，产后大出血多见，重症肝炎比例高，病死率高，对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）。,汕

27、大医学院第一附属医院感染科,实验室检查,一、肝功能检查1.血清酶检查：丙氨酸转氨酶（ALT）是非特异性肝损害指标。ALT明显，提示肝细胞损害。慢性肝炎ALT可反复，成为肝损害的唯一表现。天门冬氨酸转氨酶（AST），肝损害指标，主要存在于心、肝细胞内，特异性较ALT低；,汕大医学院第一附属医院感染科,2.白蛋白（A）：肝脏是制造白蛋白的唯一场所。半衰期长慢性肝炎和肝硬化：白蛋白（A），球蛋白（G）。重型肝炎：A急性肝炎：无明显变化。3.凝血酶原时间（凝血酶原活动度）检测 超过正常对照3秒，或PTA70%为异常；40%提示重型肝炎；20%提示预后不良；10%死亡。,汕大医学院第一附属医院感染科,间

28、接胆红素脂溶性，不能透过肾小球滤过膜,直接胆红素,肠肝循环,尿胆原,RBC,梗阻时,水溶性，可透过肾小球滤过膜,尿胆元,尿胆红素,胆红素代谢示意图,汕大医学院第一附属医院感染科,3.胆红素,肝细胞受损时，直接胆红素和间接胆红素，尿胆红素和尿胆元均。血清胆红素程度与肝细胞受损在一定范围成正比。但是，在肝内瘀胆时，类似于梗阻。在肝衰竭时，出现酶胆分离现象。,汕大医学院第一附属医院感染科,实验室检查肝炎病毒标志物检测（常用方法),HAV：测抗HAV-IgM；HAV RNAHBV:测“两对半”，HBV-DNA；HCV:测抗HCV，HCV-RNA；HDV:测HDVAg、抗HDV和抗HDV-IgM；HDV

29、 RNAHEV:测抗HEV-IgG、IgM；HEV RNA,汕大医学院第一附属医院感染科,实验室检查,肝组织活检：判断病变程度和阶段及预后。影像学检查：X线、B超、CT、MRI 有助于 鉴别诊断内镜检查：,汕大医学院第一附属医院感染科,诊断,流行病学资料：密切接触史；输血注射史；既往肝炎史临床诊断：临床表现和体征临床类型炎症和纤维化分级肝功能分级(Child-Pugh分级）病原学诊断：病理诊断：,汕大医学院第一附属医院感染科,鉴别诊断,黄疸鉴别：肝细胞性黄疸：各种原因引起的肝细胞损伤，ALT，直胆、间胆。溶血性黄疸:溶血的原因(血型不合、自身免疫、先天性红细胞异常）贫血的表现和体征以及溶血的实

30、验室 检测证据肝外梗阻性黄疸：结石、肿瘤，ALT正常或略，皮肤瘙痒，陶土便。影象学检查显示：肝内外胆管扩张。,汕大医学院第一附属医院感染科,其他原因引起的肝炎：其他病毒：EBV、CMV等感染中毒性药物性酒精性与非酒精性脂肪肝遗传性：Wilson病、血色病、糖原累积症等,鉴别诊断,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性乙型肝炎自然病程,急性感染,慢性 肝炎,肝硬化,肝癌,死亡,恢复,静止,代偿性肝硬化,慢性携带状态,进展性,失代偿性肝硬化 死亡,汕大医学院第一附属医院感染科,治疗,目前以护肝、降酶和抗病毒治疗。以休息、营养为主，辅以适当药物治疗。避免饮酒、过度劳累和损肝药物 急性肝炎以一般护肝、降酶

31、及对症治疗为主。清淡饮食，足够热量、蛋白质和维生素。急性丙肝则主张用IFN联合利巴韦林治疗可减少转变为慢性,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性肝炎治疗对症及支持治疗：注意休息，动静结合，补充蛋白质和维生素，保肝降酶药物（注意：勿用药过多，否则增加肝脏负担）抗病毒治疗：公认的抗病毒药物：干扰素:有抗病毒活性和免疫调节活性。-HBV、HCV 拉米夫定（贺普丁）（lamivudine,3TC)阿德福韦（贺维力）（adevuvir)恩替卡韦（博路定）(enticavir)替诺福韦（Tenovuvir）抑制HBV-DNAP的活性而抑制HBV-DNA复制。免疫调节：干扰素、胸腺肽等减轻肝脏炎症，防止纤维化

32、等肝移植：适用于终末期肝病,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的总体目标,最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,汕大医学院第一附属医院感染科,我国用于慢性乙型肝炎治疗的药物,聚乙二醇化干扰素-2b 被FDA和SFDA批准 2007年,汕大医学院第一附属医院感染科,干扰素的作用机制及注意事项,干扰素的作用机制：1.诱导宿主细胞产生2，5寡核苷酸酶，可降解病毒mRNA；2.诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，阻止病毒感染和复制；3.诱导宿主细胞表达MHC I

33、 型抗原，增强CTL的识别和杀伤作用。使用干扰素指征：HBV复制；肝炎活动；HBV DNA含量低；无重叠感染干扰素的禁忌症：肝硬化失代偿期；心、肝、肾功能不全；自身免疫性疾病不良反应：流感样症状；白细胞下降；全身酸痛等,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,HBeAg阳性病人的治疗流程,汕大医学院第一附属医院感染科,HBeAg阴性病人的治疗流程,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV 肝硬化病人的治疗流程,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV耐药变异面临的挑战,汕大医学院第一附属医院感染科,变异是病毒重要生物学特征之一,慢性HBV感染者体内每天可产生101113个病毒体复制

34、过程中DNA多聚酶可发生错误导致病毒DNA中出现核苷错误配对HBV DNA每个复制循环中每10,000个碱基对可发生1个核苷错误，因而形成HBV突变株：可能改变了宿主对病毒的免疫反应可能增强了病毒的复制能力,1Carman WF,London:Churchill Livingstone,1998;141-172,汕大医学院第一附属医院感染科,不同核苷类药物主要耐药位点,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,LAM,ADV,ETV,LdT,FTC,汕大医学院第一附属医院感染科,耐药处理,加用药物,拉米夫定 优选加用替诺福韦，次

35、选阿德福韦（B1）阿德福韦 替换成替诺福韦，加用第二种无交叉耐药的药物 N236T突变：加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定或换成替诺福韦 A181T/V突变：加用恩替卡韦或换成替诺福韦（B1)替比夫定 优选加用替诺福韦，次选加用阿德福韦，长期安全性未知 恩替卡韦 加用替诺福韦，安全性未知（C1）,耐受药物,汕大医学院第一附属医院感染科,治疗失败,初始无应答顺应性病人可能耐药（B1）阿德福韦在核苷类中最常见(10-20%)，迅速转换成替诺福韦和恩替卡韦（B1）部分病毒学应答换成抗病毒效力强的药（A1）加用无交叉耐药的药（C1）病毒学突破早期确诊病毒耐药（A1）加用第二种无交叉耐药的药物,汕大医学院

36、第一附属医院感染科,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,耐药突变的患者比例（%）,0,20,40,60,80,1年,2年,3年,4年,5年,“初治患者”,阿德福韦替换,加用阿德福韦,恩替卡韦替换,耐药突变的患者比例（%）,0,10,20,30,40,1年,2年,3年,基线,“LAM耐药患者”,药物耐药变异情况比较,80,60,40,20,40,30,20,10,汕大医学院第一附属医院感染科,诊断治疗失败的原因,治疗失败的定义 血清HBV DNA水平与抗病毒治疗中达到的最低点相比，反跳 1.0 log 排除非HBV相关的导致治疗失败的原因依从性患者个体的代谢因素?通过HBV变异株的检测确定耐

37、药的发生识别变异株有利于确定后续的治疗策略(交叉耐药),1.Locarnini et al.Antivir Ther.2004;9:679-693.2.Brunelle et al.Hepatology.2005;41:1391-1398.,汕大医学院第一附属医院感染科,里程碑式的前瞻性研究：试验证实贺普丁可延缓肝硬化进展,3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55,Liaw YF,Leung N,Guan R et al.Liver Int 2005:25;472

38、-489.LiawYF,Sung JJY,Chow WC,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，BSP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,汕大医学院第一附属医院感染科,试验3年数据证实：贺普丁显著降低肝癌发生率,3年贺普丁组3.9%(17/436)发生HCC，安慰剂组则7.4%(16/215)(P=0.047)发生HCC，使HCC发生风险概率降低了51,Liaw YF,Leung N,Guan R et al.Liver Int 2005:25;472-4

39、89.LiawYF,Sung JJY,Chow WC,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,7.4%,3.9%,汕大医学院第一附属医院感染科,随访10年数据证实：贺普丁长期治疗组织学明显改善，显著延缓疾病进展,所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分4随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查12例（75%）达到组织学改善3例（18.8%）肝纤维化完全逆转,谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2009,汕大医学院第一附属医院感染科,3例患者纤维化完全逆转（治疗前）,HE染色,网状纤维染色,图a和b

40、（HE染色）：肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症。,图c和d（网状纤维染色）：可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成。,箭头表示炎症细胞浸润，重度界面性肝炎,箭头表示长的纤维间隔,箭头表示假小叶形成,谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2009,汕大医学院第一附属医院感染科,3例患者纤维化完全逆转（随访末）,HE染色,网状纤维染色,几乎为正常肝组织，无纤维组织增生。,谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2009,汕大医学院第一附属医院感染科,我国有1.2亿慢性乙型肝炎病毒感染者，其中2000

41、万左右是需要抗病毒治疗的活动性肝炎患者HBV抗病毒药物分两类：-干扰素和核苷类似物干扰素：大约50%患者治疗无应答核苷类似物：聚合酶基因变异导致核苷类似物耐药,我国抗乙肝病毒治疗现状,汕大医学院第一附属医院感染科,乙肝肝硬化抗病毒治疗指征的共识,汕大医学院第一附属医院感染科,丙肝的治疗目标,清除体内的HCV，获得SVR改善肝脏组织学阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌延长生存期,汕大医学院第一附属医院感染科,治疗指征,所有慢性HCV感染者都需要治疗病人分类：ALT异常ALT正常（肝活检示活动性病变，需要治疗）治疗后复发/无应答病人,1.NIH HCV consensus 2002,汕大医学院第一

42、附属医院感染科,慢性丙型肝炎标准治疗,12KD-聚乙二醇干扰素-2b(按体重给药，1.5g/kg/周)40KD-聚乙二醇干扰素-2a(固定剂量，180 g/周)普通干扰素 3百万6百万单位干扰素联合利巴韦林（）可加用特拉匹韦或博赛匹韦疗程6-12月,汕大医学院第一附属医院感染科,治疗,重型肝炎 原则：去除诱因，保护残存肝细胞功能，促进 肝细胞再生，防治并发症。一般对症和支持治疗:绝对卧床休息，低蛋白饮食，减少肠道氨的来源。补充热量和电解质。,汕大医学院第一附属医院感染科,对症治疗,1.肝性脑病的防治：氨中毒的防治：减少氨的来源低蛋白饮食；酸化肠道口服乳果糖；抑制肠道细菌生长抗菌药物；驱除血氨精

43、氨酸、乙酰谷酰胺针对假递质：左旋多巴口服或静点针对氨基酸失衡：静点支链氨基酸250750ml/天防治脑水肿：脱水剂、白蛋白、新鲜血浆,汕大医学院第一附属医院感染科,2.出血的防治：止血药、输注新鲜血浆、全血、血小板等；3.肝肾综合症的防治：避免引起血容量降低的各种因素扩血容量输白蛋白、血浆、低分子右旋糖酐增加肾血流量多巴胺、前列腺素E2，必要时用速尿。出现少尿或无尿时，按肾功能不全的原则处理4.感染：一旦怀疑有感染，针对可能的感染给予抗菌药物。应用高效、广谱杀菌药物，联合应用。5.促进肝细胞再生：促肝细胞生长因子；肝细胞移植6.肝移植或肝细胞移植：对肝衰竭、晚期肝硬化和癌变患者7.人工肝支持系

44、统：人工肝替代治疗，为肝细胞再生或肝移植争取时间。,汕大医学院第一附属医院感染科,肝衰竭的抗病毒治疗,1抗病毒治疗：鉴于大部分重型乙型肝炎患者有不同程度的病毒复制，宜进行抗病毒治疗。一般主张根据HBV DNA 定量结果进行，选择药物有核苷类似物拉米夫定及膦甲酸钠等。由于过强免疫反应所致肝细胞坏死的同时，常伴明显的病毒清除；或因肝纤维化、肝硬化时残存肝细胞减少致使病毒载量偏低，但仍进行抗病毒治疗。对HBeAg 阳性者HBV DNA104 拷贝/ml、HBeAg 阴性者HBV DNA103 拷贝/ml 者，亦可酌情行抗病毒治疗。,汕大医学院第一附属医院感染科,肝衰竭的抗病毒治疗,表 拉米夫定治疗后

45、重型肝炎患者转归情况,汕大医学院第一附属医院感染科,拉米夫定不仅使这类病人的生存期延长，生活质量改善，而且为患者能安全地接受肝移植赢得了时间。恩替卡韦成为目前重型乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗的首选药物，恩替卡韦具有强效快速抑制HBV-DNA 的优点，可通过迅速抑制因宿主过强免疫反应所致肝细胞坏死。,肝衰竭的抗病毒治疗,汕大医学院第一附属医院感染科,乙肝肝功能衰竭抗病毒治疗的原则及意见,1在常规综合治疗的基础上使用抗病毒治疗：由于乙肝肝功能衰竭的发病机理十分复杂，由多种致病因素互相作用结果，抗病毒治疗应在综合治疗（包括人工肝支持系统和肝移植）的基础上使用，才能收到更好的疗效。2应早期、及时应用有

46、效的抗病毒药：乙肝肝功能衰竭病情凶险，发展迅速、病死率很高，应早期、及时应用有效的抗病毒药，迅速有效地抑制HBV 和改善肝功能和肝组织病变，才能减轻及阻断疾病的进展。,汕大医学院第一附属医院感染科,3放宽抗HBV 治疗的指征：乙肝肝功能衰竭患者血清HBV DNA 水平不高，甚至检测不出，但肝细胞内仍有HBV 复制，使病变进展，因此，尽可能最大限度抑制HBV 复制。不仅对HBV DNA 阳性者，而且对血清HBsAg 阳性，血清HBV DNA阴性者，亦应抗HBV 治疗。4应选用强效、速效的抗HBV 药：建议首选恩替卡韦或拉米夫定治疗。对慢性失代偿期乙肝肝硬化和慢性乙肝肝功能衰竭患者须长期治疗，不宜轻易停药。对肝功能衰竭患者，不宜应用干扰素治疗。,乙肝肝功能衰竭抗病毒治疗的原则及意见,汕大医学院第一附属医院感染科,淤胆型肝炎肾上腺糖皮质激素强地松、地塞米松等熊去氧胆酸、思美泰（蛋氨酸腺苷）血浆置换中医中药,汕大医学院第一附属医院感染科,预防,甲肝、戊肝：注射甲肝疫苗，免疫球蛋白把好“病从口入”关乙肝、丙肝、丁肝：新生儿和易感者接种乙肝疫苗（10ug，0、1、6月）减少或不输血、注射，提倡使用一次性注射用具严格筛选鲜血员，阳性者不得鲜血对HBsAg母亲生的新生儿注射乙肝疫苗和抗乙肝免疫球蛋白,