核苷酸代谢医学.ppt

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1、核 苷 酸 代 谢,掌握：嘌呤和嘧啶从头合成的原料、部位、限速酶、合成特点理解：嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成的调节特点掌握：嘌呤和嘧啶分解代谢的特点及终产物熟悉：脱氧核苷酸的合成熟悉：抗代谢物的作用机理和临床意义,学习目标,核酸的消化与吸收,概 述,核苷酸的生物学功用,作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物,第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,从头合成途径：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸，称为从头合成途

2、径。补救合成途径：利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成途径，或重新利用途径。,一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径,肝（主要）、小肠和胸腺细胞的胞液，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,1.合成部位,2.合成原料：,氨基酸(Gly、Gln、Asp)、一碳单位、CO2、磷酸核糖,嘌呤碱合成的元素来源,CO2,天冬氨酸,一碳单位,甘氨酸,一碳单位,谷氨酰胺（酰胺基）,左一碳右一碳中间夹着甘氨酸头顶二氧化碳脚踩谷氨酰胺肩挑天冬氨酸,3.过程,(1)IMP的合成,(2)AMP和GMP的生成,R-5-P（5-磷酸核糖）,P

3、P-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）,R-5-P,ATP,磷酸核糖焦磷酸(PRPP),Gln(N9),5-磷酸核糖胺(PRA),Gly(C4,C5,N7),PRPP合成E,N5,N10-甲炔FH4(C8),H2O,CO2(C6),Asp(N1),延胡索酸,N10-甲酰FH4(C2),H2O,IMP,酰胺转移E,Gln(N3),C,HN,C,C,C,N,N,N,C,R-5-P,O,O,O CH2,OH,OH,OH,P,P,P,AMP,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解

4、酶 GMP合成酶,AMP和GMP的生成,GTP和ATP的合成,嘌呤环是在磷酸核糖分子上逐步合成的。,5.嘌呤核苷酸从头合成特点,4.嘌呤核苷酸从头合成的限速酶：,PRPP合成酶、酰胺转移酶,6.能量消耗:,IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP 或GMP的合成又需1个ATP。,7.从头合成的调节,PRPP,PRA,GTP,调节方式：反馈调节和交叉调节,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,1.定义,腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase),2.参与补救合成的酶,3.合成过程,自毁容貌综合征/Lesh-Nyhan

5、综合征,缺乏HGPRT酶X-联锁(Gene on X)男性多发特征：嘌呤代谢高 200倍尿酸水平高 痉挛神经系统缺陷攻击性行为自残,4.补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和原料。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,（三）脱氧核糖核苷酸的生成,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH+H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶(FAD),脱氧核苷酸的生成,（四）嘌呤核苷酸的抗代谢物,抗代谢物是嘌呤合成过程中所需原料的类似物。由于结构上的相似性，它们主要以竞争性抑制的方式

6、来干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢。嘌呤核苷酸的抗代谢物具有抗肿瘤作用。,次黄嘌呤(H),6-巯基嘌呤(6-MP),SH|C N N C|CH C C|N NH2N H 6巯基鸟嘌呤,O|C N HN C|N HC C|N NH2N H8氮杂鸟嘌呤,O NH2|H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH 谷氨酰胺,O NH2|氮杂丝氨酸 N+=N-CH2-C-O-CH2-CH-COOH（重氮乙酰丝氨酸）,O NH2|6重氮5氧正亮氨酸 N+=N-CH2-C-CH2-CH2-CH-COOH,COOH（CH2）2 CO-NH-CH COOH,-CH2-N,H2N,OH,10,5,四氢叶酸（FH4）,

7、N,N,N,N,7,NH2|R O COOH C N|H|N C CCH2-N-CN-CH|C C CH CH2|N N|H2N CH2|COOH,R=H 氨蝶呤 R=CH3 氨甲蝶呤（MTX）,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,1.分解部位：肝、肾及小肠,2.分解过程：,AMP,IMP,GMP,腺苷,次黄苷,鸟苷,OH|C N N C|CHHC C N NH,OH|C N N C|CH C C|N NH NH2,OH|C N N C|CH C C|N NH OH,OH|C N N C|C OH C C|N NH OH,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,次黄嘌呤,黄嘌呤,鸟嘌呤,尿酸,嘌呤核苷酸的分解代谢,

8、终产物,3.嘌呤分解的特点：嘌呤环不被水解,4.嘌呤分解的终产物：尿酸,5.高尿酸血症与痛疯：,正常人血尿酸含量为：0.120.36mmol/L(26mg/dl)女性：0.21mmol/L(3.5 mg/dl)男性：0.27mmol/L(4.5 mg/dl)痛风症：血尿酸超过 8 mg/dl 时，尿酸盐结晶沉积于 关节、软组织、软骨及肾等处，而形 成痛风性关节炎，尿路结石及肾疾病。,痛风一般间歇性发作，发病时以拇趾关节、踝关节、及指关节等部位的红肿热痛为主要症状，发作起来痛如针刺、刀割，往往步履艰难、连日高烧不退。一般病程超过5年的患者会出现痛风结石，痛风结石可导致关节严重变形，使患者无法正常

9、行走，甚至无法握取笔、书、筷子等日常物品，严重影响日常生活。,痛风结石,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,黄嘌呤氧化酶,PRPP,嘌呤核苷酸,嘌呤,尿酸,从头合成,补救合成,分解代谢,5-磷酸核糖,PRPP合成酶,食物,别嘌呤醇,别嘌呤醇,别嘌呤核苷酸,第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,嘧啶核苷酸的结构,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,多数组织器官，主要是肝细胞胞液,1.合成部位,2.合成原料,氨基酸(Asp、Gln)、CO2、一碳单位(合成dTMP)、磷酸核糖,一、嘧啶

10、核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径,嘧啶合成的元素来源,氨基甲酰磷酸,Gln，CO2,3.合成过程,(1)尿嘧啶核苷酸的合成,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较-氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶II(CPS I)(CPS II)-分布 线粒体（肝）胞液（所有细胞,主要是肝细胞）氮源 氨 谷氨酰胺变构激活剂 N-乙酰谷氨酸 无反馈抑制剂 无 UMP（哺乳动物）功能 参与尿素合成 参与嘧啶合成-,(2)胞嘧啶核苷酸的合成,UDP,UTP,(3)dTMP或TMP的生成,dUMP,脱氧胸苷一磷酸dTMP,N5,N10-甲烯FH4,5.限速酶：CPSII(哺乳动物),6.合成特点：,先合成嘧

11、啶环，然后再与磷酸核糖结合,7.从头合成的调节:反馈调节、阻遏或去阻遏调节,ATP+CO2+谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP+5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,1.嘧啶及嘧啶核苷类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),2.氨基酸类似物3.叶酸类似物,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2+NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,1.分解的终产物：-氨基酸，NH3，CO2,2.分解特点,嘧啶环被水解,思考题：,试列表比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸合成及分解代谢的异同点(合成的部位、原料、特点、限速酶，调节方式，分解代谢的特点、产物）。,