广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化.ppt

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1、Co-evolution of a broadly neutralizingHIV-1 antibody and founder virus,广泛中和HIV-1抗体和原病毒的共同进化,1.,2.,4.,3.,和其他的外源入侵病毒一样，艾滋病病毒一样具有免疫原性，会刺激机体产生特异性免疫反应，产生特异性中和抗体，这其中会产生一些可以交叉反应的中和抗体，这就是广泛中和抗体。,病毒,VS,人体免疫系统,当HIV病毒抗体产生时,它们通常只针对有限数量的HIV病毒毒株发挥作用,然而这种病毒快速地发生变化来躲避免疫系统发动的攻击,从而导致病毒和人体发起军备竞赛,不过这种病毒通常都是胜利者,CH103的发现

2、,研究人员针对患者体内这种能引起交叉反应的抗体进行了调查研究，发现了一种名为CH103的成熟抗体。,诱导种系细胞产生HIV-1蛋白广泛中和抗体是研究艾滋病病毒疫苗发展的,THE KEY GOAL,广泛中和抗体锁定作用,广泛中和抗体的特征,suggesting substantialbarriers to their elicitation.,尤其是CD4结合位点广泛中和抗体拥有高水平的突变。,寻找一种具有与广泛中和抗体种系或者未突变共同祖先有高亲和力的蛋白,一种具有免疫原性的可以引发机体产生广泛中和抗体的抗原物质,But its difficult.,80%的异性恋HIV-1感染都是由一种传染

3、原病毒引起的。最初中和抗体与病毒产生特异性反应是在病毒传染了大约三个月后。抗体与传染原病毒发生作用使得部分病毒逃离，于是有一些病毒就突变对自体血浆产生的抗体产生了抵抗作用。这种对抗体有抵抗力的病毒种群导致80%的患者体内中和抗体的特异性大大减弱或者被限制。,从分子途径来说，与抗体反应的病毒会发生进化，那么中和抗体与病毒的中和作用就会有不同的途径，虽然中和作用在发生，但是无法完全中和病毒，总是有一些病毒有倾向地结合在一些像生殖细胞这样的细胞上得以保存下来并不断发生变异，这样就导致如果不是长期感染，中和作用几乎不被观察到的情况。,研究人员针对一位非洲患者体内CH103血系进行研究，发现CH103广

4、泛中和抗体血系比许多其他CD4结合位点广泛中和抗体的突变都少，并且在感染14周以后都能被检测出来。早期抗体的自体发生中和反应会引发病毒逃窜，但是很快在抗原决定部位区域的附近和内部大量的蛋白的进化会领先于血浆抗体中和的能力，导致抗体因为不能识别变异抗原而失去中和作用，这被定义为异种病毒的中和作用。,如果能够开发出合适的疫苗，那么就能实现“病毒被及时检测出来以至于它还没来得及发生突变来躲避中和作用”这种理想的情况。为了达到这一目标，首先就要对广泛中和抗体有深入的了解。,CH103广泛中和抗体血系,从感染第41周到92周，血浆中交叉反应活动发生进化。,重链和轻链在单克隆抗体CH103、CH104、C

5、H105和CH106中的重排分析显示这些抗体，即我们指定为CH103无性繁殖血系是简单无性繁殖血系的代表。,CH103广泛中和抗体血系的分子特征描述,成熟的CH103、CH104、CH105和CH106都和它们的自然轻链配对在一起。CH105自然重链从RSC3记忆B细胞分拣隔离出来与I2轻链配对。,而且，CH103无性繁殖血系中的抗体不包含大部分插入物和普遍在广泛中和抗体的VRC中的缺失突变，因为CH103包含3个氨基酸轻链补充确定区域删除的轻链的这个例外。,科学家们提出了这样一个说法，CD4结合位点广泛中和抗体很难引发是因为不同的HIV-1包膜蛋白不结合他们的UCAs。,UCA:Unmuta

6、ted Common Ancestor(未突变的共同祖先),Which one is the best immunogens Env（免疫原蛋白）?,gp120蛋白的子类型，如B63521不会与CH103结合，但是会与CH103血系产生的其他抗体结合。CH103未突变共同祖先单克隆抗体不与不同传染原外包蛋白如AE.427299、B9021和C1086这些缺乏结合CD4结合位点未突变共同祖先的异种蛋白的物质结合。,与异种蛋白相比，CH505传染原蛋白gp140可以很好的使所有候选未突变共同祖先激发起来达到最大亲和力。gp140还能被所有CH103无性繁殖血统所识别。,随着感染时间增长，抗体的中和

7、效果越来越弱,感染第78周，产生的突变体蛋白已经不与任何媒介抗体CH103血系的成员反应了,CH103血系能与多种异种蛋白发生作用，表明CH103血系抗体具有多反应性，只是这种多反应性最终还是被病毒的蛋白进化所领先。,多反应性是广泛中和抗体的共同特征,这种特征可以抵抗病毒的耐受机制。多反应性的发生可以出现在躯体进化的B细胞中,作为一个正常B细胞形成过程的一部分。,CH103与HIV-1 gp120形成的复合结构,传染原蛋白序列的进化,这些蛋白一旦引发机体抗体反应，就会在整个研究期间保持积极的选择性。样本病毒变异性明显蛋白区域会影响CH103血系的抗体绑定，这些区域的多变性领先于中和作用。,CH

8、103血系和病毒的中和作用,在CH103血系早期，有一种中间抗体，它们开始只与传染原病毒作用。,早期中间抗体,表面蛋白进化,表面蛋白成熟,极大地增加了抗体的亲和力和中和广度。,CH103到CH106就是经过这一系列演变而来的。即使病毒表面蛋白进化（突变），广泛中和抗体也能发生作用中和这个CH505传染原病毒。但是，如果突变一直积累，到最后会直接影响广泛中和抗体与病毒的结合，使得绑定的发生变得困难从而影响抗体作用。如果能够选出合适的免疫原蛋白，确定疫苗使用量，就能彻底预防艾滋病病毒的侵扰。,HIV/AIDS的流行对社会和经济产生了极大的负面影响。直到21世纪还没有针对HIV的特效治疗方法，虽然高效抗逆转录病毒的治疗方法（highly active antiretroviral therapy,HAART）已经在减轻患者痛苦、延长患者寿命等方面取得了一定的效果，但用于治疗HIV感染的药物只能控制病毒复制，不能彻底清除病毒，而且抗HIV药物价格昂贵，具有较严重的副作用，药物使用不当，也会诱发耐药株的产生。,因此，研制安全、有效的疫苗是控制HIV传播的重要手段之一。HIV易感者通过接种艾滋病疫苗，发生免疫反应，从而产生对疾病的特异抵抗力，提高免疫水平，达到预防和治疗HIV的目的。,