变更偏差纠偏.ppt

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1、变 更 控 制陈慧萍,主要内容,定义 新修订的GMP中内容目的范围分类,职责变更程序变更流程批准前行动常见问题,变更的定义,为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。,新修订的GMP关于变更控制的内容,第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅 料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。,第二百四十二条变更都应当评估其对产品

2、质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。第二百四十三条与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。,第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。第二百四十五条变更实施时，应当确保与

3、变更相关的文件均已修订。第二百四十六条质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。,变更控制的目的,保证产品生产的各个环节的相关变更被及时有效的运行、批准、回顾和记录，以确保：质量安全有效，并且符合注册标准应满足所有的法律、法规产品适用于预定的用途产品或设施的生命周期里所有变更应能有效追溯变更涉及的质量、经营、安全环境与健康可能引发的风险进行了评估和管理,变 更 控 制 涉 及 的 方 面,变更控制的范围,1.上市产品2.撤市产品3.厂房4.设备与设施5.检验方法6.质量标准7.在药监部门注册、备案的技术文件,8.生产工艺9.物料供应商10.直接接触药品的包装材料11.文件、记录12.其他可能影

4、响产品质量的变更举例,变更的分类,变更分类的举例,变更执行过程中各部门的职责,变更控制各部门的职责,变更程序,变更执行流程,变更备案流程,一类变更由变更的发起人提出变更申请经部门负责人批准后实施由部门负责人组织相关人员（含使用部门负责人）对完成的变更进行效果评价，提出是否批准启用的意见，交质量管理部备案质量管理部负责人进行备案确认。上述变更不需要质量部负责人批准。,企业变更批准的流程,企业变更批准流程,实现变更所需考虑的相关行动：验证 稳定性研究 修改SOP或相关文件 员工培训等,举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：1.包装工艺验证 2.跟踪稳定性试验 3.修改相关文件

5、等,变更批准前的行动,技术变更,变更控制过程常见问题,1.风险评估没有或不充分2.行动未按期完成，变更不能按期关闭，行动不能执行。3.新物料误用于未验证过的产品4.变更未关闭，相关产品已发行5.变更行动考虑不全6.稳定性研究未进行或过多7.太多的变更,偏 差 处 理,主要内容,定义新修订的GMP中内容必要性原则分类,职责产生范围处理过程生产偏差调查流程,偏差 与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。偏差管理 对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。,新修订的GMP关于偏差管理的内容,第二百四十七条

6、各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。,第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。,第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管

7、理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。,第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。,偏差调查的必要性,对在生产过程中发生的偏差、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对偏差进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。,偏差处理的原则,任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。严禁隐瞒不报偏差及产生原

8、因或未经批准私自进行偏差处理的情况。,偏差的分类1,根据偏差管理的范围分类 实验室和非实验室偏差 A.实验室偏差任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。,B.非实验室偏差在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。其又可分为：非生产工艺偏差：因操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的偏差。生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。,实验室偏差与生产偏差的关系,因实验室检验结果异常易于发现 当发现检验结果异常时，应首先开展

9、实验室内部的偏差调查 当检验结果异常可能不是实验室原因产生时，在实验室调查的任何阶段，均可启动生产偏差调查，以尽可能减少生产偏差所造成的影响。,偏差的分类2,根据对药品质量影响程度的大小分类,偏差处理人员的职责1,1.偏差报告人员/部门 及时、如实报告；采取应急处理措施；协助调查原因；执行及纠正措施的实施。2.偏差涉及的相关部门 配合调查原因；提出处理意见及纠正预防措施，并提供相应的书面报告。,偏差处理人员的职责2,3.偏差调查小组成员为质量部、生产部、物流采购部及工程部等的负责人或授权人。负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过程的处置建议以及相应的纠正预防措施原因。,偏差处理人员的职责3,4.质

10、量部门 对偏差报告和调查系统的管理。负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限。在调查过程中与调查组长及团队的协调。对调查的范围和对产品影响程度协调调查组进行再评估。批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面意见。审阅、评估调查延期完成的合理性。决定产品、系统、仪器设备的处置。审核和批准跟踪及预防措施报告。,偏差处理人员的职责4,5.管理层 确保需要立即采取的措施完成，包括隔离整批或部分批次，或停止生产操作等。为调查及措施跟踪提供需要的资源，包括调查人员和调查团队。企业质量负责人负责审阅批准主要偏差和严

11、重偏差。,偏差产生的范围,1.文件的制定及执行 2.物料接收、取样、储存、发放3.生产、检验过程控制 4.环境控制 5.仪器设备校验,6.清洁方面7.设备/设施/计算机及系统 8.生产过程数据处理 9.验证事宜 10.其他 举例,当发生下列事件或结果时，必须填写偏差报告,1）IPC试验失败 11）纯化水供水系统 2）IPC设备异常 12）监测结果超出规定限度 3）生产设备或设施异常 13）在生产/包装区域发现昆虫 4）功能测试失败 14）计量仪器的校准不合格 5）物料衡算和/或产率结果超标 15）超出时限的维护 6）配方错误 16）一批内设备连续停止超过3小时 7）操作失误 17）一批内设备同

12、一故障停止超过3 次 8）生产环境异常 18）其他重大事件和结果 9）缺少生产记录文件 10）超标结果已经确认,责 任,生产主管负责报告与生产相关的偏差；当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出偏差报告；如纯化水或尘埃粒子数当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提出偏差报告；由工程、生产、质量经理共同进行风险评估，以确定对所生产的产品质量的影响。生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取的措施及需要追加的措施；质量部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。,每一份偏差报告中，相关责任人必须

13、给出下列信息,1）产品物料号和产品名称 8）发生偏差/失败的可能原因或解释2）批号 9）偏差在药物的风险性中的分类3）偏差发现者 10）陈述是否影响其他批次或其他产品4）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止 7）偏差/失败的详细描述 14）最初采取的措施,*偏差是否影响注册内容*是否同意已采取的措施*如需要，其他追加措施,生产部经理必须给出下列信息：,为防止再次发生同样的偏差,质量部相关员工每周对措施的落实情况进行追踪生产、工程、质量及企业负责人在每个月的质量会议上应商讨尚未解决的措施及未

14、按期落实的措施,生产偏差调查流程,纠正措施与预防措施CAPA,主要内容,定义新修订的GMP中内容目的CAPA的来源实施CAPA的职责,CAPA程序相关来源的调查CAPA有效性的评估常见问题实例,非常重要的定义,纠正措施(Corrective Action)：为了消除已发现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的再发生。预防措施（Preventive Action）：为了消除潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的发生。矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题和不符合法规的有关问题。,新修订的GMP关于CAPA的内容,第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系

15、统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。,第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；,（五

16、）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。,纠正预防措施的目的,一个系统的、标准的、有效的CAPA可以保证：偏差，不符合性、缺陷或其它不期望的情况不再 出现，或被永久纠正防止已识别的潜在风险再次发生减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件满足法规要求减少审计过程中的发现项提高一次合格率使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险,CAPA在整个产

17、品生命周期内的应用,纠正和预防的来源,实施CAPA的职责,1.企业所有员工 正确理解纠正和预防措施(CAPA)规程的要求。在不合格问题发生时，按要求采取适当的措施，并报告主管或直接领导。2.CAPA措施负责人 应根据批准的计划，在规定期限内完成相应的整改措施。定期检查计划的进展，直到所有的整改措施均已完成并最终得到质量管理人员的确认、批准。因特殊原因，整改措施计划需要进行变更或延长时，在原计划完成日之前提出申请，并得到部门负责人、质量管理部负责人的批准。,实施CAPA的职责,3.质量部 负责建立和维护纠正和预防措施(CAPA)系统。批准CAPA的执行。确保CAPA的合理性、有效性和充分性。批准

18、CAPA的变更、包括完成期限的延长。跟踪CAPA实施进展情况。4.企业质量责任人 批准涉及产品召回、药品监督管理部门检查发现等风险级别较高问题的整改措施。,纠正和预防措施流程,发现超标数据,来料：与供应商联系发生的原因，以及需要采取的措施加工的半成品、成品：首先在实验室进行调查，是否实验室错误造成，如不是，与生产部、工程部一起调查产生的原因，确定可以对当批采取的补救措施和避免今后再次发生的预防措施，如需要培训员工，修订SOP等监测数据超标：设施运行异常、监测前的状态异常、或者水源的数值异常,消费者投诉,第一次投诉：调查原因，但是，可能找不到原因。给员工警觉的信息。是否需要修订制度？需引起高度重

19、视重复的投诉：供应商的来料异常？来料质量下降？生产设备运行异常？生产设备需要升级？最终措施：修订现有的制度，对现有设备改造，升级在线监测设备，密切注视来料质量或质量趋势,自查或政府检查,个别缺陷：一般采取纠正措施就可以了，如加强对员工的培训，但是多次、多处出现的缺陷：反思是否需要编制、修改现行的SOP。如对偏差报告中提到的措施落实不及时措施：建立定期质量会议制度，讨论跟踪不及时、长期悬而不决的问题,出现报废批、返工批,经济损失：产品昂贵，有时不能进行返工调查原因：在原因调查清楚前，不能盲目进行返工。否则，返工后也不能保证返工的产品能合格可能的原因：1.是否实验室的分析错误 2.是否生产设备有问

20、题:检查设备日志 3.是否工艺本身或参数设置有问题：多批批生产记录的比较 4.是否员工操作有问题：检查批生产记录 5.是否在线计量仪器有问题批返工：把产品带回到合格状态长期方案：修改工艺,验证、确认失败,确认失败：对设备做改进，或更改设备的 某一个部件验证失败：对工艺做调整，或放弃该工艺,风险评估,硬件：增加硬件设备，或对现有设备进行升级制定或修订制度：建立新SOP或修订现有的SOP人员：培训员工,纠正措施有效性的评估：调查的有效性,可以提供在采取纠正措施前的证据（真实的数据）采用了合适的方式和手段，确定发生问题的根本原因拟订的纠正措施是建立在对原因调查中原始数据的基础上的对原因的调查和拟采取

21、的纠正措施进行了详细地记录,纠正措施有效性的评估：执行的有效性（1）,当事人参与了纠正措施的设计和执行考虑了所需要的投入、产出、资源和控制，以保证有效地执行纠正措施，（如培训、建立/修订制度、员工的资质、建立/修订标准和验证等）直接与执行纠正措施相关的人员了解变更后的程序和变更的原因，并参加了相应的培训对所有相关的文件及保留记录的要求做了更改，反映了需要的变化,纠正措施有效性的评估：执行的有效性（2）,由相关的责任人或责任部门批准了拟定的变更如果需要通知了政府或检查组作出的变更得到了执行如果需要，在其他的场所也做了相应的更改,纠正措施有效性的评估：采取的措施是否有效,采取合适的衡量指标，以监测

22、及核实采取的措施是否能达到改进的目的定义了理想目标状态，比较实际的结果是否与目标状态一致对采取的措施和达到的结果进行了文字记录 如果原定的措施没有达到预期结果，要采取额外的措施，以避免不断地出现问题如果在其他场所也引入了纠正措施，在其他场所的有效性也得到了考虑,偏差管理及CAPA中常见问题,1.偏差未（及时）报告和记录。2.没有或者错误地确定了根本原因，以前已找到原因的偏差重复发生。3.支持判断及结论的数据不充分或不合理。4.调查缺乏逻辑性和系统性，未能有效记录调查过程。5.在进行偏差调查时未进行必要的延伸，各产品和系统之间的联系未引起重视。6.在偏差调查时，不恰当的引入新的问题或其它潜在偏差

23、。7.未确定CAPA有效性，没有系统跟踪/评价CAPA的完成情况及效果。8.“培训”作为整改及预防措施过于频繁，针对性不强且效果未经评价；未对偏差进行定期的总结和分析。9.临时性计划偏差的发生未被有效控制。10.偏差报告结束/批准的日期在涉及产品批次放行日期之后。,实例练习 1,偏差简述：计划员在做产品订单时，误将数字“0”错输入为字母“O”，导致来源于SAP系统的大箱标签的产品批号也发生了错误。经检查，批生产记录、小盒上所打印的批号是正确的。原因分析：SAP中所下订单的批号中数字 0 被错输为字母 O。是否造成产品缺陷：否该偏差是否影响到其它批次的产品：否,实例练习 2,偏差简述：操作人员在

24、本生产循环结束后，拆卸灌装装置准备全清洁时，发现灌装头1 的O型密封橡胶垫圈破损，并在其表面附着有一些小黑点。原因分析：灌装本循环第1批（批号：100422）的第87箱时，生产人员发现灌装头1 少量漏膏，工程及生产人员拆卸此灌装头更换了O型密封垫圈，但重新组装该装置时发生了错误，且双方都未察觉。是否造成产品缺陷：是该偏差是否影响到其它批次的产品：是（同一循环生产的3批产品：100422，100423，100424）,实例练习 3,偏差简述：转移悬浮液并除气泡后，发现乳膏表面有一些灰色颗粒。原因分析：转移悬浮液之前，检查乳膏表面未发现任何异物。因此这些灰色颗粒可能产生于B4悬浮液罐，并随悬浮液一起进入M1均化罐。是否造成产品缺陷：是该偏差是否影响到其它批次的产品：否（此批为本生产循环第1批）,谢谢！,