食物过敏和免疫毒性.ppt

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1、按致癌作用证据分类（IARC分类）,WHO下属机构国际癌症研究所（international agency for research on cancer，IARC）根据对人类和对实验动物致癌性资料，以及其他有关的资料进行综合评价将环境致癌因素分为四组：,食物过敏和食物敏感,主要内容,（1）免疫系统的基本知识回顾（2）食物异常（不良）反应了解食物的各种不良反应区别食物过敏和食物敏感（3）食物过敏免疫球蛋白 IgE介导的食物过敏非IgE介导的食物过敏过敏反应的症状，诊断及常见的过敏原（4）食物敏感,免疫系统的功能组成 类型及机体的免疫应答过程外源化合物的免疫毒性免疫抑制自身免疫反应超敏反应 型超敏

2、反应(速发型超敏反应)型超敏反应(细胞毒型或细胞溶解型)型超敏反应(免疫复合物型或血管炎型)型超敏反应(迟发型),一、免疫（Immunity）功能,机体的免疫系统识别并清除异物的功能。抗原性异物：凡能刺激机体产生免疫反应的异己 物质叫抗原，如异种血清蛋白质、微生物、霉菌、植物、花粉等。体内衰变细胞及基因突变产生的肿瘤细胞。半抗原：许多分子量较小的化学物或某些金属元素，它们本身没有抗原性，但当它们与某些大分子物质结合成复合物，则能引起动物产生抗体，此抗体又能与原来的小分子物质发生特异性结合。,免疫功能及其表现,功 能 正 常 表 现 异 常 表 现,免疫防御 抗病原微生物感染 超敏反应/免疫缺陷

3、,免疫稳定 清除损伤衰老细胞 自身免疫病,免疫监视 识别清除细胞恶变 肿 瘤,免疫系统的组成,（1）免疫器官：骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体（2）免疫细胞：淋巴细胞、吞噬细胞（3）免疫分子：各种抗体和淋巴因子,（1）免疫器官,中枢免疫器官：免疫细胞发生、发育、接受抗原(主要是自身抗原)刺激和分化、成熟的场所，并对外周免疫器官的发育起主导作用。哺乳动物中为骨髓与胸腺，禽类还有法氏囊。造血干细胞增殖、分化为T和B淋巴细胞的场所。外周免疫器官：是成熟T、B淋巴细胞等免疫细胞定居的场所，也是产生免疫应答的部位。包括淋巴结、脾脏、扁桃体与阑尾等-周围淋巴器官是免疫反应的重要场所。,（2）免疫细胞,淋巴

4、细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞 起源于造血干细胞 淋巴细胞的形态与功能十分复杂 根据淋巴细胞功能、寿命、分布、理化性状、对有丝分裂的反应和对药物的敏感性不同 分为T细胞和B细胞T细胞-成熟于胸腺，它的主要功能是吞噬外来侵袭物，T细胞不产生抗体，直接作用，细胞免疫。B细胞-最主要的功能是生产各种各类的抗体，抵御外来的入侵物，体液免疫。根据淋巴细胞的表面标记不同，还可将淋巴细胞分成T细胞、K细胞和NK细胞。,淋巴细胞的起源和分化,（3）免疫分子,免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）机体受抗原物质刺激产生的能与该抗原发生特异性结合的具有免疫功能IgG-76%,IgA-

5、15%,IgM-8%,IgD-1%,and IgE-0.002%。补体（complement）帮助或者“补足”抗体本身清除抗原物质或标记抗原物质以待清除的作用；由多种血浆蛋白的相互作用所完成；由肝脏中的肝实质细胞合成淋巴因子（lymphokine）由活化的淋巴细胞产生的激素样的多肽物质，不具有抗体的结构也不能与抗原结合，作用于相应的靶细胞，使靶细胞发生特性或功能的变化。,先天性免疫系统,解剖性屏障皮肤：表皮层真皮层（皮脂腺）。粘膜：粘液，比如唾液、泪液。生理性及生物学屏障温度pH肠道微生物,组织水平,中性粒细胞（Neutrophils）-中性粒细胞的颗粒中含有多种毒素，可以杀死或抑制细菌、真菌

6、的生长；巨噬细胞（macrophages）-巨噬细胞是一种大型白细胞，可以吞噬微生物或其他细胞；自然杀伤细胞（Natural killer cells）-简称为NK细胞，主要功能为攻击那些被识别为已感染的宿主细胞，但也同时直接攻击入侵的微生物；嗜酸性细胞-受到细胞因子IL-3,IL-5,GM-CSF,PAF激活后可表达,导致脱颗粒并释放生物活性介质.如阳离子蛋白,主要碱性蛋白,神经毒素等.这些物质可杀伤寄生虫和病原微生物,也可以引起组织细胞损伤。,细胞水平,转铁蛋白等 Lactoferrin and transferrin By binding iron,an essential nutrie

7、nt for bacteria,these proteins limit bacterial growth.溶菌酶 Lysozyme Lysozyme breaks down the cell wall of bacteria.,分子水平,细胞免疫（Cell-mediated immunity）负责细胞免疫的是T细胞T细胞受到抗原刺激后，增殖、分化、转化为致敏T细胞(也叫效应T细胞)，当相同抗原再次进入机体的细胞中时，致敏T细胞（效应T细胞）对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的细胞因子的协同杀伤作用，统称为细胞免疫。抗原：细菌病毒真菌体液免疫（Humoral immunity）负责体液免疫

8、的是B细胞即以B 细胞产生抗体来达到保护目的的免疫机制抗原：蛋白质多糖病毒细菌,获得性免疫系统,细胞免疫,1.Tc 细胞-细胞毒性T细胞 作用是消灭外来病原：Tc细胞接触、识别靶细胞后，分泌穿孔素，使靶细胞溶解而死。2.Th细胞 辅助性T细胞 对各种免疫细胞，Tc、Ts、B细胞都有辅助作用，对于免疫具有重要作用。Th细胞分泌白介素等细胞因子使Tc细胞集中于外来细胞周围，将外来细胞彻底消灭。Th1 细胞-胞内细菌感染时，Th1细胞优先发育并引发吞噬细胞介导的宿主防御应答 Th2细胞-主要功能为刺激B细胞增殖并产生抗体，与体液免疫相关。3.Ts细胞-抑制性T细胞 只有在Th的刺激下才发生作用。在外

9、来的抗原消灭殆尽时，发挥作用而结束“战斗”。终止免疫反应,细胞免疫示意图,1.B细胞-B细胞产生浆细胞和记忆细胞。2.浆细胞 产生抗体 浆细胞一般停留在各种淋巴结。每一个浆细胞每秒钟能产生2000个抗体，它们寿命很短，经几天大量产生抗体之后就死去，而抗体则进入血液循环发挥生理作用。3.记忆细胞 记忆细胞也分泌抗体，它们寿命长、对抗原十分敏感，能“记住”入侵的抗原。,体液免疫,体液免疫示意图,体液免疫与细胞免疫的关系,机体的免疫应答过程,三、外源化学物对免疫系统的影响,免疫抑制自身免疫超敏反应,（1）免疫抑制抑制体液免疫功能、细胞免疫功能 凡具有免疫抑制的化学物均能降低机体对细菌、病毒、肿瘤及寄

10、生虫的抵抗力 具有免疫抑制作用的外源化学物多卤代芳烃类，多环芳烃类，农药类，重金属，大气污染物：二氧化氮、二氧化硫、臭氧、一氧化碳等，工业污染物，工业污染物,（2）自身免疫,是机体对自身组织成分或细胞抗原性失去免疫耐受性，导致自身免疫效应细胞和自身抗体产生，称为自身免疫。自身免疫反应达到一定强度，以致破坏正常组织结构并引起相应功能障碍时，就成为自身免疫病。目前已发现许多外源化学物可引起自身免疫病，其中研究最多的是药物。-普鲁卡因酰胺可与细胞内组蛋白或DNA结合，导致抗核抗体产生，长期使用可导致系统性红斑狼疮样症状如：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、原发性肾上腺皮质萎缩、自身免疫性溶

11、血性贫血、原发性肾上腺皮质萎缩等。,（3）超敏反应超敏反应(hypersensitivity reaction)又称变态反应(allergy)，是指机体受同一抗原再次刺激后产生的一种异常或病理性免疫反应。超敏反应与免疫反应本质上都是机体对某些抗原物质的特异性免疫应答，但超敏反应主要表现为组织损伤和或生理功能紊乱，免疫反应则主要表现为生理性防御效应。1963年Cell和Coombs根据超敏反应发生的机制和临床特点，将其分为四型。,超敏反应的四种类型,型超敏反应(速发型)IgE依赖型食物过敏型超敏反应(细胞毒型或细胞溶解型)型超敏反应(免疫复合物型或血管炎型)型超敏反应(迟发型)IgE非依赖型食物

12、过敏,第型-速发型,该型变态反应是由IgE介导的。当过敏体质的机体初次接触过敏原时，可产生IgE抗体，抗体结合于肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面，使机体处于致敏状态，可维持半年至数年。当致敏的机体再次接触相同的过敏原时，过敏原即和细胞表面的IgE结合，使细胞脱颗粒并释放多种化学介质，引起毛细血管扩张，通透性增加，腺体分泌增多及平滑肌收缩为特点的病理变化并引起一系列的临床症状。,发生过程,第型 细胞毒型或溶细胞型,该型变态反应是抗体（IgG或IgM）引起抗原的组织细胞损伤或功能障碍。,第型 免疫复合型,该型变态反应是由于抗原抗体复合物在组织中沉着而引起的炎症反应。炎症反应涉及补体的活化和中性粒细胞的浸

13、润，释放出许多水解酶并造成组织损伤。,有变应原(持续的病原微生物感染,自身抗原长期存在)，并产生特异性IgG、IgM及IgA抗体。中等大小可溶性免疫复合物形成并沉积于局部或全身毛细血管基底膜。通过激活补体和在血小板嗜碱性及嗜中性粒细胞参与下,引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。,第型 迟发型或细胞免疫型,该型变态反应 是由免疫的Td细胞（迟发性变态反应T细胞）与特异抗原的反应而引起组织损伤。表面具有特异性受体的致敏T淋巴细胞再次与抗原相遇，引起细胞增殖，其中Td细胞可释放淋巴因子，吸引和激活非特异性的巨噬细胞。引起以单核细胞浸润和组织细胞损伤为主的炎症反应，

14、反应发生慢,通常需经2472小时方可出现炎症反应，又称迟发型超敏反应在该反应中受抗原刺激而增殖和分化的细胞是T细胞，在缺乏T细胞的情况下不产生迟发型变态反应。,了解食物的各种不良反应区别食物过敏和食物敏感重点了解免疫球蛋白 IgE(Immunoglobulin E)在过敏反应中的作用，区别IgE 和 non-IgE 中介的食物过敏.过敏反应的过程过敏反应的症状，诊断及常见的过敏原,对食物的异常反应,食物过敏和食物不耐受都是机体对食物的不良反应过程。食物过敏是由所摄入的食物或食物成分所引发的一种免疫反应；与食物或食物成分的生理学作用无关。食物不耐受是由食物或食物成分所引发的机体的一种异常生理反应

15、，与机体免疫反应无关。,Adverse Reactions to Food,通称对食物或食品添加剂的异常反应，很多症状类似，主要包括食物过敏和食物敏感，还包括食物中毒。食物过敏症(Food allergy）食物敏感症（Food intolerances or food sensitivity）摄入食物或食物添加剂发生的异常生理反应，属非免疫介导的假性过敏(Pseudo-allergy)摄入含组胺或组胺激活物质的食物而导致类似过敏症状的反应-腐败的鱼虾，cheese等等，由微生物产生。精神病理反应,一、食物不良反应,（1）食物过敏（Food Allergy）,食物过敏是指个体在摄入某种食物之后，

16、由机体免疫机制调节所引发的不良反应，并且引起靶器官功能的改变，如皮肤、胃肠道、呼吸道以及心血管系统等。可由极少量食品诱发当相同抗原或有交叉反应的抗原再次进入机体，诱发,主要症状：全身反应：系统性过敏反应，口腔过敏综合征。消化系统症状：最常见，70%，如婴儿牛奶过敏。呼吸系统表现：哮喘，过敏性鼻炎，分泌性中耳炎，肺泡炎。偏头痛：以牛奶、鸡蛋、芝麻、花生。其他：儿童多动症、精神症状。,原理：食品成分诱发的人体免疫系统的非正常反应，是一种特殊的食品超敏性反应。,流行病学特点:,30%人群报告家族成员有食物过敏历史。8%的儿童和2%-4%的成人可能受食物过敏的影响牛奶-2.5%鸡蛋-1.5%花生-0.

17、5%绝大多数食物过敏症状发生在3岁之内。牛奶过敏，5岁以后80%的消失。鸡蛋过敏，3岁以后85%消失。有家族遗传过敏性疾病的个体中发生率高。儿童的食物过敏流行病学数据，呈增加趋势（卫生假说）。,食物过敏的历史:,古希腊和古罗马就有发现Hippocrates documents milk sensitivity 1921年实验正常人注射 fish extract-no effect 敏感人群注射 fish extract-诱发allergic reaction 1966年，研究发现IgE 在食物过敏中的作用。,食物过敏的分类:,IgE依赖型食物过敏：即I 型变态反应，有肥大细胞和IgE参与反应，

18、呈速发反应，临床表现为鼻炎、哮喘、湿疹、荨麻疹等；非IgE依赖型食物过敏：包括型、型和型 变态反应,IgE依赖型食物过敏,致敏阶段：食物过敏原刺激特异性IgE产生，并结合于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等表面；激发阶段：当再次暴露于食物抗原时，抗原与IgE结合，刺激细胞释放组胺、前列腺素、白介素等介质释放；这些介质会引发血管舒张、平滑肌收缩、以及粘液释放-即速发型过敏反应；此外，活化的肥大细胞还可以释放一些细胞因子，这些细胞因子参与IgE调节的迟发过敏反应。,非IgE依赖型食物过敏,研究较少；型变态反应（抗原抗体复合物调节）：若食物抗原在体液中与特异性抗体结合形成复合物，它们将被血

19、管滤膜组织（如肾小球）截获，沉积，激活补体，导致血管组织受害；型变态反应（细胞调节）：T细胞识别特异性抗原，通过细胞免疫途径，造成临近宿主细胞的破坏，症状一般在摄入抗原食物之后几小时出现。,人类过敏性疾病免疫学基础,（1）无所作为的IgE病理作用：抗寄生虫作用；现代生活中寄生虫感染几乎销声匿迹；正常人血清中IgE含量极微，而某些“过敏体质”者血清IgE比正常人高1.000倍10.000倍。（2）为维系胎儿的生存，避免母胎之间的排斥，胎儿期Th1应答低下生后维持Th2倾向，Th2应答倾向是过敏性疾病的免疫学基础；某些“过敏体质”者往往Th2细胞占优势。,食物过敏的免疫机制,新生儿的Th2倾向,卫

20、生假说,目的：解释不断增加的过敏性并的发病率 1989年，流行病学专家Dr Strachan提出家庭规模与过敏呈负相关；同一家庭中年幼儿比年长儿过敏的发生率高；提出儿童早期感染减少，接触同胞机会减少是过敏性疾病升高的原因；微生物接触有助于刺激Th1的增强。,卫生假说,人类过敏性疾病免疫学基础,（3）消化酶不正常正常人体胃肠道具有多种消化酶，使进入胃肠道的蛋白质性食物完全分解后再吸收入血，而某些“过敏体质”者缺乏消化酶，使蛋白质未充分分解即吸收入血，使异种蛋白进入体内引起胃肠道过敏反应。此类患者常同时缺乏分布于肠粘膜表面的保护性抗体分泌性免疫球蛋白A（sIgA），缺乏此类抗体可使肠道细菌在粘膜表

21、面造成炎症，这样便加速了肠粘膜对异种蛋白吸收，诱发胃肠道过敏反应。,（4）组胺酶不正常正常人体含一定量的组胺酶，对过敏反应中某些细胞释放的组织胺（可使平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性增加等）具有破坏作用。因此正常人即使对某些物质有过敏反应，症状也不明显，但某些“过敏体质”者却缺乏组胺酶，对引发过敏反应的组胺不能破坏，而表现为明显的过敏症状,三、食物过敏源,乳类(Cows Milk)：牛乳、羊乳等无脊椎水产类（甲壳类-Crustacean）：蟹、龙虾、小虾、牡蛎、荔枝螺、泥螺等蛋类(Eggs)：鸡蛋、鸭蛋、鹅蛋、鹌鹑蛋和其他禽蛋等鱼类（Fish）：鳕鱼、鲈鱼、鲽鱼、鲐鱼等花生（Peanut）大豆

22、类（Soybean）：黄豆、黑豆、青豆等木本类坚果（Tree Nut）：杏仁、腰果、巴西果、澳洲坚果、核桃、美洲山核桃、榛子、松子等麸质谷物类（Wheat）：小麦、黑麦、大麦、燕麦、斯佩耳特小麦等,（The Big Eight 80%),牛奶,婴儿的主要过敏食物主要过敏原 酪蛋白 乳球蛋白 次要过敏原 乳白蛋白；牛血清白蛋白（BSA）,鸡蛋,主要过敏原 卵类粘蛋白ovamucoid；卵白单白ovalbumin；伴清单白ovotranferrin 次要过敏原 溶菌酶lysozyme 卵粘蛋白ovamucin,花生,常引起致命性的过敏反应，80%以上个体会终生过敏；主要过敏原：Ara h1、Ara

23、 h2 Ara h7；通常与大豆蛋白存在交叉过敏；主要症状包括皮肤、胃肠道、呼吸道、甚至心血管系统。,三、食物过敏的诊断和治疗,过敏原暴露病史可疑食物；进食和反应发生之间的时间间隔；引发过敏反应的食物量；过敏反应的频率和重复性；症状和体征；生食或经烹调的食物；食物是否存在交叉污染；过敏反应出现的部位。抗原特异性IgE检测皮肤点刺实验-植物提取的过敏原新鲜食品皮肤点刺实验血清抗原特异性IgE检测口服负荷试验（激发试验）“金标准”；标准方法：双盲、安慰剂对照试验；,诊断,拒绝过敏原的食用对轻/中度牛奶蛋白过敏患儿，要求继续母乳喂养，同时母亲饮食回避，不食用鸡蛋；对严重牛奶蛋白过敏：要求母亲饮食回避

24、，无牛奶蛋白、鸡蛋、花生。对轻/中度牛奶蛋白过敏患儿，要饮食回避，给予深度水解配方奶或游离氨基酸配方奶。食物加工处理瓜果可试用熟食；对牛奶、乳糖、或肉类过敏者，可先用相应的酶如糜蛋白酶、凝乳酶、乳糖酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶等对食物进行处理，再食用。,治疗,使用药物抗组胺药物脱敏疗法根据患者对过敏原过敏的阳性程度，确定脱敏液的起始浓度，由小量到大量，由低浓度到高浓度，有规律地给患者皮下注射，直至维持浓度，再缓慢延长注射时间，由1周2次渐改为1周1次、2周1次、3周1次最后停用。,主要内容：食物不耐受的定义和起因主要的食物不耐受乳糖不耐受乳糜泻蚕豆病假性过敏特异性体质,一、食物不耐受（FoodInt

25、olerance）,食物不耐受也是由食物所引发的机体的不良反应，但它与食物过敏不同，主要是食物中含有毒性物质、药物或是食物代谢上的紊乱与不良影响（如乳糖不耐受），或是特异体质因素引起，发病与免疫机制无关，其发生比食物过敏更常见。胃肠道功能紊乱，比如乳糖酶缺乏，出生代谢异常，苯丙酮尿症，某些食物成分所引起的反应，作用于血管的胺类：苯胺、酪胺、组胺。组胺释放因子。,（1）乳糖不耐受(Lactose Intolerance,LI),是指乳糖酶缺乏者摄入乳糖之后出现腹胀、腹痛、产气增多和腹泻等症状。小肠部位不能吸收，Bacteria in colon break down into CO2,H2,H2

26、O乳糖酶缺乏（lactase deficiency,LD)：是指哺乳动物断乳之后出现的小肠粘膜乳糖酶活性低下。乳糖吸收不良（lactose malabsorption,LM)：是指乳糖酶缺乏者摄入乳糖之后，乳糖在小肠内不能被完全分解成单糖（葡萄糖和半乳糖）被吸收，但不出现胃肠道不适的症状。,流行病学,乳糖酶缺乏的发生因年龄、种族和地区而异。世界上除高加索人种以外，大多数人种在成年之后都存在不同程度的原发性乳糖酶缺乏。欧洲、北美或澳大利亚人：发生率通常低于30%亚洲和非洲人：发生率高达75%100%中国汉族成人：乳糖酶缺乏的发生率为75%95.7%。,分类、病因和临床表现,先天性乳糖酶缺乏：幼儿

27、型，为常染色体隐性遗传性疾病，罕见。出生后即有明显的腹泻，呕吐等症状。大便呈泡沫状，含有乳糖和乳酸，患儿营养不良。原发性乳糖酶缺乏：即成人型乳糖酶缺乏 指断乳之后，在一定年龄小肠乳糖酶活性逐渐降低或消失。继发性乳糖酶缺乏：并非由遗传的原因引起，系继发于许多累及小肠粘膜的疾病与某些全身性疾病，如感染性腹泻、乳糜泻。,诊断和营养治疗,诊断：乳糖耐受性的测定：空腹最低乳糖耐受量；乳糖耐量试验（lactose tolerance test，LTT）；肠粘膜乳糖酶活性测定：“金标准”；营养治疗：禁止或减少乳糖食品；将大剂量牛奶分为小剂量分食；将牛奶和其它固体食物，如淀粉、豆粉、巧克力等一起食用可以提高机

28、体对乳糖的耐受性，要尽量避免空腹饮奶。乳糖水解牛奶乳糖酶的应用 酸奶 益生菌,腹泻乳糖不耐受的恶性循环,（2）乳糜泻（麦胶性肠病）,世界范围内，1/3000患者症状与进食面粉制品有关 发病原因是遗传、免疫和麦胶饮食相互作用的结果。主要病理变化在小肠粘膜-营养物质消化吸收障碍（1）腹泻、腹痛；（2)体重减轻、倦怠乏力;（3）维生素缺乏及电解质紊乱的表现；（4）水肿、发热和夜尿。麦粉含有1015的麦胶（gluten），被分解后产物为麦胶蛋白及麦谷蛋白。麦胶蛋白对肠粘膜有毒性-正常人小肠粘膜细胞有分解麦胶蛋白的多肽酶，使其分解为更小分子的无毒物质。在活动性乳糜泻病人，肠黏膜细胞酶活性不足，不能将其分

29、解而致病。,（3）假性过敏（Pseudo-allergy）,是一种与抗体及T细胞无关的不良反应，透过化合物本身的化学或药理作用活化发炎介质引起。假过敏反应和过敏反应产生之症状相同，从红疹到严重的气管收缩、低血压都可能发生，但机理完全不同。摄入含组胺或组胺激活物质的食物而导致类似过敏症状的反应-腐败的鱼虾，cheese等等，由微生物产生。草莓过敏-Release of endogenous 组胺,（4）蚕豆病,红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有遗传缺陷者在食用青鲜蚕豆或接触蚕豆花粉后皆会发生急性溶血性贫血症-蚕豆病。3岁以下患者占70，男性患者占90。成人患者比较少见，但也有少数病人至中年或老年才首

30、次发病遗传缺陷急性溶血性贫血症,（5）其它食物不耐受,芦笋 sulfur-smelling urine甲硫醇红酒-sneezing,itch,flush,headache 组胺代谢或缺乏二胺氧化酶甜菜-red urineExcretion of beetanin in urine巧克力 偏头痛苯乙胺代谢果糖-Fructose intolerance GIT problems,（6）特禀体质（过敏体质）,是指个体对某些食物特有的异常敏感性。机理明了乳糜泻机理未明亚硫酸盐 Sulfite sensitivity 味精 MSG,Yellow dyeSome disproved but still popular belief Some food coloring,