药物制剂工作认知认知一药物剂型、制剂与生产.ppt

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1、1,模块一 药物制剂工作的认知,制剂工艺与操作技术,知识目标明确剂型、制剂、物料、辅料、药物传递系统的含义；明确制剂处方、及其溶解性、引湿性、粉体等基本特性；熟悉药品生产的质量管理、卫生管理和生产安全。技能目标学会剂型的分类方法学会制剂工作的基本方法。素质目标通过合作学习，培养学生良好的职业素养、道德素养及团队协作精神，树立药品生产的质量、卫生和安全意识。,模块一 药物制剂工作的认知,认知一 药物剂型、制剂与生产,认知三 药品生产的工艺布局,认知一 药物剂型、制剂与生产,认知二 药物制剂的处方工作,一、药物剂型和制剂 药物剂型的重要性 药物剂型的分类、药物制剂的发展二、药品生产的质量管理 药典

2、与药品标准、药品生产质量管理规范 药品生产的卫生管理、药品的生产安全 三、药物制剂设计的基本要素,认知一 药物剂型、制剂与生产,认知一 药物剂型、制剂与生产,一、药物剂型和制剂,药物剂型（dosage form）就是适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，简称剂型，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、气雾剂等。药物根据使用的目的和药物的性质不同，可制备与人体给药途径相适应的不同剂型，如茶碱可制成片剂、胶囊剂，供口服给药；制成栓剂，用于直肠给药；制成注射剂，可用于注射给药。,认知一 药物剂型、制剂与生产,根据药典、药品标准或其他适当处方，将具

3、体原料药物按某种剂型制成具有一定规格的药剂称为药物制剂,简称制剂(pharmaceutical preparation)，如阿司匹林片等。另外，把制剂的研究过程也称为制剂。有时也用于总称，如医院制剂、灭菌制剂。成药则是按疗效确切、应用广泛的处方，将原料药物加工制成一定剂型和规格的药剂，并在其包装标签上及其说明书中详细注明，包括：药品监督管理部门批准文号、品名、规格、成分、含量、应用范围、适应症、用法、用量、禁忌症、注意事项等。,一、药物剂型和制剂,认知一 药物剂型、制剂与生产,药剂学(pharmaceutics)：研究药物制剂的基本理理论、处方设计、制备工艺、质量控制与合理应用等内容的综合性应

4、用技术科学。制剂学(pharmaceutical engineering)：研究制剂的生产工艺和理论的科学。方剂：按医师处方专为某一病人配制的或为治疗某种疾病的，并明确指出用法和用量。调剂学：研究方剂调配、理论、应用的有关技术和理论的科学。,一、药物剂型和制剂,认知一 药物剂型、制剂与生产,（一）基本任务 将药物制成适于临床应用的剂型，并能批量生产安全、有效、稳定的制剂，以满足医疗卫生的需要。（二）主要内容以及发展趋势 1.药剂学的基本理论与生产技术。2.开发新剂型，新制剂。3.积极研究和开发新辅料。4.制剂的新机械和新设备。5.开发中药新剂型。6.生物技术药物制剂的研究和开发。,药剂学的任务

5、,药剂学分支学科,物理药剂学(理论药剂学)以物理化学原理揭示药物与制剂的共性，指导药剂实践。如固相性质、物态、不均匀分散系、溶液、溶解度、化学动力学、微粉学、流变学、热力学、界面现象。生物药剂学(biopharmaceutics)研究药物、剂型和生理因素与药效间关系的科学。研究药物在制剂中施于体内的量变规律及其影响，以及影响这些规律的因素。药物动力学(pharmacokinetics)研究药物吸收、分布、代谢与排泄的经时过程，研究体内为药物的存在位置、数量(或浓度)的变化与时间的关系。,工业药剂学,药物制成稳定制剂的规律和生产设计。主要内容：(1)具体药物制剂大量生产的质量保证、稳定性。(2)

6、疗效的提高。(3)生产技术的改进。目的：为了使药物通过剂型的大量生产，向病员提供理想疗效，副作用和毒性小、无危害性、成本低廉和服用方便的药剂。,一、药物剂型和制剂,（一）药物剂型的重要性,（一）适应临床需要，便于使用、贮存、保管（二）剂型影响药效 1、剂型可改变药物作用的性质。2、剂型能调节药物作用速度。溶出度、释放度。3、改变剂型可降低或消除药物的毒副作用。4、某些剂型具有靶向作用。5、剂型可直接影响药效。生物利用度、生物等效性。,认知一 药物剂型、制剂与生产,一、药物剂型和制剂,1安全性2有效性 3可控性和均一性4稳定性5顺应性,药物制剂的基本要求,制剂设计、生产时还应考虑降低成本，简化制

7、备工艺。,认知一 药物剂型、制剂与生产,理想制剂：高效、速效、长效，定时、定位、定量。,一、药物剂型和制剂,现代制剂的发展,1843年：模印片 1847年：硬胶囊剂 德国药师莫尔的第一本药剂学教科书药剂工艺学1876年：发明压片机-机械化生产 1886年：发明安瓿-注射剂 1947年：缓释制剂 1970年：缓释靶向制剂,认知一 药物剂型、制剂与生产,一、药物剂型和制剂,药物的传递系统,缓释制剂、控释制剂、透皮药物的传递系统、粘膜给药系统、脉冲给药系统、择时给药系统以及以脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体的靶向制剂，不仅有效地提高药物的治疗效果，而且可以减少毒副作用，提高了患

8、者的顺应性（compliance）。,认知一 药物剂型、制剂与生产,一、药物剂型和制剂,认知一 药物剂型、制剂与生产,（二）药物剂型的分类,一、药物剂型和制剂,（二）药物剂型的分类,（1）经胃肠道给药剂型（2）非经胃肠道给药剂型,（1）溶液型（2）胶体溶液型（3）乳剂型（4）混悬型（5）气体分散型（6）微粒分散型（7）固体分散型,（1）浸出制剂（2）无菌制剂,按分散系统分类,按形态分类,按制法分类,（1）液体剂型（2）气体剂型（3）固体剂型（4）半固体剂型,按给药途径分类,认知一 药物剂型、制剂与生产,一、药物剂型和制剂,药物制剂的沿革和发展,第一代：传统的片剂、胶囊、注射剂等，约在1960年

9、前建立。第二代：缓释制剂、肠溶制剂等，以控制释放速度为目的的第一代DDS。第三代：控释制剂、利用单克隆抗体、脂质体、微球等药物载体制备的靶向给药制剂，为第二代DDS。第四代：由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统，为第三代DDS。,现代药物制剂分为四个时代,认知一 药物剂型、制剂与生产,方向：群体化给药、个体化给药,The progress of dosage forms,1800s extract,tincture,dispensing 1800s,1900s conventional 1900s,1960s CR,SR,MR 1960s,1980s Targeting,1980s Tran

10、sdermal,Inhaler,2000s 2000s,Assembling,Nano-,Bio-,二、药品生产的质量管理,一般制剂生产的工作过程：,认知一 药物剂型、制剂与生产,现代药品生产的特点,原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。,药品生产的质量管理,二、药品生产的质量管理,国家通过药品标准和有关法律、法规对药品质量进行严格控制，以保证公众用药的安全性和有效性。（一）药典与药品标准（二）药品生产质量管理规范（三）药品生产的卫生管理,认知一 药物剂型、制剂与生产,二、药品生产的质量管理,（一）药典

11、与药品标准,中国药典是国家为保证药品质量可控、确保人民用药安全有效而依法制定的药品法典，是药品研制、生产、经营、使用和管理都必须严格遵守的法定依据，是国家药品标准体系的核心，是开展国际交流与合作的重要内容。,药典(pharmacopoeia)：国家记载药品规格、标准的法典。由国家组织的药典委员会编写，并由政府颁布实施，具有法律的约束力。,认知一 药物剂型、制剂与生产,药典中收载药效确切、副作用小、质量较稳定的常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求、鉴别、杂质检查与含量测定等，作为药品生产、检验、供应与使用的依据。国家药典在一定程度上反映了这个国家药品生产、医疗和科学技术的水平。,（一）药典

12、与药品标准,二、药品生产的质量管理,认知一 药物剂型、制剂与生产,二、药品生产的质量管理,2010年版中国药典主要特点,药典一部根据中医药理论和中药成分复杂的特点，建立能反映中药整体特性的方法，将色谱指纹图谱技术应用到药品标准中，以反映中药内在质量的整体变化情况，保证质量的稳定均一。二部化学药品中采用了分离效能更高的离子色谱法和毛细管电泳法；红外光谱在原料药和制剂鉴别中的应用进一步扩大；总有机碳测定法和电导率测定法被用于纯化水、注射用水等标准中；气相色谱技术被广泛用于检查残留溶剂等。三部生物制品逐步采用体外方法替代动物试验用于生物制品活性/效价测定，采用灵敏度更高的病毒灭活验证方法等。,认知一

13、 药物剂型、制剂与生产,新中国编制的第九版药典，收载品种4600余种，其中新增1300余种。,药典与药品标准,新修本草又称唐本草 唐显庆4年(公元659年)颁布，是世界上最早的一部全国性药典。太平惠民和剂局方 我国第一部官方颁布的成方规范。1953年，我国第一部 中华人民共和国药典，简称中国药典，收载各类药品531种。美国药典USP、英国药典BP、日本药局方JP、欧洲药典EP 国际药典PhInt，WHO编纂，对各国无法律约束力，仅供各国编纂药典时参考。药典外标准国家药监局药品标准、医院制剂规范等。药典附属出版物药品IR集,二、药品生产的质量管理,（二）药品生产质量管理规范,GMP的检查对象是：

14、人、生产环境和药品生产的全过程。“人”是实行GMP管理的软件，也是关键管理对象。“物”是GMP管理的硬件，是必要条件。GMP认证目的：使人为产生的错误减小到最低；防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；保证产品高质量的系统设计，使产品符合所期望的质量要求与标准，保证公众用药的安全有效。,认知一 药物剂型、制剂与生产,二、药品生产的质量管理,（二）药品生产质量管理规范,药品生产过程涉及从原料进厂到成品制造、出厂等许多环节，任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量的不合格。为了保证工序处于受控状态，在一定的时间和一定的条件下，在产品制造过程中需重点控制的质量特性、关键部位或薄弱环节，称为质量控制点。

15、在指定的生产阶段中，对一批质量不合格产品进行再加工，使该产品的质量经过一次或多次额外操作后，成为合格产品的过程，则称为返工。生产过程管理包括生产标准文件管理、生产过程技术管理和批号管理，主要标准文件有生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（SOP）等，必须按药品生产质量管理规范（GMP）规定的要求执行。,认知一 药物剂型、制剂与生产,二、药品生产的质量管理,（二）药品生产质量管理规范,（1）生产标准文件管理“生产工艺规程”为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。内容包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，中间产品，成

16、品的质量标准和技术参数及储存的注意事项，理论收得率、收得率和实际收得率的计算方法、成品的容器，包装材料的要求等。制定生产工艺规程的目的是为了药品生产各部门提供必须共同遵守的技术准则，确保每批药品尽可能与原设计一致，且在有效期内保持规定的质量。,认知一 药物剂型、制剂与生产,二、药品生产的质量管理,（二）药品生产质量管理规范,（1）生产标准文件管理“岗位操作法”是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量等方面所作的进一步详细要求。具体包括：生产操作法，重点操作复核、复查，半成品质量标准及控制规定，安全防火和劳动保护，异常情况处理和报告，设备使用、维修情况，技术经济指标的计算，工艺卫生等。“标准

17、操作规程（SOP）”是指经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。是对某一项具体操作的书面指令，是组成岗位操作法的基础单元，主要是操作的方法及程序。生产标准文件不得随意更改，生产过程应严格执行。,认知一 药物剂型、制剂与生产,二、药品生产的质量管理,（二）药品生产质量管理规范,认知一 药物剂型、制剂与生产,SOP的格式示例,以下分别为：1.目的。2.范围；3.责任。4.程序。,二、药品生产的质量管理,（二）药品生产质量管理规范,（2）药品生产过程的技术管理 主要包括：生产准备阶段的生产指令的下达、领料、存放及记录，生产操作阶段的操作前生产场地、仪器、设备的准备和物料准备、生产操作和生产结束的技

18、术管理，中间站的管理、待包装中间产品管理、包装后产品与不合格产品的管理、物料平衡、生产记录的管理(主要包括岗位操作记录、批生产记录和批包装记录)。（3）批和批号的管理 正确划分批是确保产品均一性的重要条件。在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。,认知一 药物剂型、制剂与生产,二、药品生产的质量管理,（二）药品生产质量管理规范,生产管理要确保生产过程中使用物料经严格检验，达到规定制药标准，并由经过培训符合上岗标准的人员，严格按生产部门下达生产指令和标准操作规程进行生产操作，仔细如实记录操作过程及数据，确保所生产药品质量安全有效。为了防止混淆和差错事

19、故，各生产工序在生产结束，转换品种、规格或换批号前，应彻底清场及检查作业场所。同时依法履行环境保护的职责。车间常用状态标志：1.生产蓝色；2.清场合格证蓝色；3.继续清场红色；4.被控制黄药（物料）；5.合格蓝色（物料）；6.不合格红色（物料）；7.取样证白色 8.销毁红色。,认知一 药物剂型、制剂与生产,认知一 药物剂型、制剂与生产,GLP是Good Laboratory Practice的简称，即药物非临床研究质量管理规范。药物的非临床研究是指非人体研究，亦称为临床前研究，用于评价药物的安全性，在实验室条件下，通过动物实验进行非临床（非人体）的各种毒性实验、致癌试验、刺激性试验、依赖性试验

20、以及与药品安全性的评价有关的其他毒性试验。GCP是Good Clinical Practice的简称，即药物临床试验管理规范。药品临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。,GLP、GCP,GSP、GAP、GPP？,二、药品生产的质量管理,（三）药品生产的卫生管理,2.药品的微生物限度检查,1.药品生产的卫生管理,认知一 药物剂型、制剂与生产,认知一 药物剂型、制剂与生产,2006年7月27日，青海省发现患者在使用华源生物药业公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)后，出现了胸闷、寒战、腹痛、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状

21、。广西、浙江、黑龙江、山东等地也有报告。国家食品药品监督管理局调查结果：华源公司在生产过程中生产记录不完整，未按批准的工艺参数灭菌，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。“欣弗事件”导致11人死亡，上百人病危。,案例欣弗事件,二、药品生产的质量管理,认知一 药物剂型、制剂与生产,环境卫生厂区环境卫生、厂房环境卫生和仓储区环境卫生等 工艺卫生包括物料卫生、生产过程卫生和设备卫生 人员卫生人是药品生产中最大的污染源和最主要的传播媒介,1.药品生产的卫生管理,（三）药品生产的卫生管理,“卫生”在GMP中是指生产过程中使用的物料、产品和过程保持洁净。生产卫生监督应包括微生物检测，以及可能影响生产工艺的各种

22、因素的监测。,二、药品生产的质量管理,认知一 药物剂型、制剂与生产,微生物限度检查是用于判断非规定灭菌制剂及原料、辅料是否符合药典的规定，也可用于指导制剂、原料、辅料的微生物质量标准的制定，及指导生产过程中间产品微生物质量的监控。,（三）药品生产的卫生管理,2.药品的微生物限度检查,检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌数及控制菌检查。,认知一 药物剂型、制剂与生产,2010年版中国药典药品微生物限度标准,药物制剂的生产安全,在生产过程中机器运转出现小故障时，有人会在不关机的状况下去直接解决问题，而忽略自身的安全。某片剂生产车间，一操作工在制粒机运行中将手指伸入机内，四指被绞碎。,案例1,认知一

23、药物剂型、制剂与生产,药物制剂的生产安全,某制粒车间在中药乙醇制粒后，放入烘房烘干，因排放不畅，烘房内乙醇味很重，于是一工人去断电，电火花引爆乙醇，断电工人严重烧伤，医治无效死亡，另两人不同程度烧伤。虽然该工人在乙醇味很浓的情况下，开关电闸是违规操作。事后调查还发现，该车间废气排放不畅，未安装易燃易爆气体报警器，烘箱、电路开关不符合防爆要求。,案例2,认知一 药物剂型、制剂与生产,在安全工作领域，德国人帕布斯海恩提出的“海恩法则”认为，任何严重事故都是有征兆的，每个事故征兆背后，还有300次左右的事故苗头，以及上千个事故隐患，要消除一次严重事故，就必须敏锐而及时地发现这些事故征兆和隐患，并果断

24、采取措施加以控制或消除。海恩法则告诉我们，事故案件的发生看似偶然，其实是各种因素积累到一定程度的必然结果。,“海恩法则”与“墨菲定律”,认知一 药物剂型、制剂与生产,“墨菲定律”。美国人墨菲认为“只要存在发生事故的原因，事故就一定会发生”，而且“不管其可能性多么小，但总会发生，并造成最大可能的损失”。这就告诉我们，对任何事故隐患都不能大意，而要采取一切措施加以消除。,“海恩法则”与“墨菲定律”,如何在抓安全工作中有所作为呢？,认知一 药物剂型、制剂与生产,课外学习 查阅新版GMP、2010版药典、USP。了解药品生产过程管理的主要标准文件。了解新版GMP中的43个常用术语。了解GMP中人员卫生的要求。进GMP车间如何穿洁净服？如何洗手？,认知一 药物剂型、制剂与生产,END,