抗菌药物与肿瘤治疗药物监测.ppt
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1、,抗菌药物与肿瘤治疗药物监测,一、抗菌药物的治疗监测,A,B,C,治疗指数小、安全范围窄、毒副作用大的药物,如氨基糖苷类抗生素及万古霉素/去甲万古霉素等。此类药物在应用时既要确保疗效又要尽可能减少不良反应的发生率,有脏器功能损害的患者。肝、肾功能减退可影响药物的代谢和排泄。尤其肾功能减退时,氟胞嘧啶、磺胺药、磺胺增效剂等也应常规作TDM。,有效血药浓度在患者中存在明显个体差异,同时药价昂贵,不宜给予所有患者较大剂量的抗菌药物,如替考拉宁,抗菌药物TDM的指征,D,某些特殊部位的感染,如中枢神经系统感染、脑脊液中青霉素浓度的监测,可以确定感染部位是否已达到有效浓度,或者是否浓度过高而可能引起“青
2、霉素脑病”.,抗菌药物TDM,氨基糖苷类(庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星,链霉素、卡那霉素等)万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁氯霉素(新生儿期使用易发生严重毒性反应者)氟胞嘧啶、SMZ、TMP(肾功能减退时易发生毒性反应者)青霉素脑脊液浓度(确定感染部位有效药物浓度,防止浓度过高有可能导致中枢神经系统毒性反应),TDM 实际应用最广泛的抗菌药物为氨基糖苷类和多肽类抗生素在肾功能减退的患者中更被列为常规。对这两类药物的研究也相对较多。两者的药代动力学特点决定了其 TDM的必要性。在我国颁布的抗菌药物临床应用指 导原则中明确规定了要对肾功能不全患者、老人 以及新生儿在使用氨基糖苷类和万古霉
3、素以及去甲万古霉素时进行血药浓度监测。,背景资料,TDM组,非TDM组,临床疗效,庆大霉素治疗G_菌伏立康唑治疗真菌感染,TDM随机对照研究,89%*81%,43%*57%,安全性治疗剂量,庆大霉素治疗G_菌氨基糖苷类,(庆大、妥布),个体化给药肾毒性0.75%耳毒性0%个体化,常规剂量肾毒性约10%耳毒性3%未个体化 P0.0001,疗程住院天数,氨基糖苷类氨基糖苷类,5.9天8.4天,10.3天P0.000111.8天,实用抗菌药物学,CID,2012,55(15),Ther Drug Monit,1987,9(3):306-310,TDM 临床意义及必要性,氨基糖苷类,常与青霉素类、头孢
4、菌素类等内酰胺类合用;不宜作为一线药物应用,尤在门诊呼吸道感染;不同品种间可有部分或完全交叉耐药;主要经肾脏排泄,根据CCr调整剂量;在CNS、肺等组织中浓度低;,适应证,1.中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。2.中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的-内酰胺类或其他抗菌药物联合应用。3.治疗严重葡萄球菌属、肠球菌属或鲍曼不动杆菌感染的联合用药之一(非首选)。4.链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病,后者的治疗需与其他抗菌药物联合应用。5.链霉素、阿米卡星和卡那霉素可用于结核病联合疗法。6.口服新霉素可用于结肠手术前准备,或局部用药。7.巴龙霉素
5、可用于肠道隐孢子虫病。8.大观霉素仅适用于单纯性淋病,不良反应,耳毒性耳毒性:包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。前庭功能障碍表现为:头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调其发生率依次为新霉素 卡那霉素 链霉素 奈替米星、阿米卡星、庆大霉素妥布霉素。,耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋,其发生率依次为新霉素 卡那霉素 阿米卡星 西索米星 庆大霉素链霉素。其耳毒性直接与其在内耳淋巴液中药物浓度较高有关,可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用,引起细胞膜上Na+,K+-ATP酶功能障碍,造成毛细胞损伤。临床上应避免与高效利尿药或顺铂等其他有耳毒性的药物合用。,不良反应
6、,肾毒性肾毒性通常表现为:蛋白尿、管型尿、血尿等,严重时可产生氮质血症和导致肾功能降低。肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高,这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性。原因氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄,并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质,故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀,重则产生肾小管急性坏死,但一般不损伤肾小球。,不良反应,注意事项,1.对氨基糖苷类过敏的患者禁用。2.氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性(耳蜗、前庭)和神经肌肉阻滞作用,因此用药期间应监测肾功能(尿常规、血尿素氮、血肌酐),严密观察患者听力及前庭功能,注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时,
7、须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。3.氨基糖苷类抗菌药物对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、A组溶血性链球菌抗菌作用差,又有明显的耳、肾毒性,因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其耳、肾毒性反应,本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。,注意事项,4.肾功能减退患者应用本类药物时,需根据其肾功能减退程度减量给药,并应进行血药浓度监测,调整给药方案,实现个体化给药。5.新生儿应尽量避免使用本类药物。确有应用指征时,应进行血药浓度监测,根据监测结果调整给药方案。婴幼儿、老年患者应慎用该类药物,如确有应用指征,有条件亦应
8、进行血药浓度监测。6.妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。7.本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性。8.本类药物不可用于眼内或结膜下给药,因可能引起黄斑坏死。9、本类药物很容易出现耐药性,一般不建议单一或长期用药。,氨基糖苷的毒性监测,1.肾毒性:每两天就应该测量血肌酐值,如果肌酐增幅为 0.5 mg/dl 或者30%的基准,则需使用特殊剂量。测定氨基糖苷的血药浓度。一些资料提示,当氨基糖苷的给药时间在日常活动中间(比如 13:30)肾脏毒性的发生率最低,因此建议中午以后给药更好。2.耳毒
9、性:建议每两周检查耳毒性的临床症状。使用 Snellen口袋卡检查视觉敏感度。为了检查耳毒性,建议患者摇头后再重复读卡。如果患者视敏度下降 2 线(E 字表提高两行),则应考虑耳毒性增加,需进行正式的听觉实验。或者联系听觉实验专家来帮助实验耳毒性。,氨基糖苷类抗生素是浓度依赖性的,要求较高的Cmax以提高抗菌活性,较低的谷浓度以减少毒性。血药峰浓度和最小抑菌浓度的比值(CPMIC)是杀菌疗效的指标,其比值应超过12。早在40年代庆大霉素的Cmax4mg/L被认为对铜绿假单胞菌感染的治疗是有效的。接着80年代Bettino等提出了庆大霉素临床效应与Cmax和Cmax/MIC之间的关系,指出当Cm
10、ax7mg/L时,对G-杆菌所致肺炎疗效显著高于浓度8-10时,杀菌效果更好,但当谷浓度2mg/L时,肾脏近曲小管上皮细胞对药物重吸收增强,细胞损伤或死亡,相应的血肌酐值升高。最近一项氨基糖苷类的随机对照荟萃分析显示,持续静脉滴注可以使患者得到最佳的临床效果,血药浓度监测,测定氨基糖苷类药物的方法主要有微生物法、免疫分析法、色谱法等。微生物法是 20 世纪 80年代以前的主要测定方法,它最大的优点是能用于各种抗生素的分析,方法简便,操作容易,样品用量少,无需繁琐的样品处理,其灵敏度虽然不高(约为1mg/L),但亦能满足临床常规血药浓度的要求。主要缺点是特异性不强,受同时使用的其他抗生素的干扰,
11、也不能同时测定有药理活性的代谢产物的浓度,测定周期较长,许多因素会影响测定结果,如培养基的酸碱度,琼脂的离子浓度,所用细菌的种属,温育时间及浓度等,因此准确度较差。,高效液相色谱法(HPLC)与微生物法相比,HPLC 灵敏度高、特异性强且快速,但样品预处理较为复杂。且常需进行衍生化后才能测定,操作繁琐,不适于其体内药物浓度的常规检测。此外,有HPLC-IDP 法的报道,HPLC-IDP 法是在流动相中添加具有检测响应的检测剂来完成响应低或无响应化合物分离检测的一种有效方法,它以烟酰胺为检测剂,庚烷磺酸钠为反离子,测定血清中硫酸奈替米星的含量。,目前应用较多的为荧光偏振免疫法(FPIA)其具有H
12、PLC 法的优点且样品不需特殊处理,仪器(TDx)较为昂贵,试剂有效期短,如标本量少,为降低成本,难以随时测定。,荧光偏振酶免疫法,按TDx仪器和氨基糖苷类药物的试剂盒常规操作。,万古霉素血药浓度监测,万古霉素,万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物,具有三重杀菌机制的杀菌剂:抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA的合成而杀灭细菌,是治疗 MRSA感染的首选药物之一临床应用严重阳性球菌感染对其它抗生素耐药,诸如MRSA对氨苄西林耐药肠球菌对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染。,MRSA/MRSE,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),(MRSA)已成为医院感染最常见的致病菌。
13、对所有内酰胺类抗生素耐药对多数氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮 类及其它抗生素耐药细菌药敏试验常规首选抗生素为苯唑西林和青霉素;通过药敏试验可筛选出耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA),该菌株耐所有青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和-内酰胺药、-内酰胺酶抑制剂类抗生素,同时对氨基糖苷类、大环内酯类和四环素类抗生素也耐药。,万古霉素,药效学特征时间依赖性(其杀菌效应与其血药浓度超过MIC的时间及抗生素后效应(PAE)有关)对部分肠球菌MIC值较高,表现为抑菌作用,万古霉素药动学特征,1.1吸收:腹腔给药生物利用度为:38%60%,滴眼给药:可在前房达到有效治疗浓度;口服:口服基本不吸收,生物利用度低于5%
14、。1.2分布 蛋白结合率:18%(终末期肾病)至 55%(正常肾功能),低蛋白血症患者(烧 伤、终末期肾病等患者)为 19%29%。肾功能正常者万古霉素表观分布容积见表,万古霉素药动学特征,1.3代谢 无明显代谢。1.4排泄 肾脏清除率:成人:0.048L/kg/h;早产新生儿:0.31.7ml/kg/min肾脏排泄率:静脉途径:40%100%,约 80%90%万古霉素给药后 24h经尿排泄;口服途径:低于0.76%。血浆清除半衰期:正常成人血浆清除半衰期为 47h,65岁以上老年人可延长至 12.1h,2.2给药剂量 静脉给药途径 成人:500mg q6h或者1gq12h(正常肾功能),肾功
15、能受损患者则根据其肾功能进行剂量调整。儿童:常规给药剂量为 10mg/kg q6h。轻中度感染:40mg/kg/d.分 34次给药.严重感染:4060mg/kg/d,分4次给药。脑膜炎:60mg/kg/d,每6h给药1次,最大剂量为 2g。新生儿:患儿年龄小于1周,首剂 15mg/kg,15mg/kg q24h(1.2kg);1015mg/kg q1218h(1.22kg);1015mg/kg.q812h(2kg)。患儿年龄 1周 1月,首剂15mg/kg,15mg/kg q24h(1.2kg);1015mg/kg q812h(1.22kg);1015mg/kg q68h(2kg),3、静脉配
16、置与相容性 3.1静脉配置:先加1020ml灭菌注射用水溶解,然后加入相应体积的溶媒,稀释至浓度不高于5mg/ml的输液供静脉滴注。3.2输注:输注浓度应不高于5mg/ml,最大输注速度不超过 10mg/min,滴注时间不低于1h,输注时间见表。,如患者不能耐受,可适当延长输注时间,3.3溶媒相容性 万古霉素可以与以下溶媒配伍稳定:0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化钠注射液。万古霉素与以下溶媒配伍时易产生变化,应谨慎使用:腹膜透析液、枸橼酸钠,万古霉素常见的不良反应,中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺乏症、血栓性静脉炎潮红、红斑、荨麻
17、疹、瘙痒红人综合症肾毒性低血压、心跳骤停,万古霉素红人综合症,症状:突发重度血压下降喘息、呼吸困难荨麻疹、瘙痒潮红,主要发生躯体上半部发生时间:可发生于输注开始后数分钟内,也可发生于输注结束时,万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度(一),毒性及不良反应与输注速率相关不良反应输注速度4000HZ)丧失及会话听力下降、头痛、眼球震颤、平衡与共济失调等症状与体症肾毒性 对肾脏具明显毒性峰浓度为30 40ug/ml,谷浓度为510ug/ml谷浓度15ug/ml肾损害发生率增高,但在评价患者肾损害原因时需除外低血压及其它药物肾损害与耳毒性不同,万古霉素肾毒性为可逆性,通常为一过性增高血清肌酐值与氨基糖苷肾毒性
18、相比,万古霉素肾毒性潜在可能性较低,万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度(二),治疗血药浓度由于本品为时间依赖性杀菌剂,故临床治愈率与峰浓关连性较低,结合峰浓度与耳毒关系一般将峰浓度定在20-40ug/ml最佳杀菌效应为MIC3-5倍,本品对金葡与表皮葡平均MIC约为1-2ug/ml由于本品为时间依赖性杀菌剂,故临床效应通常与谷浓度相关(指再次用药前30分时浓度)将效应、肾毒联合判断一般选定稳态谷浓控制在10-15ug/ml,万古霉素血药浓度监测人群,20世纪60年代万古霉素纯度较低,上市初期临床需要进行治疗药物监测(Therapeutic Drug monitoring,TDM)。但随着万古霉素的
19、纯度提高,现在万古霉素剂量与血药浓度的线性关系基本明确,肾功能正常的患者不需要常规进行TDM,但对于某些特殊人群,有必要时应进行 TDM。,美国卫生系统药师协会推 荐常规作 TDM适 应证患者为:,应用大剂量万古霉素并且使用疗程较长的患者;肾功能不稳定(如明显恶化或明显改善)的 患者;联合使用其它 耳、肾毒性药物的患者,另万古霉素FDA批准说明书上亦建议;儿童;新生儿需要进行万古霉素血药浓度监测,万古霉素临床应用中国专家共识亦建议;老人。,中国万古霉素治疗药物监测指南解读,符合以下就应考虑测定谷浓度:,给予大剂量(1500mg q12h或者q8h的给药间隔;严重感染如脑膜炎、心内膜炎、骨髓炎、
20、MRSA 肺炎;肾功能不稳定(SCr 改变为0.5 mg/dl 或大于基准值50%或者透析;同时使用其他肾毒性药物(如氨基糖苷、多粘菌素、两性霉素 B);长程治疗(5 天)。万古霉素谷浓度的常规监测:建议已经处于期望谷浓度值的肾功能稳定患者每周监测。血流动力学不稳定和/或肾功能变化的患者应增加监测的频次。,期望的万古霉素谷浓度:,肺炎、骨髓炎、心内膜炎、败血症:15-20ug/ml;CNS 感染:20ug/ml中性粒细胞减少性发热,皮肤和皮肤结构的感染:10-15ug/ml为了避免诱导耐药,最低血清谷浓度应始终维持10ug/ml万古霉素的毒性监测:初始血清肌酐应每至少每两天测定一次,如患者后续
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