急性CO中毒及其迟发脑病.ppt

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1、急性CO中毒及其迟发脑病的几点讨论,北京大 学 第三 医 院 职业 病 研究中心北京大学治疗药物及临床毒理研究中心赵 金 垣,一.概 述 窒息性气体中毒（asphyxianting gas poisoning）一直是困扰全球的卫生学问题,最具代表性的是一氧化碳(CO)和硫化氢(H2S)中毒。CO中毒和死亡人数在全球急性中毒高居首位，约1040%急性CO中毒患者经数日到数周“假愈期”后,还可能发生迟发脑病(delayed encephalopathy,DEP),早期诊断困难，病程较长，治疗也较棘手。H2S中毒则以死亡率为最高,平均可达46%，且无特异解毒剂，是抢救上最为棘手的难题。,（一）CO的

2、理化特点 CO的熔点为-205.1，沸点为-191.5,故常温常压下为 气体；且无色、无臭、无刺激性 缺乏中毒警示性及诊 断提示性。CO分子中碳元素的化合价是+2，能进而被氧化成4 价，故具有还原性，易被氧化生成CO2；它还易燃、易爆（与空气混合的爆炸极限为12.5%-74.2%）职业卫生及事故抢救需切实注意。其分子量28.01,与氮气（N2）一样，比氧气（O2）略轻（相对密度为0.967g/L）；微溶于水，易溶于氨水 现场 逃生及救助可利用的理化特点不多。,（二）主要来源 A.职业性来源（不下70种）1.煤气工业 最早多用煤、焦炭制取一氧化碳，故CO也称“煤气（coal gas）”；石油工业

3、发展后，重油也成为制取煤气 的主要原料，主要经干馏或气化工艺制取。因“煤气”中 的CO含量至少在30%以上，故煤气生产过程中任何环节 的疏漏均可引起CO中毒。2.采矿工业 采掘爆破时可产生大量CO，如黑色炸药爆炸可产生3%-9%的CO，TNT爆炸可生成50%-60%的CO等。,3.化学工业 氮肥生产所需原料气多用煤或重油制备，其中含有大 量CO；不少化合物生产使用CO为原料，如甲醇、丙烯酸、丙烯酸酯、光气、甲酸、草酸、甲酰胺等；CO在高温下 与金属反应生成羰上述生产过程均可造成CO接触。4.冶金工业 使用煤或煤气进行冶炼、铸型和炼焦；CO在高温下可 与金属反应生成羰基金属制备该种金属的高纯品等

4、；一 氧化碳还是还原剂，高温时能将许多金属氧化物还原 成金属单质，因此常用于金属的冶炼，如将氧化铜还原 成金属铜，将氧化锌还原成金属锌等。,5.交通运输业 以煤、汽油、柴油为 燃料的车辆（坦克）、船舶（军舰）开动时，均有CO产生，如汽车尾 气中CO含量可高达6%-14%。6.其它生产过程 建筑材料（瓷器、玻璃）的焙烧窑（炉）、家禽孵 育房、木炭烧制窑等，均可产生CO，需要高度警惕。,B.非职业性来源 凡存在明火或内燃机工作的通风不良场所，均可能有 CO存在，如冬季以火炉、火炕取暖的住房，以煤气、天 然气或其他燃料的浴室、冬季使用明火的火锅或 烧烤店等密闭空间，内 燃机未停止工作的密闭 车舱、船

5、舱及其尾气，以及失烟雾中均含有CO。总之，需牢记：凡含碳 物质的不完全燃烧，均 可产生CO！,二.CO的毒性特点（一）缺氧窒息作用为其主要毒性 CO对色素蛋白中的Fe2+有极强的亲合力（约比氧大200-300 倍），在机体内可迅速与Hb（血红蛋白）和Mb（肌红蛋 白）结合，使之丧失结合氧的能力，造成机体严重缺氧；HbCO的解离速度只有氧血红 蛋白1/3600,HbCO本身还会抑 制HbO2释氧。HbCO一旦生成，不仅明显减少红细胞的携氧能 力，而且也抑制HbO2中氧的释 放（释氧曲线左移）。CO普遍存在，中毒人数和死亡 人数均居各类窒息性气体中毒 之首。,（二）CO在体内并无蓄积性 CO在体内

6、并不蓄积，仍以原形从呼出气排出，被氧化 为CO2者尚不到1%；停止接触后，在吸入正常空气情况 下，在体内的半减期（half-life time）为4-5h（6个HLT即近 排出约98%24-30h）；提高吸入气的氧分压，可明显缩短 CO的半减期，如1个大气压的纯氧，可使体内CO平均半 减期缩短为80min（排出98%约需480min 6h），而吸入3个 大气压的纯氧时，CO平均半减期可缩短为24min（排出 98%仅需144 min 2.5 h）。,（三）CO对体内多种蛋白和酶类具抑制作用 CO除与Hb结合生成HbCO导致机体严重缺氧外，还可 与细胞色素蛋白（cytochrome protei

7、ns）及其他氧化还 原酶类结合，阻碍其功能，妨碍能量生成。CO还与肌红蛋白（myoglobin）等含铁蛋白结合，该 蛋白存在于肌肉中，心肌 中含量特别丰富，由一条 肽链和一个血红素辅基组 成，是肌肉内储存氧的蛋 白质，它的氧饱和曲线为 双曲线型。,（四）CO的主要毒性靶器官为脑组织 CO的主要致病环节在于引起脑缺氧，导致脑细胞和细胞间隙水肿，血栓素、白三烯、前列腺素等花生四烯酸产物及氧自由基大量生成，引起脑组织损伤。可见大脑皮层坏死（常累及第二层细胞）甚至白质坏死、脱髓鞘、轴索破坏；小脑及脑内其他部位也可见软化坏死灶；苍白球常呈双侧对称性软化坏死，可视为急性CO中毒之特征性病理表现。CO还可明

8、显抑制血液凝固功能，故中毒早期患者血液多不易凝固。,(五)CO的毒性机制仍待澄清 CO进入体内与Hb生成HbCO，造成Hb不能携氧，导致机体缺氧，是急性CO中毒的重要机制之一。但动物吸入CO时，在血中HbCO只有40-50%时已引起严重中毒；但给动物直接输注HbCO，即便血中HbCO 浓度达到60%，中毒症状仍不明显。提示有关CO毒性机制仍有若干环节尚未澄清。,三.急性CO中毒的临床特点（一）发病于不知不觉中 吸入CO无感觉，中毒 亦无预警性症状，出现 症状业已中毒！吸入浓度不高（200mg/m3 数小时，MAC为30mg/m3）时，主要为全身缺氧症 状，如剧烈头痛、眩晕、心悸、恶心、全身无力

9、。高浓度吸入时，可迅速 陷入昏迷。,（二）死亡于无助困境中 急性CO中毒突出症状除 中枢神经系统表现外，最具 特征性的表现为全身无力，病人在昏迷前，虽想呼救或 逃生，但全然无力进行！并发症复杂严重，如深度 昏迷、横纹肌溶解症或筋膜 间隙综合征肌红蛋白尿、急性肾功能衰竭。,（三）症状体征诊断线索不多 呼出气、汗液均无味，除极重病人出现抽搐、强 直及生命指征恶化外，早 期多表现为深睡，且面色 红润（碳氧血红蛋白之鲜 红色），心、肺、肝、肾 等重要器官检查多正常（因HbCO本身无毒性，只引 起缺氧）。,（四）病情与CO摄入量密切相关 血中HbCO含量可反映CO摄入量，测定需及时（2 h内）。血中Hb

10、CO超过10%可引起轻度中毒，患者有头痛、眩 眩晕、耳鸣、恶心、呕吐、心悸、无力等表现。血中HbCO超过30%可引起中度中毒，除上述症状加重 外，尚出现意识障碍甚至昏迷。血中HbCO超过50%可引起重度中毒，表现为深昏迷（格氏昏迷评分 5）可持续数小时或数天,常伴有各 种并发症（休克、呼吸衰竭、肺水肿、脑局灶性损害等）。,(五)迟发性脑病尤具临床特异性 迟发性脑病多在急性中毒症状消失后（2-3w）才出现；主要为精神异常、锥体 外系损害（肌张力，表 情，动作缓慢，静止性震 颤等）、锥体系损害（单或双侧瘫，上肢屈曲 强直，腱反射，踝震 挛，单或双侧病理反射 阳性等）、症状性癫痫、顶叶综合征等。,四

11、.急性CO中毒及其迟发脑病的诊断（一）急性CO中毒的诊断要点 1.发病突然，表现类似，不分性别年龄，尤其是健康青 壮年亦被累及，群发病例发病时间的差异很小，与一 般传染病不符；群发病例多处于同一空间，与消化道 传播疾病规律也不同；2.发病环境追索可发现重要诊断线索，如存在CO生产车 间、有明火的密闭空间等；3.以缺氧为主的临床表现+肤色泛红+呼出气无异味；4.PaO2正常，而SaO2明显下降,具有重要提示性；5.及时检测血中HbCO呈强阳性（10%）具诊断意义。,（二）CO中毒迟发脑病的诊断要点 1.重度CO中毒患者应作追踪观察；2.进行实验室指标动态观察，重点是颈静脉血血液流变学 检查、脑M

12、RI检查、脑电生理（视觉诱发电位VEP100、体感诱发电位N32、脑干听觉诱发电位BSAEP、事件相关 电位P300）等。重点时间段为中毒后7、14及21天。3.CO中毒恢复后，再次出现情绪或精神异常具重要提示 作用。DEACMP的早期诊断仍存在诸多困难，加强预防应为对此 疾患处理的重点。,（三）鉴别诊断要点 1.急性CO中毒的主要鉴别诊断 a.缺氧窒息：发生于能造成氧含量下降的环境，如枯井、储菜窖、谷仓、通风不良矿井、地下坑道、密闭船舱 或其他空间等；临床可见各种典型的缺氧性生理生化 改变,如动脉血氧分压(PaO2)和血氧饱和度(SaO2)明显 下降、乳酸性酸中毒等；病人无特殊臭味；HbCO

13、,氰 化物等检测阴性。若同时有CO2中毒存在，则血气分析 可见动脉血二氧化碳分压(PaCO2)明显上升。,b.氰化物中毒：属细胞窒息性气体，中毒后如无呼吸抑 制,其PaO2和SaO2可无明显异常，但由于细胞生物氧化 过程受阻,动静脉血氧分压差见有缩小；衣物和呼出气 带杏仁味及呼吸极度困难的临床表现也有提示作用；及时检测血液可见氰含量和尿中硫氰酸盐含量均明显为诊断之确证。c.硫化氢中毒：血气分析结果与氰化物相似，但衣物和呼出气带臭蛋味，血中硫化血红蛋白增高，血、尿硫酸盐含量增加等，对诊断均有明确提示作用。d.其他可引起急性意识障碍之疾病，如酒精、有机溶剂、安眠药中毒，脑血管意外等。,2.急性CO

14、中毒迟发脑病的鉴别诊断 需注意与帕金森氏病、药物（酚噻嗪类、利血平、胃复安、甲基多巴）或毒物（锰、锂、二硫化碳等）、外伤性脑病、脑动脉硬化等相鉴别。其CO中毒史、精神症状为主的临床表现、突然起病、缺乏上述药物服用史、缺乏外伤及动脉硬化慢性病程，X线检查见苍白球或内囊部常出现大致对称的密度减低区，均有助于鉴别诊断，,五.急性CO中毒及其迟发脑病的治疗（一）治疗学基础 1.缺氧可能是CO造成细胞损伤最重要的机制 研究表明，严重缺氧情况下，作为代偿反应，脑血管 会很快出现反射性收缩，脑循环血液也逐渐浓缩、粘稠，使脑循环进一步恶化,脑水肿及其他继发损害也出现。CO中毒无特殊解毒剂，O2既是对症治疗，也

15、是解毒 治疗。,缺氧性损伤的分子机制 O2 细胞内H+H+-Na+交换细胞内Na+生物氧化 黄嘌呤脱氢酶 Ca2+-Na+障碍，ATP 细胞内钙超载交换机制激活 黄嘌呤氧化酶 脑水肿 激活磷酸酯酶A2血栓素 核酸代谢产物次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 2O2+2H+2O2+2H+2O2+H2O 2O2+H2O（氧自由基大量生成，脂质过氧化损伤）,2.中毒浓度CO（CO接触至停止接触后3d左右）可使HO活 性减低约70%！HO在NADPH 和细胞色素P-450还原酶及分子氧作用下,可催化血红素降解为胆绿素（胆红素）、铁和CO，共同发挥着抗炎、抗氧化、防止细胞凋亡、诱导血管舒张，抑制血小板聚集和改善组织微

16、循环等作用,广泛参与体内重要器官组织的抗氧化损伤,是机体最重要的内源性保护体系之一。,3.脑内存在缺血-再灌注效应 电子自旋共振技术（ESR）显示急性CO中毒恢复后10-14d左右，部分动物再次出现脑组织活性氧增加、SOD活性下降、MDA生成增加，MRI检查亦见此时脑组织再次显示灌注不良及组织水肿信号；给予高浓度氧更使病情加重。鉴于此时体内CO早已排泄殆尽，推测此种改变为过氧化损伤表现，可能与CO引起的缺血再灌注有关。其他原因所致缺血再灌注（如脑动脉结扎、休克等）不会引起前述之迟发性MRI改变及迟发脑病表现，考虑CO对HO的毒性作用可能为其迟发脑病的关键机制。,4.急性CO中毒时存在脑循环障碍

17、 研究发现，急性CO中毒时，脑内血液浓缩、血管收缩、血流粘度增加，提示脑内有血循障碍；流行病学调查显示，DEACMP发生与下列因素密切相关：(1)中毒严重度；(2)脑血管病史；(3)高血压史；(4)精神刺激或情绪激动；(5)高龄；(6)高压氧过度治疗。此外，过度脱水利尿对病情有明显加重效应，而及时投用扩容、抗凝、溶栓措施在动物实验及临床均显示良好效果。,CO毒性小结 中毒剂量CO 生成HBCO缺氧 HO活性受到抑制 血液浓缩、血粘度（虽然表达）自由基大量生成 CO排出,血循改善 再灌注效应HO活性难以应付 不同程度的 脑细胞水肿 变性、坏死，脑血管内皮损伤 过度治疗、血管 收缩或血管硬化因素急

18、性CO中毒性脑病 微血栓形成，循环障碍 迟发性CO中毒性脑病,综上所述：治疗关键是尽速脱离毒物接触、早期防治缺氧。缺氧最初仅引起细胞功能性障碍,若早期即得到及时治疗 处理，则可完全恢复；但供氧若受到进一步限制,损伤 常变为不可复性,甚至造成细胞死亡；缺氧诱发的脑水肿即是脑细胞供氧进一步受限的主要原因，必须予以切断；而阻断脑循环障碍相关环节则是预防迟发脑病的最重要措施。,（二）经典治疗方案 给氧 利尿脱水 适度低温冬眠 大剂量糖皮质激素 ATP或能量合剂 促进脑代谢药物等。,（三）几点讨论 1.关于昏迷的处理 CO中毒所致昏迷乃缺氧性脑损伤引起，其处理关键除改善脑水肿，给予促进脑复苏、营养脑细胞

19、的药物外，保证足够的脑灌注压及一定的氧和葡萄糖供应至关重要，因脑组织并不储存氧和葡萄糖。国外将给氧、输注“昏迷鸡尾酒”（葡萄糖、维生素B1、纳络酮）列为昏迷病人的救治常规之一，认为是防止脑细胞不可逆性损伤的关键措施。,2.关于脑水肿的处理 限水利尿一直是缺氧性脑水肿的经典治疗原则，但近年研究发现，脑缺氧时脑内呈现血液浓缩、血粘滞度增加、血流淤滞等血液动力学异常状况，且此时主要为细胞水肿，脱水治疗并无助于脑细胞水肿的改善。目前多主张根据液体出入量，合理脱水，且边脱水边缓慢输液，维持出入大致平衡即可，而非一味强调液体负平衡。,3.关于氧疗缺氧是CO中毒主要致病环节，完全停止供氧4分钟，即 可使脑细

20、胞产生不可逆性损伤甚至死亡，尽快提高 血氧张力，改善缺氧状态，尤其早期使用高压氧，是 治疗CO中毒的关键所在。CO在体内并无蓄积性，停止接触后可很快从体内排出；其所造成的缺氧性损伤并不会被供氧治愈。在中止CO接触1天后仍持续给予高浓度、高张力氧，则依据不足，常“弊大于利”，因此时CO的窒息毒性已经消失，高浓度氧产生的氧化损伤作用将会彰显无遗！目前多主张高浓度或高张力氧的使用不应超过2天，而后仅给低浓度（60%）氧或不再给氧。,4.关于早期干预问题 医学科学的发展已使对疾病的认识深入至分子甚至亚分子水平，在损伤尚在细胞甚或亚细胞层面酝酿时，即进行临床干预，可以有效遏制甚至完全阻断疾病发展，此即为

21、“早期干预”，是“预防性治疗”的重要组成部分。此项措施实质上并非真正的“治疗”，而是一种早期阻遏手段，目的在于早期阻断CO的毒性进程，故使用务需尽早，晚用则失去价值，常会“劳而无功”或“事倍功半”！对于CO中毒而言，早期干预尤其是预防迟发脑病的关键！具体如：,（1）清除氧自由基因缺氧可以诱发大量自由基生成，给氧可使全身缺氧组织迅速恢复供氧，形成“缺血再灌注”效应，也会产生大量自由基，故以清除氧自由基为主的抗氧化治疗，已成为近年窒息性气体中毒治疗进展的重要标志。常用药物如巴比妥类、CoQ10、超氧化物歧化（SOD）、氯丙嗪、异丙嗪、还原型谷胱甘肽、糖皮质激素、维生素C、维生素素E、丹参、胡罗卜素

22、等。,（2）改善脑内血液动力学状况研究显示，急性CO中毒时，脑内迅速发生血管收缩、血液浓缩、血液粘度增加及微血栓形成等脑循环恶化情况；已往临床治疗多采用限水利尿措施，使上述状况更形加重。目前除强调维持足够脑灌注压外，尚主张合理脱水、缓慢补液外，尚给予脑血管扩张药滴注，如川穹嗪（80-120mg+低右500ml）、灯盏花素（20ml+5%GS 500ml）、奈呋胺(200mg+5%GS 500ml）等。,（3）防治脑细胞钙超载 缺氧可引起严重的细胞内钙超载，进一步危害机体，故早期防治细胞内超载已成为窒息性气体中毒治疗领 域的又一重要进展。常用的钙通道阻滞剂(calciym channel blockers,CCB)为异搏定(verapamil)、尼莫地平(nimodipine)、利多氟 嗪(lidoflazine)等；应用原则与自由基清除剂相同，也 需早期用药。,恭祝各位健康快乐！谢谢大家！2010年4月20日,