微型包囊技术.ppt

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1、微型包囊技术,概 述,微囊:天然的或合成的高分子材料(囊材)，将固体或液体药物（囊心物）包囊而成的直径为1500um（通常为5250um）的封闭微小胶囊。,一 微囊化与微囊,微囊化是50年代发展起来的一种新技术，60年代在药剂学方面开始应用，解热镇痛药、镇静药、多肽、避孕药、抗生素、抗癌药等。微囊可制成片剂、胶囊剂、注射剂等,药物经过微囊化后具有以下,延长药物作用时间，提高药物稳定性,防止药物氧化、挥发掩盖不良臭味，鱼肝油防止药物在胃内失活或对胃的刺激性，减少复方配伍禁忌，使药物缓释、控释、靶向，改进某些药的物理特性，固体药物液体化、,特性,概 述,(1)囊心物：主药，附加剂（稳定剂，稀释剂，

2、促进剂)(2)囊材:用于包囊所需的材料,3.囊材的分类,(1)天然高分子囊材:明胶,阿拉伯胶、(2)半合成高分子囊材:羧甲基纤维素盐（CMC-Na）、乙基纤维素（EC）、(3)合成高分子囊材:（非生物降解和生物降解）聚乳酸（PLA）聚乳酸-聚乙二醇共聚物（PLA-PEG）,囊材的一般要求,性质稳定，有适宜的释药速度。无毒无刺激，能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定。有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，具有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解性等特性。,微囊的质量评价,除制剂应符合药典有关制剂的规定外,还包括:(一)微囊的囊形与粒径(二)微囊中药物释放速率(三)微囊中药物含量测定(四

3、)微囊中药物的载药量与包封率,微囊的制备,1、物理化学法，2、化学法，3、物理法。,微囊化方法,(二)物理机械法 1.喷雾干燥法 2.喷雾凝结法 3.空气悬浮法 4.多孔离心法 5.锅包衣法,微囊化方法,(三)化学法1.界面缩聚法2.辐射交联法,微囊化方法,(一)物理化学方法 1.单凝聚法 2.复凝聚法 3.溶剂-非溶剂法 4.改变温度法 5.液中干燥法,单凝聚法,以一种高分子化学物为囊材，加入的凝聚剂使囊材凝聚析出，形成含药微囊。凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水，,单凝聚法,这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。再利用囊材的某些物化

4、性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。,固体或液体药物 混浊液（或乳浊液）3%5%明胶溶液10%醋酸溶液调至ph3.53.8 加稀释液 凝聚囊 加60%硫酸纳溶液 50 37%甲醛溶液（用20%NaOH调至ph89）沉降囊 固化囊（15以下）水洗至无甲醛 微囊 制剂,微囊的制备1）制备凝聚囊：量取600g/L硫酸钠溶液，在不断搅拌下滴入药物中，在显微镜下观察成囊，根据消耗的硫酸钠的体积数，计算体系中硫酸钠的浓度2）配制硫酸钠稀溶液：硫酸钠稀释液的浓度，应比成囊体积中硫酸钠的浓度增加15g/L，用量为成囊体系的3倍以上，液温15,3）制备沉降囊：将凝聚囊倾入稀释液中分散，静置，沉降，倾去上清夜，用

5、硫酸稀释液洗23次，除去多余的明胶，得沉降囊4）囊膜固化：将沉降囊混悬于硫酸钠稀释液400ml中，加12.3mol/L甲醛液2.5ml，搅拌5min，用200g/L氢氧化钠溶液调节Ph为8.09.0，继续搅拌2030min，静置过滤，用蒸馏水洗至无醛味，抽干，即得。,复凝聚法制备维生素A微囊,复凝聚法是利用两种聚合物在不同PH时,电荷的变化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚的方法。阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂,再与明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸调节PH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。,维生素A油5%阿拉

6、伯胶,4050乳化12 min,初乳(O/W型),工艺流程,5%明胶,乳状液,45505%醋酸溶液(5ml)使PH4.1,凝聚囊,5%明胶,凝聚囊,3040 D.W.750 ml,沉降囊,搅拌,第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚,51037%甲醛溶液,7ml,20%NaOH溶液 调PH8左右,固化囊,水洗至中性 无甲醛味,微囊,制剂,影响微囊粒径的因素,囊心物的大小囊材的用量制备的方法制备温度制备时的搅拌速度附加剂的浓度,影响微囊释放速度的因素,微囊的粒径囊壁的厚度囊壁的物理化学性质药物的性质附加剂的影响工艺条件与剂型Ph值的影响容出介质质子强度的影响,固体分散技术,固体分散技术是固体分散在固体中

7、的新技术。,一.概述,分子、胶态、微晶无定形状态,难溶性药物,固体分散体,固体分散技术：,载体材料 水溶性、难溶性、肠溶性,固体分散体的用途,1、提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。2、阻止药物释放，达到缓释或控释目的。3、提高药物的选择性，减少药物的副作用，制成新剂型。,20min的溶解速度,双炔失碳酯：聚维酮（PVP）的比例，溶解速度，比原药增大了38倍。,已上市的固体分散产品有：联苯双酯丸，复方炔诺孕酮丸等。,一.概述,二、固体分散体的组成,药物+载体材料,常用载体材料,水溶性,难溶性,肠溶性,聚乙二醇类(PEG)聚维酮类(PVP)表面活性剂类 有机酸类,纤维素(EC

8、)聚丙烯酸树脂类,纤维素类(CAP)聚丙烯酸树脂类(、号),(1)安全：无毒、无致癌。(2)有效：使药物达到最佳的分散效果。(3)稳定：不与药物反应，不影响药物的稳定 性、测定。(4)经济:价廉。,载体材料具备的条件：,载体材料的作用：,（1）对药物的促进作用：速效原理 A.提高药物的可润湿性 B.保证药物的高分散性 C.对药物有抑晶作用,（2）对药物的抑制作用：缓释原理 药物分散在疏水、脂质载体材料形成的网状骨架结构,四.固体分散体的类型,固体分散体主要三种类型：1.简单低共熔混合物微晶形式2.固态溶液分子状态3.共沉淀物非结晶性无定形物,五.固体分散体的物相鉴别,溶解度及溶出速率 热分析法

9、 X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法,六.固体分散体溶出速率的影响因素,溶出速率,分散状态,载体材料,分子状态,胶体状态,胶体状态,水溶性,难溶性,肠溶性,可润湿性高度分散性抑晶性,1.熔融法2.溶剂法3.溶剂-熔融法4.溶剂-喷雾5.研磨法,三.常用的固体分散法,熔融法,药物与载体材料混匀,加热至熔融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体,关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。,药物与载体材料共同溶于有机溶剂,2.溶剂法（共沉淀法）,蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出,药物+载体材料的共沉淀固体分散体,（一）熔融法优点：1、简单经济，2、适用于热稳定药物。3、适用于熔

10、点低，不溶于有机 溶剂的载体材料，PEC类、枸橼酸、糖类等。缺点：药物可能发生分解和蒸发。,固体分散体的制备方法：,(二).溶剂法（共沉淀法）：优点：适用于对热不稳定或易挥发的药物，缺点：有机溶剂的用量较大，成本高。,固体分散体的制备方法：,(三).溶剂-熔融法：优点：药物受热时间短、稳定，产品质量好，适用于液态药物，如鱼肝油等，缺点：只适用于剂量小于50 mg的药物。,固体分散体的制备方法：,(四).溶剂-喷雾（冷冻）干燥法：适用对热不稳定的药物。,(五).研磨法：优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。,1、固体分散技术适用于剂量小的药物，固体药物：5%-20%，液态药物：10%。2

11、、载体材料的选择 A.决定固体分散体的溶出速率 B.决定制备方法 C.与老化有关,注意：,颗粒,片剂,粉末,加工,尼莫地平是一种难溶性药物，在37水中溶解度仅4.6 g/mL。尼莫地平制成固体分散体，可提高它的生物利用度。,处方：尼莫地平，PEG6000,制法：,尼莫地平：PEG6000固体分散体的制备：,熔融法,尼莫地平,聚乙二醇（PEG6000),尼莫地平PEG6000固体分散体,分散,难溶性药物,水溶性的材料,一、尼莫地平固体分散剂的组成,以微晶状态分散,尼莫地平不同剂型的比较,溶出度,尼莫地平不同剂型的比较,生物利用度,应用实例(布洛芬栓),布洛芬（ibuprofen)是临床常用的非甾体解热镇痛药，以布洛芬PVP共沉淀物制成栓剂，避免其对胃肠道的不良反应，减少首过效应，增加释放，提高生物利用度。,2.三种处方布洛芬栓的制备,A.布洛芬0.25g.A栓 混合甘油三酯5.9g B.布洛芬-PVP共 沉淀1.5g.混合甘 B栓 油三酯4.65g C.布洛芬0.25g聚 山梨醇-80 0.15ml 混合甘油三酯5.75g C栓,基质于70c水浴熔融,加入各方成分,搅拌混匀,倾入栓模,冷凝,启模,三种处方布洛芬栓平均累计溶出度%,