肺癌血管靶向治疗新进展.ppt

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1、肺癌血管靶向治疗新进展Advances in Vessel Targeted Therapy of Lung Cancer,四川大学华西医院卢铀,CONTENTS,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果 贝伐单抗 重组人血管内皮抑制素,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题 评价标准 评估方法,一、肺癌血管靶向治疗概述,三、肺癌血管靶向治疗的探索 TKI制剂 重组人血管内皮抑制素,CONTENTS,一、肺癌血管靶向治疗概述,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果 贝伐单抗 重组人血管内皮抑制素,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题 评价标准 评估方法,三、肺癌血管靶向治疗的探索 TKI制剂 重组人血管内

2、皮抑制素,一、肺癌血管靶向治疗概述,新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色,恶变前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管侵袭,微转移休眠,明显转移,肿瘤无血管,血管新生开始,肿瘤血管形成,肿瘤细胞进入血管内,远道种植,再次形成新生血管,肿瘤的生长和转移依赖新生血管生成,VEGF家族成员,一、肺癌血管靶向治疗概述,以血管生成相关基因为靶点,VEGF是血管形成关键的介导因子,一、肺癌血管靶向治疗概述,CONTENTS,一、肺癌血管靶向治疗概述,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果 贝伐单抗 重组人血管内皮抑制素,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题 评价标准 评估方法,三、肺癌血管靶向治疗的探索 T

3、KI制剂 重组人血管内皮抑制素,1.贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析1.Efficacy of bevacizumab(Bev)plus chemotherapy(CT)compared to CT alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC):Systematic review and meta-analysis,Botrel TE et al,Lung Cancer,2011 Mar.5,二、肺癌血

4、管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,Botrel TE et al,Lung Cancer,2011 Mar.5,结 果,1.贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析,ORR、PFS,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,Botrel TE et al,Lung Cancer,2011 Mar.5,结 果,1.贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,OS,CT联合贝伐单抗可以提高ORR，延长PFS。CT联合贝伐单抗对OS的获益未明确。接受贝伐单抗治疗组的严

5、重血液学毒性(3度)、中性粒细胞减少和粒缺性发热的发生更常见。,Botrel TE et al,Lung Cancer,2011 Mar.5,结 论,1.贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,2.JO19907：卡铂+紫杉醇+贝伐单抗 vs.卡铂+紫杉醇一线治疗日本晚期非鳞NSCLC期随机试验2.Randomized phasestudy of first-line carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japanese patien

6、ts with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer,Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of print,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,卡铂（C）AUC of 6mg/(mLmin)d1,q21,6 个疗程 紫杉醇（P）200mg/m2 贝伐单抗（B）15mg/kg n=121,卡铂（C）AUC of 6mg/(mLmin)d1,q21,6 个疗程 紫杉醇（P）200mg/m22 n=59,B期NSCLC伴胸膜腔和/或心包积液和/或胸膜转移期或复发的非鳞NS

7、CLCPS评分 01分预计生存期3个月,2:1随机分组n=180,入组时间：2007年4月 2008年3月,首要终点：PFS,2.JO19907试验,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,方 案,Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of print,Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of print,B-CP 组vs.CP组 PFS的HR为0.61(95%CI:0.420.89;p=.0090）B-CP 组vs.CP组mPFS 分别为6.9 月 和5.9 月,PFS

8、,2.JO19907试验,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,结 果,B-CP 组vs.CP组 OS的HR为0.99(95%CI:0.651.50;p=0.9526).B-CP 组vs.CP组MST分别为22.8 月 和23.4 月。,Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of print,OS,2.JO19907试验,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,结 果,B-CP组ORR 显著高于CP 组(60.7%vs.31.0%;p=0.0013).B-CP组DCR显著高于CP 组(94.0%vs.70.7%；p=0.0

9、002).,Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of print,ORR、DCR,2.JO19907试验,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,结 果,一线接受CP化疗联合贝伐单抗组的客观缓解率和疾病控制率，均显著高于CP组。一线接受CP化疗联合贝伐单抗组的疾病进展风险降低39%。近期治疗获益（RR、PFS）未转化为长期治疗获益。,Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of print,2.JO19907试验,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗,结 论,3.恩

10、度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究3.Endostar plus NP regimen in advanced NSCLC：a randomized,double-blind,controlled,phase trial,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,2:1随机分组n=493,3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,方 案,P=0.0003,15.9%,P=0.003,P=0.0034,16.1%,15.4%,RR,3.恩度联合NP方案治疗晚期

11、NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,结 果,肿瘤未进展率(%),时间(月),0,1,2,4,3,5,6,中位TTP:3.6个月,中位TTP:6.3个月,恩度组,对照组,2.7个月,TTP,3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,结 果,患者生存率(%),时间(月),0,3,6,12,9,15,18,中位OS:9.9个月,中位OS:14.87个月,恩度组,对照组,4.97个月,OS,3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、

12、多中心期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,结 果,两组血液学和非血液学的不良反应如“中性粒细胞减少、恶心呕吐、疲乏、皮疹和出血等发生率均无显著差异。493例患者中共5例患者发生严重不良事件死亡，其中恩度组3例，占0.92;对照组有2例，占1.20。两组比较无统计学差异，说明恩度不增加严重不良事件。需要注意的是恩度组心律失常的发生率为6.4%，略高于对照组，但并无显著性差异。,3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,不良事件,恩度显著提高初治或复治NSCLC患者化疗有效率

13、。恩度可延长晚期NSCLC患者生存。恩度不增加化疗毒副反应。,3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,结 论,4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究4.A phase trial of Endostar plus chemotherapy in advanced NSCLC,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,开放、大样本、多中心单臂试验,晚期NSCLC,入组2725例,临床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%),均为不能/不

14、愿手术或放疗患者,联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%,初复治初治：1621例(59.66%)复治：1096例(40.34%),初复治比例1.48：1,主要终点:安全性、OS、TTP 次要终点：RR、CBR,4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,方 案,初治患者中，2周期内停用恩度的患者MST为17.4个月，显著低于使用恩度超过2周期的患者的21.6个月。复治患者中，2周期停药和2周期后继续用药患者的MST分别为17.6个月和21.1个月，无显著性差异。,各组TTP无显著性差异,2周

15、期后获益初治患者继续使用恩度延长生存,4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,结 果,4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,不良事件,恩度对初治或复治NSCLC患者显示有效。恩度不增加化疗毒副反应，安全性值得信赖。,4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素,结 论,一、肺癌血管靶向治疗概述,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果 贝伐单抗 重组人血管内皮抑制素,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题 评价

16、标准 评估方法,三、肺癌血管靶向治疗的探索 TKI制剂 重组人血管内皮抑制素,CONTENTS,6.进展期非小细胞肺癌一线化疗（BeTa）失败后贝伐单抗联合厄罗替尼与厄罗替尼单药疗效对比：一项双盲、安慰剂对照、期临床试验6.Efficacy of bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy(BeTa):a double-blind,placebo-controll

17、ed,phase 3 trial,Herbst RS,et al.Lancet.2011 May 28;377(9780):1846-54.,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,直至进展或不可耐受,1:1随机分组n=636,首要终点：OS,Herbst RS,et al.Lancet.2011 May 28;377(9780):1846-54.,方 案,6.BeTa研究,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,PFS,OS,OS,Herbst RS,et al.Lancet.2011 May 28;377(9780):1846-54.,6.BeTa研究,结 果,2组之间总体生存率没有显著性差异

18、。中位OS为对照组为9.3个月，贝伐组为9.2个月；贝伐组的PFS（3.4月）比对照组（1.7月）长（）。,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,Herbst RS,et al.Lancet.2011 May 28;377(9780):1846-54.,6.BeTa研究,结 果,贝伐组严重的不良事件占42%（130/313），对照组为36%（114/313）.贝伐组出现20例（6%）5级不良事件，包括2例动脉血栓栓塞，对照组出现14例（4%）5级不良事件。,不良事件,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,EGFR突变、FISH状态、IHC、Kras突变均没有筛选出获益人群,Herbst RS,

19、et al.Lancet.2011 May 28;377(9780):1846-54.,6.BeTa研究,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,7.SAKK19/05：贝伐单抗（B）与厄洛替尼（E）一线治疗转移非鳞NSCLC患者进展后进行铂类化疗：一项多中心 期试验7.Bevacizumab(B)and erlotinib(E)as first-line therapy in metastatic non-squamous non-small cell lung cancer(NSCLC)followed by platinum-based chemotherapy(CT)at disease

20、 progression(PD):A multicenter phase trial SAKK 19/05,Zappa et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 7561),二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,n=103IIIB/IV 期，未接受过化疗非鳞癌NSCLCPS 01,贝伐单抗15 mg/kg,d1厄罗替尼150 mg/d,po,q21d,顺铂80 mg/m2 或卡铂AUC 5,d1吉西他滨1250 mg/m2,d1,8 6周期或至进展,每3个月直至死亡,首要终点：12周疾病稳定率(DSR),入组,进展或不可耐受,随访,治疗,化疗,方 案,Zap

21、pa et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 7561),7.SAKK19/05研究,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,OS,Time(months),BE一线治疗转移非鳞NSCLC患者进展后使用铂类继续化疗是有效的。OS与既往一线化疗疗效类似(OS 14.1m)。,Zappa et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 7561),结 果,7.SAKK19/05研究,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,8.NCCTG N0626：培美曲塞(PEM)+索拉非尼(S)vs.PEM 二线治疗晚期非鳞NSCLC患者的期研究

22、8.A randomized phase study of pemetrexed(PEM)with or without sorafenib(S)as second line therapy in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)of non-squamous histology:NCCTG N0626 study,Molina et al.J Clin Oncol 29:2011;(suppl;abstr 7513),二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,B首要终点：PFS次要终点：OS，肿瘤缓解，不良事件,Molina et al.J C

23、lin Oncol 29:2011;(suppl;abstr 7513),1:1随机分组n=636,评估DNA多肽性和预后相关性：VEGFA,VEGFR1-3,FPGS,GGH,SLC19A1,TYMS,方 案,8.NCCTG N0626研究,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,两组之间PFS、OS相似,0,3,6,9,12,15,18,21,24,0,3,6,9,12,15,18,21,24,100,80,60,40,20,0,100,80,60,40,20,0,PFS,OS,%progression free and alive,PEM+S(43/49 events),median=3.

24、4 months(95%CI:2.65.7),PEM(50/51 events),median=4.1 months(95%CI:1.65.7),Log-rank p=0.26,months,PEM+S(30/49 events),median=9.4 months(95%CI:5.919.5),PEM(43/51 events),median=10.4 months(95%CI:7.213.5),Log-rank p=0.24,months,%alive,CT+TT genotypes of VEGFA rs3025039 were associated with worse PFS in

25、A than in B(interaction p=0.03),Molina et al.J Clin Oncol 29:2011;(suppl;abstr 7513),结 果,8.NCCTG N0626研究,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,该研究没有达到主要终点，两组之间PFS、OS相似。PEM+S组3度非血液学不良事件显著增加（76%vs.39%,p 0.001）。VEGFA多肽性可能作为索拉非尼治疗预后不佳的预测因子。,Molina et al.J Clin Oncol 29:2011;(suppl;abstr 7513),结 论,8.NCCTG N0626研究,二、肺癌血管靶向治

26、疗的探索TKI制剂,BeTa：二线治疗，OS没有显著获益SAKK 19/05：OS数据与既往一线化疗疗效类似排除EGFR突变人群后的OS与总人群无差异NCCTG N0626两组之间PFS、OS相似,TKI制剂在晚期NSCLC中的应用,小 结,二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂,9.B-A NSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的期临床研究,9.Update of a Phase Trial of Adjuvant Vinorelbine Plus Cisplatin(NP)Versus NP Plus Endostar(NPE)in Patients with Complete

27、ly Resected Stage B-A Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC),二、肺癌血管靶向治疗的探索重组人血管内皮抑制素,方 案,1:1随机分组n=1037,首要终点：OS次要终点：RFS、安全性,二、肺癌血管靶向治疗的探索重组人血管内皮抑制素,9.B-A NSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的期临床研究,恩度联合NP组184 例、单纯NP组202例患者复发或死亡。恩度联合NP组中位RFS为34.1个月，单纯NP组为30.3个月（P=0.1573）因为大部分患者随访时间未达到5年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的中位生存时间。毒副反应：恩

28、度联合NP组心脏毒性略高于单纯NP组，但并无显著性差异。,结 果,二、肺癌血管靶向治疗的探索重组人血管内皮抑制素,9.B-A NSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的期临床研究,吉西他滨顺铂（GP）联合恩度及恩度维持治疗B/期非小细胞肺癌的临床研究,研究组长单位：四川大学华西医院注册号：ChiCTR-TNC-00000162,研究设计,多中心，前瞻性，II期研究,B/期初治NSCLCECOG0-2（85例）,CR+PR+SD,GPX2（85例100%）,GP+恩度x2（48例57%）,CR+PR+SD,恩度维持（33例39%）,主要终点：PFS次要终点：安全性，OS,DCR独立专

29、家组对疗效评审,CONTENTS,一、肺癌血管靶向治疗概述,二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果 贝伐单抗 重组人血管内皮抑制素,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题 评价标准 评估方法,三、肺癌血管靶向治疗的探索 TKI制剂 重组人血管内皮抑制素,评价标准 现多采用RECIST实体瘤评价标准进行疗效评价，依赖体积变化，而抗血管生成治疗作用于肿瘤血管，多数不能迅速缩小肿瘤体积，因此往往低估了疗效。评估方法 影像学（血流灌注、肿瘤中空洞、分子功能成像）：价格高昂 形态学（MVD）：需获取肿瘤组织 临床症状（血压变化）：不准确 生物标志物（细胞因子、CECs、CTCs）：缺乏标准化,可成为监测抗血管

30、生成良好的标志物,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题,血管结构正常化与治疗时间窗,Huang G.J Cancer Res Clin Oncol.2010;136(8):1201-11.,血管成熟指数（vs.Control）：D6和D9时，P0.05,恩度治疗LLC,缺氧染色（vs.Control）：D6时，P0.05,临床前研究证据！,临床研究证据！,Willett CG.Nat Med.2004 Feb;10(2):145-7.,血管密度（vs.治疗前）：所有患者均明显减少（P0.05）第12天FDG摄取（vs.治疗前）：仅患者3明显下降（P0.05）,

31、BEV治疗直肠癌,周细胞覆盖率（vs.治疗前）：排除患者2时（P0.001）IFP：均有明显差异（P0.01）,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题,血管结构正常化与治疗时间窗,发现DC101对放疗的增敏效果与其血管正常化增强肿瘤氧合的曲线一致。,DC101治疗U87胶质瘤,Winkler F.Cancer Cell.2004 Dec;6(6):553-63.,增强肿瘤氧合从而对增敏放疗的临床前研究证据！,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题,同DC101一致，其对放疗的增敏最佳效果出现在其血管正常化最大增强肿瘤氧合的那一天。,BEV治疗横纹肌肉瘤,Myers AL.J Pediatr Surg.

32、2010 Jun;45(6):1080-5.,增强肿瘤氧合从而对增敏放疗的临床前研究证据！,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题,抗血管药物恩度使用5天后，IHC、RT-PCR、Western Blot、免疫荧光及透射电镜均显示周细胞覆盖于肿瘤内皮细胞，数量增加.恩度使用5天后，肿瘤乏氧改善初步结论：恩度有肿瘤血管正常化效应肿瘤血管正常化时间窗始于用药后第5天,四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题,血管结构正常化与治疗时间窗,动物实验结果临床效应,临床试验适合患者入组，恩度用药5天后才开始化疗。利用CT成像观察血流灌注的变化已经通过伦理审查。,小结：存在的问题,1、抗血管生成治疗是否能够诱导周期性，或者持续性的血管正常化以配合化疗，或分割放疗的进行。如果仅能诱导一次血管正常化，那么其对随后的周期化疗、或常规分割放疗的增敏作用可能微不足道。,2、其次，人体内诱导血管正常化的最佳剂量和时间窗尚不明确。目前血管正常化的剂量和时间窗均为小鼠移植瘤试验中获得，然而药物在小鼠和人中的代谢、吸收均有明显差别。,3、抗血管生成药物诱导血管正常化的机制仍有争议。,谢谢！,