糖尿病苏州大学药学用.ppt

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1、糖尿病患者抗血小板 药物的一级预防,苏州大学附属第一医院心内科 周亚峰,目 录,糖尿病心血管并发症危害严重糖尿病患者 AS 病变程度较重降低糖尿病患者心脑血管事件糖尿病患者合理使用阿司匹林,IDF2009：糖尿病人数增长之快超乎想象,3,（年）,全球糖尿病患者数量（亿）,中国糖尿病患病人数已达到惊人的9240万！,4,患病人数（万）,N Engl J Med 2010;362:1090-101.,n=46,239,20岁,14个省市自治区OGTT筛查，空腹及餐后2 h血糖检测,糖尿病患者心血管发病率显著升高,5,心血管事件(/100患者-年),随访7年心血管发病率(%),n=69,非糖尿病患者

2、糖尿病患者糖尿病且伴有心梗病史,n=169,n=890,0.5,7.8,3.2,3.5,45.0,20.2,DM,DM&MI,0,10,20,30,40,50,N Engl J Med.1998;339:229-34.,EAST-WEST研究,糖尿病患者心血管疾病死亡率显著增加,6,无心肌梗死的非2型糖尿病患者（n=1304）,无心肌梗死的2型糖尿病患者（n=890）,EAST-WEST研究,N Engl J Med.1998;339:229-34.,本研究共2432人，其中2型糖尿病患者1059人，非2型糖尿病患者1373人，随访7年。,致死性或非致死性MI,心血管源性死亡,发生的事件/10

3、0人年,P0.001,P0.001,目 录,糖尿病心血管并发症危害严重糖尿病患者 AS 病变程度较重降低糖尿病患者心脑血管事件糖尿病患者合理使用阿司匹林,Circulation,2007;116(7):e148-304,ACS发病机制：不稳定斑块破裂,罪犯斑块,冠心病介入治疗前的冠状动脉病变“严重程度，风险评估”理念,斑块-稳定斑块,病人-风险管理,血管床-开通血管床,ACS-入院评估,病理基础,治疗理念,（ACS/PCI术后）,健康人冠状动脉造影图,糖尿病患者冠状动脉造影图,正常人和糖尿病患者冠脉造影图（1）,12,正常人,糖尿病,正常人和糖尿病患者冠脉造影图（2）,正常人 糖尿病,无糖尿病

4、冠心病病人冠脉,无糖尿病冠心病患者冠脉造影图,糖尿病合并冠心病的特点（1）,发病早,比例高。1型糖尿病多在30岁左右并发冠心病,2型糖尿病多在50岁左右并发冠心病。糖尿病并发冠心病者约为55%,为非糖尿病患者冠心病发病率的24倍。女性保护作用消失。在非糖尿病患者绝经期前,冠心病患病率明显低于同龄男性。,Hoff JA,et al.J Am Coll Cardiol.2003;41(6):1008-12.,糖尿病合并冠心病的特点（2）,症状不典型,无症状性心肌缺血发生率为22%vs11%;无痛性心肌梗死发生率约为40%50vs20%。冠状动脉病变严重而弥漫,往往是多支病变,发病以急性冠状动脉综合

5、征为多见,且预后较差。糖尿病合并冠心病时往往还伴发多种其他疾病,如高血压、脑卒中、血脂紊乱、肥胖、痛风等。,Hoff JA,et al.J Am Coll Cardiol.2003;41(6):1008-12.,糖尿病合并冠心病冠脉病变特征,弥漫病变较多，合并有双支病变或多支病变的比例比较高；如是单支病变，往往病变长度比较长，而且一支血管上往往有几处病变。病变特点很明显，往往不看病史也能推断出病人有无糖尿病。,Zeina AR,et al.Coron Artery Dis.2008;19(1):37-41.,介入效果差,1.冠脉介入过程中易出现并发症，比如产生微血栓，而且由于微血栓容易脱落，会

6、造成远端微血管阻塞；2.手术比较复杂，冠状动脉容易出现撕裂；穿刺部位的并发症也比较多，容易出血；即使打通，也容易出现血流不佳的情况。3.复发率比较高。推荐植入DES，再狭窄的发生率比普通病人高。,Khaleeli E,et al.Am Heart J.2001;141(4):637-44.,目 录,糖尿病心血管并发症危害严重糖尿病患者 AS 病变程度较重降低糖尿病患者心脑血管事件糖尿病患者合理使用阿司匹林,强化降糖未能降低大血管事件及全因死亡,21,主要终点,RRR,P值,任何糖尿病相关终点,12%,0.029,微血管病变,25%,0.0099,心肌梗死包括非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死和猝

7、死,16%,0.052,全因死亡率,6%,0.44,Lancet,1998;352:837-53,微血管事件获益,大血管事件并无获益,UKPDS33研究10年随访结果,强化治疗组未能显著降低大血管事件发生率,22,N Engl J Med 2008;358:2545-59.,ACCORD研究为随机、多中心、双重22析因设计，受试者为10251例2型糖尿病患者，强化血糖控制的策略为，将HbA1c降至6.0%以下。主要终点为主要心血管病事件，包括非致死性心肌梗死、脑卒中和心血管病死亡。,0,1,2,3,4,5,6,25,20,15,10,5,0,常规治疗组（N=5123）,强化治疗组（N=5128

8、）,患者事件发生率（%）,P=0.16,随访年限,强化血糖控制未能降低大血管事件发生率,23,New Eng J Med 2008;358(24):2560-72,入选全球20个国家的11140名患者，中位随访5年。随机分为强化降糖组、标准降糖组。主要终点事件为主要大血管事件(非致死性心肌梗死,非致死性脑卒中或心血管相关死亡)的复合终点,以及主要微血管事件的独立及联合评估。,20,15,10,5,0,累积主要大血管事件发生率（%）,标准降糖组（n=5569）,强化降糖组（n=5571）,随访（月）,P=0.32,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,n=11,14

9、0,5,10,15,20,0,标准降糖,从ADVANCE到ACCORD强化血糖控制并未带来获益,24,随访时间（月）,严重大血管事件累积发生率%,全因死亡率%,n=10,251,治疗时间：年,New Eng J Med 2008;358(24):2560-72,N Engl J Med 2008;358:2545-59,1,2,3,4,5,6,0,5,10,15,常规：HbA1c=7.0%,强化：HbA1c=6.4%,P=0.04,ACCORD研究,强化降糖,P=0.32,ADVANCE 研究,0,以HbA1c达标为中心的治疗模式大血管事件并没有带来明显的获益！,治疗糖尿病路在何方？,25,糖

10、尿病并发心血管疾病的机制(1),血栓,PAI-1,纤溶酶原,CRP,FFA,脂代谢紊乱VLDL(甘油三酯),HDL,肥胖,TNF-,Lipaemia,AGEs,遗传易感性,高血压,高胰岛素血症,胰腺,肝脏,脂肪细胞,骨骼肌,功能蛋白糖化,高血糖,胰岛素抵抗 FFA,糖尿病并发心血管疾病的机制(2),Schnell O,et al.Klinikarzt,2000,2:29.,AGE 受体,GLUT,蛋白基因型发生改变,过度增殖,基因表达发生改变,转录因子,PKC,多元醇通路,高渗,MAPK,血糖,血糖,心血管并发症,AGEs形成,氧化应激,糖尿病并发心血管疾病的机制(3),糖尿病,血小板聚集,阿

11、司匹林作用于动脉粥样硬化病变全程,临床无症状,稳定性心绞痛间歇性跛行,抗炎、抗氧化、保护血管内皮细胞、抑制平滑肌细胞生长、稳定斑块、抗血小板聚集,阿司匹林,其他抗血小板药物,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,各种CVD事件,阿司匹林抗栓外的心血管保护作用,抗炎抗氧化保护血管内皮细胞抑制平滑肌细胞生长稳定斑块调节细胞增生/细胞凋亡、基质合成/基质降解间的平衡,抗炎,稳定斑块,抑制平滑肌细胞生长,抗氧化,保护血管内皮细胞,阿司匹林抗炎作用机制示意图,血小板 花生四烯酸,血栓素,抗血栓,血管 花生四烯酸,阿司匹林乙酰化物,白细胞,内皮细胞,Discovery Medi

12、cine,4(24):470-475,2004,阿司匹林触发15-epi-Lipoxin A4(ALT),抗炎,血管,血小板,阿司匹林的抗氧化作用,Circulation Research 1998;82:1021-1022,细胞内铁离子,Ferritin表达上调,阿司匹林,(+),(-),(+),细胞损伤,AS的发生,铁离子触发氧化应激,阿司匹林保护内皮和抑制平滑肌细胞增生,保护血管内皮细胞抑制平滑肌细胞增生,Atherosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology 2003;23:1345-1351Molecular Cancer Research 2

13、010;8:1188-1197,阿司匹林通过抑制E选择素的表达而降低内皮细胞与中性粒细胞的粘附，而保护内皮细胞,另，阿司匹林通过抑制血管紧张素对环氧合酶2的诱导,抑制平滑肌细胞的增生,滚动,粘附,穿越内皮细胞,阿司匹林稳定斑块、调节细胞增生/细胞凋亡、基质合成/基质降解间的平衡,Thromb Haemost 2008;99:480-486,动脉粥样硬化一旦形成,炎症反应细胞行为异常,斑块生长 机械性阻塞,不稳定斑块急性冠脉综合症,阿司匹林,抑制,UKPDS：单纯降糖 获益有限,UKPDS 研究证明：单纯的血糖控制并不能完全消除糖尿病病人发生冠心病的危险。为预防和减少冠心病等大血管并发症，还需要

14、从血脂、血压、体重和吸烟等多个危险因素方面全面控制，综合管理。,B M J,1998,316:823 828.,Steno 2 研究13年随访综合因素强化治疗显著降低糖尿病患者死亡,N Engl J Med,2008,358:580-591.,（P=0.02）Hazard ratio=0.54,综合因素强化治疗组（24 例）,常规治疗组（40 例）,P=0.02,50%,30%,患者死亡率,综合因素强化治疗组糖尿病患者死亡绝对风险降低20%,绝对风险降低20%,（%）,阿司匹林抗栓治疗提高糖尿病患者生存率,Am J Med,1998,105:494-499.,阿司匹林治疗组,生存率,时间（年）

15、,对照组,非糖尿病患者(8568),2型糖尿病患者(2368),HR=0.7(95%CI=0.6-1.0),HR=0.8(95%CI=0.7-0.9),(%),小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者致死性心脑血管事件,心脑血管事件死亡率,P=0.0037,0.08%,0.8%,J PAD 研究：2539 例 30 85 岁无心血管疾病史的 2 型糖尿病患者，随机分配至每日接受 81 mg 或 100 mg 小剂量阿司匹林组或非阿司匹林组，平均随访 4.37 年。,（n=1262）,（n=1277）,JAMA,2008,300:2134-2141.,（%）,阿司匹林可降低糖尿病患者心脑血管事件,ETD

16、RS研究阿司匹林显著降低糖尿病患者心血管事件死亡,致命性和非致命性心肌梗死（例）,N=587,N=565,2型糖尿病患者共1152人，阿司匹林325mg bid vs 安慰剂325mg bid，随访5年,RR=0.83P0.01,ETDRS Study,JAMA.1992;268:1292-1300.,2,糖尿病亚组,RR 95%CI P 阿司匹林组n 安慰剂组n脑卒中 0.46 0.25-0.85 0.01 15 31缺血性脑卒中 0.42 0.22-0.82 0.01 13 29,女性健康研究,糖尿病亚组共1027人ASA100mg/隔日 vs.Placebo,随访10年。,Womens

17、Health Study,N Engl J Med 2005,352:1295,WHS研究阿司匹林显著减少糖尿病患者缺血性脑卒中死亡,3,FDS研究再次肯定阿司匹林在糖尿病心血管预防中的重要地位,Diabetes CareFebruary 2010;33:317-321,4,P=0.041,P=0.044,常规服用阿司匹林组降低的死亡率（%）,选取651例既往无心脑血管疾病的2型糖尿病患者，探讨阿司匹林使用在糖尿病一级预防中与心血管源性死亡和全因死亡的关系,阿司匹林糖尿病 CVD 一级预防的守护者,血栓事件,ADA 2010 糖尿病指南推荐10 年心血管风险 10%的糖尿病患者使用阿司匹林,A

18、DA 2010 糖尿病指南推荐：10 年心血管风险 10%的糖尿病患者应该使用阿司匹林（75 162 mg/d）一级预防心血管事件,DIABETES CARE,VOLUME 33,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2010,70%中国糖尿病患者处于心血管风险高危,阿司匹林应用调研发现：糖尿病患者10年CVD风险10%的无心血管人群近70%,China J Diabetes Mellitus,February2011,Vol.3,No.1,2010版中国2型糖尿病指南推荐10年CVD风险10%高风险人群常规服用阿司匹林1.高危心血管风险的2型糖尿病患者2.男性50岁或女性60岁+1项危险

19、因素者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿,中国2型糖尿病抗血小板治疗推荐,2010版中国2型糖尿病防治指南,阿司匹林使用率很低,阿司匹林二级预防的使用率总人群26.61%糖尿病亚组51.16%阿司匹林一级预防的使用率总人群14.09%糖尿病亚组32.47%使用阿司匹林75149mg/d的比例43.97%每日服用阿司匹林的比例87.67%,中国四省市阿司匹林预防心血管疾病用药现状调查 中华糖尿病杂志 2011年2月,阿司匹林用于糖尿病患者安全性毋庸置疑,玻璃体/视网膜前出血发生率%,0,20,10,30,40,30,32,P=0.48,安慰剂,阿司匹林,ETDRS研究：3711

20、例糖尿病性视网膜、玻璃体病变患者阿司匹林325mg bid vs 安慰剂，随访5年以上,Archives of Ophthalmology,1995.113：52-55.,阿司匹林不增加糖尿病患者眼部出血,15,ADA2010糖尿病指南-阿司匹林不增加眼底出血,ADA2010糖尿病指南推荐：阿司匹林不会增加视网膜出血的危险，视网膜病变不是阿司匹林治疗的禁忌症（A）,DIABETES CARE,VOLUME 33,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2010,16,阿司匹林出血风险低于其他抗血小板药物,Lancet.2009;374:1967-1974.,对心梗患者分别给与不同的抗血小板药

21、物。研究证明：阿司匹林的出血风险低于其他药物,阿司匹林,氯吡格雷,华法林,氯吡格雷+华法林,出血事件发生率(%/人年),5,10,15,0,2.6,4.6,4.3,12.3,阿司匹林的出血风险与其他药物对比,17,22项研究的荟萃分析阿司匹林导致的所有出血风险均低,The American Journal of Medicine(2006)119,624-638,相对危险比（与安慰剂相比）,阿司匹林导致大出血,阿司匹林导致消化道出血,阿司匹林导致颅内出血,1.71,2.07,1.65,与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年仅增加出血患者：,1.3例,1.2例,0.3例,18,目 录,

22、糖尿病心血管并发症危害严重糖尿病患者 AS 病变程度较重阿司匹林可降低糖尿病患者心脑血管事件糖尿病患者合理使用阿司匹林,拜阿司匹灵：精确肠溶的阿司匹林,拜阿司匹灵包衣,其他阿司匹林包衣,水为介质抗酸能力强肠内释放,有机介质抗酸能力弱胃内部分溶解,拜阿司匹灵：胃内不溶解，不损伤胃粘膜,酸性环境中溶出率为,0,拜阿司匹灵,仿制品阿司匹林1,仿制品阿司匹林2,仿制品阿司匹林3,体外酸性环境中的溶出率,%,中国临床药学杂志 2001年 第10卷 第5期,拜阿司匹灵肠溶标准远高于国家标准,中华人民共和国2005年版药典指出：肠溶片在特定酸性环境中的溶出度只要小于标示量的10%即可（即肠溶片也可以在胃内有

23、少量溶解）。而拜阿司匹灵肠溶标准远高于国家标准：在胃内完全不溶解，在肠内精确、缓慢释放，即所谓精确肠溶，从而保护胃黏膜，最大限度提高患者的依从性。,中华人民共和国2005年版药典,阿司匹林长期使用最佳剂量：100mg/d,BMJ.2002;324:71-86,ATC荟萃分析显示100mg（75150mg）为ASA长期使用最佳剂量,500-1500mg/天,75mg/天,75-150mg/天,160-325mg/天,13,32,26,19,严重血管事件降低（）,0,10,20,30,40,50,拜阿司匹灵：100mg的阿司匹林肠溶片,最佳剂型：精确肠溶+,最佳剂量：100mg/d,拜阿司匹灵：同

24、时满足了最佳剂量和最佳剂型,大多数患者因其他ASA不耐受转而接受拜阿司匹灵100mg治疗,患者改服拜阿司匹灵100mg两年的顺应性高达,时间：1995年11月至1998年5月目的：评估拜阿司匹灵100mg肠溶片在预防心脑血管发病疗效和长期应用时的耐受性结果：,拜阿司匹灵100mg上市后临床监测研究,精确肠溶拜阿司匹灵顺应性极高,84.3,p=0.001,ST段抬高急性冠脉综合征发生率,%,Ferrari E et al.J Am Coll Cardiol.2005 Feb 1;45(3):456-9,39,18,中途停用阿司匹林导致心脑血管事件发生率显著升高,时间：1999年9月-2002年4

25、月，入选：1236例ACS住院患者,中途停用阿司匹林导致心脑血管事件发生率显著升高,脑梗死患者停止每天服用阿司匹林，将使其一个月内卒中发生率增加3倍,“Stroke survivors who stopped taking their prescribed daily aspirin tripled their risk of having another stroke within a month”,Arch Neurol.2005;62:1217-1220,指南推荐长期应用阿司匹林,10年心脑血管事件风险6%-10%的患者，推荐长期使用阿司匹林75-160mg/d 预防心脑血管事件。美国心脏卒中协会（AHAASA 2007）,除非有禁忌症，动脉粥样硬化患者应终身服用阿司匹林75-162mg/d。美国心脏病学会（ACC 2006）,有中等冠脉事件风险的患者，（以年龄和心脏危险因素为标准，10年心脏事件风险10%），建议长期使用阿司匹林。美国胸科医师协会（ACC P8）,小 结,糖尿病心血管并发症危害严重糖尿病患者 AS 病变程度较重降低糖尿病患者心脑血管事件糖尿病患者合理使用阿司匹林,个体化是根本,