糖代谢异常导致的疾病及临床诊断.ppt

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1、生物化学,临床生物化学,陈群力,生物化学与分子生物学教研室,人体生物化学与疾病,第二节 糖代谢异常导致的疾病及临床诊断,糖代谢异常导致的疾病,第二章 第二节,及临床诊断,一、遗传性糖代谢疾病,一、遗传性糖代谢疾病,1.乳糖酶缺乏与乳糖不耐受2.半乳糖血症3.遗传性果糖不耐受症4.丙酮酸激酶缺乏症5.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症6.糖原贮积病7.黏多糖贮积症,一、遗传性糖代谢疾病,（一）乳糖酶缺乏与乳糖不耐受,-D-葡萄糖,-D-半乳糖,乳糖,1.乳糖不耐受概念,乳糖酶缺乏或不足可导致乳糖水解及吸收障碍，称为乳糖吸收不良；若同时出现腹胀、腹泻、腹痛等临床症状，则称为乳糖不耐受。,乳糖酶属于-半乳

2、糖苷酶家族的一种糖苷水解酶，婴幼儿时期，催化乳糖分解为葡萄糖和半乳糖，后者是婴幼儿大脑迅速生长发育所必需的；断奶后，35岁，乳糖酶（因无用武之地）逐渐减少合成，直至停止合成；成年后，若长期持续饮用乳品(初期以少量多次慢饮为宜)，也可刺激肠道内乳糖酶合成及活性增加，虽活性和数量不如幼儿时期，但仍能有效帮助分解乳糖。,小肠,乳糖酶的表达：时间特异性及诱导表达,.,亚洲人90%以上存在不同程度的乳糖酶缺乏；,中国人中，北方人与南方人相比，乳糖不耐受的人少一些；,鲜奶酸奶奶酪,北欧诸民族（或欧洲人）和非洲少数游牧部落中的多数人可终身消化乳糖，即可终身合成乳糖酶；,2.发病机制,乳糖酶缺乏，乳糖在小肠内

3、不被分解，进入回肠、结肠,乳糖导致肠道渗透压升高，水份进入肠道,水样腹泻,CO2、H2，CH4等气体,腹胀、肠鸣、腹痛,肠道细菌,进入血液，经肺呼出,3.主要分型及临床表现,先天性乳糖酶缺乏,是指婴儿自出生起，就没有乳糖酶的表达，多有家族遗传史，此型很少见。新生儿开始哺乳后1至2小时，即出现消化道症状，以腹泻为主，并伴有腹胀、肠鸣音亢进、痉挛性腹泻，严重的还伴有呕吐、失水、酸中毒；大便为水样、泡沫状，呈酸性，含有乳糖；体征变现：体重不增，营养不良、消瘦、贫血、腹部膨隆等。,原发性（成人型）乳糖酶缺乏,继发性乳糖酶缺乏,是指婴儿哺乳期不出现症状，一般从断乳后35岁开始，随年龄增长，乳糖酶逐渐减少

4、，活性逐渐降低，成年后更加明显，本型最为常见。临床表现以肠道症状为主，表现为肠不适症状，如腹胀、肠鸣、气多、腹痛、腹泻等。,常继发于一些疾病之后，如感染性疾病、局限性回肠炎、免疫球蛋白缺乏症、严重性营养不良等，由于疾病，可导致小肠黏膜细胞受损，当那些疾病痊愈后，可持续存在乳糖酶缺乏。临床变现，除了消化道症状外，还有全身乏力、出汗、心悸、恶寒、头晕、头痛，有时还有心前区疼痛。成年人长期患此病会因缺钙导致骨质疏松症。,4.主要生化检验,酸性粪便：pH 5 6，（正常pH 7 8）乳酸在肠道细菌酵解下产生大量酸性物质；,乳糖耐量试验异常：实验过程中或试验后，出现腹胀、腹泻、腹痛等症；,乳糖氢呼气试验

5、：阳性,小肠黏膜活检：乳糖酶活性低下。,（二）半乳糖血症,-D-葡萄糖,-D-半乳糖,D型-()-GalctoseD型-右旋-半乳糖,CHO,HO C H,半乳糖代谢,半乳糖激酶 ATP,半乳糖,1-磷酸半乳糖,UDP-半乳糖,UDP-葡萄糖,1-磷酸葡萄糖,1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶,糖酵解、糖原合成,UDP-半乳糖-4-差向异构酶,糖脂 糖蛋白 蛋白聚糖,半乳糖的主要来源是牛奶，在肝脏中可转变为葡萄糖。,半乳糖血症,是以血液半乳糖增高为特征的一种中毒性、遗传性代谢疾病，主要是由于半乳糖代谢途径中半乳糖激酶，或1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶先天缺陷，进而引起半乳糖代谢障碍，属于常染色体隐性遗传病

6、。,1.发病机制,本型症状较轻，新生儿不表现症状，后因白内障就医而被确诊，一般不出现肝脏、肾脏损害，以及神经系统异常。,半乳糖醇进入晶状体，造成晶状体肿胀、浑浊，早期就发展形成白内障。,（1）半乳糖激酶缺乏,白内障,（2）1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶缺乏（经典常见）,白内障,1-磷酸半乳糖 肝细胞、肾小管、脑组织损伤,血液半乳糖、1-磷酸半乳糖均升高，发病率1/(1.11.5万),UDP-半乳糖焦磷酸化酶(成人后表达),UDP-半乳糖,多数患儿出生时正常；出生后数天，因哺乳或人工喂养牛乳中含有半乳糖，出现恶心、呕吐、腹泻、拒乳、体重不增加等症状；数周后出现白内障、肝脾肿大、黄疸、腹水、低血糖(1

7、-磷酸半乳糖过多可抑制糖原分解和糖异生，出现低血糖)、蛋白尿、生长停滞等；数月后出现智力发育障碍，常夭折。,3.主要生物化学检验,血半乳糖浓度测定：正常浓度为110194mol/L(应用半乳糖氧化酶法或半乳糖脱氢酶法)，患者血半乳糖浓度升高。尿半乳糖和半乳糖醇浓度测定 可用酶法测定。红细胞1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶、半乳糖激酶浓度降低；肝功能异常、高氯性酸中毒(腹泻所致)、蛋白尿、氨基酸尿和低血糖，（非特异性检测）。,预后 患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但多数在成

8、年后可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题(半乳糖是婴儿大脑迅速发育所必需的)。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。,（三）遗传性果糖不耐受症,由于肝脏1-磷酸果糖醛缩酶（B型醛缩酶）缺乏或活性降低(为正常人的012%)，在进食含果糖或蔗糖的食物后，引起呕吐、营养不良、低血糖等症状。属常染色体隐性遗传病。（部分杂合子也有症状，发病率1/13万。）,1.发病机制,在肝脏中,果糖 1-磷酸果糖,果糖激酶,1-磷酸果糖醛缩酶,磷酸二羟丙酮 甘油醛,丙糖激酶,3-磷酸甘油醛,糖酵解，或糖异生,1-磷酸果糖,1-磷酸果糖抑制肝糖异生和糖原分解，导致低血糖,无机磷酸减少,ATP生成障碍

9、，导致肝肿大、肝硬化等症,细胞内外离子浓度失衡，胞内渗透压升高（Na、K）,1-磷酸果糖,线粒体无机磷酸,有氧氧化减弱 PiADP ATP,肝细胞膜ATP依赖性离子泵功能（如ATP依赖性钾通道）,肝细胞肿大、坏死、脂肪浸润、纤维化，甚至肝硬化,有氧氧化减弱，无氧酵解加强，导致乳酸性酸中毒,乳酸性酸中毒,1-磷酸果糖,线粒体无机磷酸,有氧氧化减弱 PiADP ATP,无氧酵解增强，产生大量乳酸,2.临床表现,出生后即给予人工喂养的新生患儿，由于各种奶方中大多含有蔗糖，常在23天内出现呕吐、腹泻脱水、休克和出血倾向等急性肝功能衰竭症状；母乳喂养的婴幼儿，在给予含蔗糖或果糖的辅食后发病，在喂养30m

10、in内即发生呕吐、腹痛、出冷汗直至昏迷和惊厥等低血糖症状，若不及时终止这类食物，则患儿迅速出现食欲不振、腹泻、体重不增、肝大、黄疸、腹水和水肿等。有些患儿在婴儿时期会因屡次进食“甜食”后发生不适症状而自动拒食，这种保护性行为可使患儿健康成长至成人期。少数患儿可能因未及时诊断治疗而死于进行性肝功能衰竭。儿童或成人患者，在进食蔗糖或果糖食品后不久，出现严重腹痛、恶心及呕吐，多无低血糖，日后多表现为对甜食的厌恶感。,3.主要生化检验,果糖耐量试验：显示果糖耐量受损，患儿呈现血果糖浓度升高，血葡萄糖降低，同时血磷、血钾呈一过性降低，血清乳酸、丙酮酸和尿酸增高。低糖血症时，还可见患儿血清胰岛素降低，而胰

11、高糖素、肾上腺素和生长激素浓度增高；随着这些激素的变化血浆游离脂肪酸明显增高，有别于正常人。活检肝、肾、小肠黏膜，B型醛缩酶缺乏或酶活性显著降低。,附注：贫血,是指人体外周血红细胞容量臧少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。由于红细胞容量测定较复杂，临床上常以血红蛋白（Hb）浓度来代替。我国血液病学家认为在我国海平面地区，成年男性Hb120g/L，成年女性（非妊娠）Hb110g/L，孕妇Hb100g/L就有贫血。,1.概念,2.临床表现,神经系统：头昏、头痛、耳鸣、失眠、多梦、记忆减退、注意力不集中等，是贫血缺氧导致神经组织损害所致；皮肤黏膜：苍白是贫血时皮肤、黏膜的主要表现；呼吸循环系统

12、：气急、气短、呼吸困难，大都是由于呼吸中枢低氧或高碳酸血症所致；消化系统：消化液分泌减少甚至腺体萎缩，进而导致消化功能减低、消化不良，出现腹部胀满、食欲减低、大便规律和性状的改变等。长期慢性溶血可合并胆道结石和脾大。缺铁性贫血可有吞咽异物感或异嗜症；,3.贫血有多种分类方法,按骨髓红系增生情况分：增生性贫血（如溶血性贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞贫血等）和增生低下性贫血（如再生障碍性贫血）。,按贫血进展速度分：急、慢性贫血；按红细胞形态分：大细胞性贫血、正常细胞性贫血、单纯小细胞性贫血和小细胞低色素性贫血；按血红蛋白浓度分：轻度、中度、重度和极重度贫血；,临床上常从贫血发病机制和病因的分类：红细胞

13、生成减少性贫血：造血细胞、骨髓造血微环境和造血原料的异常,(如再障、缺铁性贫血、缺乏叶酸、B12所致的巨幼红细胞性贫血)溶血性贫血 失血性贫血：如外伤、肿瘤、消化性溃疡、痔和妇科疾病,4.溶血性贫血,是指红细胞破坏加速，而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。骨髓具有正常造血6-8倍的代偿能力，如果骨髓增加红细胞生成，足以代偿红细胞的生存期缩短，则不会发生贫血，这种状态称为“溶血”或代偿性溶血性疾病。溶血性贫血常伴有黄疸，称为“溶血性黄疸”。,按发病机制，红细胞自身异常所致的溶血性贫血可分为1红细胞膜异常2遗传性红细胞酶缺乏（1）磷酸戊糖途径酶缺陷，如G-6-P脱氢酶缺乏症等。（2）糖无氧酵解

14、途径酶缺陷，如丙酮酸激酶缺乏症等。3遗传性珠蛋白生成障碍4血红素异常,5.先天性非球形细胞性溶血性贫血,由于红细胞酶缺乏而引起的溶血性贫血，最初称为先天性非球形细胞溶血性贫血(简称先非球溶)，现称遗传性非球形细胞溶血性贫血(HNHA)。,根据自溶血试验的结果将这种贫血分成、两型。自溶血试验时，红细胞在病人自己的血清中温育后发生溶血，如果先加入葡萄糖或ATP，溶血可得到部分纠正者，为型；溶血不能被葡萄糖纠正而能被ATP部分纠正，则为型。型是磷酸戊糖旁路中酶的缺陷所致，以葡糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏为最常见；型是糖无氧酵解途径中酶的缺陷所致，以丙酮酸激酶(PK)缺乏为代表。,先非球溶型：以

15、葡糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)缺乏最常见先非球溶型：以丙酮酸激酶(PK)缺乏为代表,分类,概念,（四）丙酮酸激酶缺乏症,丙酮酸激酶(pyruvate kinase，PK)缺乏症是一种常染色体隐性遗传性、溶血性、红细胞酶缺乏疾病，患者红细胞PK活性仅为正常人细胞酶活性的525%。发病率仅次于G-6-PD缺乏症。ATP缺乏是PK缺乏症导致溶血的因素，PK活性测定是诊断本病的主要手段，本病尚无特异性治疗方法。,PK缺乏症呈现全球性分布，在北欧血统的人群中高发。在日本 此病与G-6PD缺乏症的人数大致相等，在我国，1984年胡亚美首次报道2例，至2012年5月前，国内报道的PK缺乏症所致溶血性贫血

16、共12例。,1.发病机制,葡萄糖,乳酸2,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸果糖,1,6-二磷酸果糖,3-磷酸甘油醛2,1,3-二磷酸甘油酸2,3-磷酸甘油酸2,2-磷酸甘油酸2,磷酸烯醇式丙酮酸2,NAD,NADHH,丙酮酸2,2ADP 2ATP,2ADP,2ATP,己糖激酶,6-磷酸果糖激酶,丙酮酸激酶,（1）糖酵解,（2）发病机制,成熟红细胞没有线粒体，不能利用脂肪酸、酮体氨基酸等供能，只能通过糖酵解供能；1mol葡萄糖有氧氧化时可产生3032molATP，无氧酵解时可产生2molATP，PK缺乏症患者PK活性仅为正常的525%，故产生的能量微乎其微；红细胞中的ATP主要用于维持红细胞内外离子的浓

17、度梯度，如Na-K-ATP酶可维持红细胞内外的Na、K浓度梯度；ATP缺乏，红细胞无法维持细胞内外的离子浓度梯度，Na离子在红细胞内蓄积，红细胞肿胀成球形，球形红细胞通过脾时被破坏，造成溶血性贫血；网织红细胞（即未成熟的红细胞）中含有线粒体，可有氧氧化获得足够的ATP。,2.临床表现,约1/3的患者于新生儿时发病，出生后几天内出现轻重不一的溶血，黄疸严重，甚至可出现胆红素脑病，多肝脾肿大，需要血液置换或多次输血。婴幼儿期以后发病者，一般症状较轻，呈慢性溶血性贫血，可因急性感染等诱发再障危象，可合并胆石症(胆红素过多所致)；但体检时常有黄疸和脾大。少数患者直到成年或年老才发现贫血，还有的因骨髓功

18、能完全代偿，平时可能没有明显的贫血和其他表现,说明,说明1：再障危象(即溶血再障危象)，属临床少见急症，是指慢性溶血性疾患，在慢性溶血过程中，由于某些诱因作用，突然导致骨髓短暂的造血功能停滞，临床上表现短期内贫血突然加重或(和)伴有出血的急性征象（出现面色苍白、呕吐、酱油色尿、气促、肾功能异常等症），血中红细胞及网织红细胞减少或全血细胞减少，本病虽表现凶险，但常为自限性、病程短、预后佳。,说明,说明2：,新生儿胆红素脑病是指出生一周内的新生儿由于胆红素毒性作用所致的急性脑损伤。由于胆红素的毒性作用导致的慢性和永久性的脑损伤称之为核黄疸。,临床表现：1.全身皮肤、粘膜和巩膜明显黄染。新生儿黄疸出

19、现的时间早，程度重。2.反应低下，嗜睡，肌张力减低，活动减少，吸吮力减低。3.病情进展可表现激惹、哭声高调、拒乳、呼吸暂停、呼吸困难，肌张力增高。4.严重者出现惊厥和角弓反张，甚至昏迷和中枢性呼吸衰竭。5.慢性胆红素脑病可表现为肌张力明显增高，智力发育和运动发育落后。手足徐动。牙釉质发育不良。咀嚼和吞咽困难。听力异常。,3.主要生物化学检验,贫血轻重不一，多呈正色素性大细胞性贫血；自溶血试验显示溶血显著增多，不被葡萄糖纠正，但可被ATP部分纠正；纯合子患者的红细胞PK活性显著降低，为正常水平的525%，杂合子的红细胞PK活性为正常的50%；血清间接胆红素（未结合胆红素）增加。,（五）葡萄糖-6

20、-磷酸脱氢酶缺乏症,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PDH)缺乏症是由于红细胞中磷酸戊糖途径G-6-PDH遗传性缺陷所致，是红细胞酶缺陷导致的溶血性贫血中最常见的一种。本病为X染色体伴性不完全显性遗传（即女性纯合子和杂合子具有不同的表现度）。,女性纯合子发病，但很少见；女性杂合子G-6-PDH缺乏，活性偏低，但无溶血现象；男性患者为半合子，发病多于女性。,据统计全球约有近4亿人G-6-PD缺陷。我国分布规律呈“南高北低”的态势，长江流域以南，尤以广东、广西、云南、贵州、四川、海南等地为高发区，发生率为4%-15%，个别地区高达40%。,发病原因：体内外一些重要的氧化剂,蚕豆:含蚕豆嘧啶,蚕豆嘧

21、啶核苷、多巴,多巴核苷 氧化药物:解热镇痛药（如阿司匹林、乙酰苯胺等）磺胺药（如磺胺异恶唑、柳氮磺胺吡啶等）硝基呋喃类（如呋喃妥因、呋喃唑酮等）氨基喹啉类（如伯氨喹等）维生素K、对氨基水杨酸等;感染:病原体有细菌或病毒，（免疫细胞产生活性氧）,1.发病机制,36磷酸葡萄糖 36磷酸葡萄糖酸,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,NADPHH,NADP,35磷酸核酮糖,脱氢酶,3CO2,NADPHH,NADP,红细胞中有两个重要代谢途径，其一是糖酵解途径 其二是磷酸戊糖途径,NADPH可维持谷胱甘肽（GSH）处于还原状态,GSH的作用：功能基团 SH 参与细胞的氧化还原作用，清除氧化剂如H2O2，保护某些蛋白

22、质的巯基。,GSH过 氧化物酶,H2O2,2GSH,2H2O,GSSG,发病机制,NADPHH减少,谷胱甘肽处于氧化态GS-SG，不能清除红细胞H2O2等氧化性物质,外界因素导致体内及红细胞内H2O2等物质增多,血红蛋白氧化损伤，导致高铁血红素及Heinz海因小体生成,红细胞膜过氧化损伤，出现膜脂质和膜蛋白巯基的氧化,上述变化使红细胞膜通透性增高，红细胞变形性降低,基因突变导致G-6-PDH活性降低,变异的红细胞易于溶血，并在流经脾脏时易被清除,附注,海因小体：由于氧化等因素造成血红蛋白损伤而变性，形成细胞内包涵体，沉积于细胞膜上，使红细胞膜变形并有皱纹，原有双层膜消失，受损红细胞易被脾脏的巨

23、噬细胞吞噬。,2.临床表现,本病有多种G-6-PD基因突变型，不同突变型产生不同程度酶活性，故临床表现不尽相同。,先天性非球形细胞性溶血性贫血I型(先非球溶I型)蚕豆病 药物诱发的(伯氨喹啉型)溶血性贫血 感染等诱发的溶血性贫血 新生儿黄疸,（1）先天性非球形细胞性溶血性贫血I型,在无诱因情况下(如药物、蚕豆等)出现慢性溶血性贫血，常于婴儿期发病，表现为贫血、黄疸、巨脾（脾肿大）三大特征，可因感染或服药而诱发急性溶血。约有半数病例在新生儿期以高胆红素血症起病。,（2）蚕豆病,有明显的季节性，多发于每年35月蚕豆成熟的季节；常于进食蚕豆其制品或接触花粉后(母亲食蚕豆后哺乳可使婴儿发病)，24-4

24、8小时内发病，出现急性血管内溶血。患者贫血严重，有厌食、恶心、呕吐、腹痛、头晕、低热、疲乏等症状，继而出现黄疸、血红蛋白尿；溶血严重者可发生游离血红蛋白堵塞肾小管，进而引起少尿、无尿，并可出现酸中毒、急性循环衰竭和急性肾衰竭。溶血自限性是本病的重要特点，轻症的溶血持续1-2天或1周左右临床症状逐渐改善而自愈。,附注：溶血自限性，新生的红细胞G-6-PDH活性较高，对氧化剂有较强的“抵抗性”，当衰老红细胞酶活性过低而被破坏后，新生红细胞即代偿性增加，故不再发生溶血。,（3）药物诱发的(伯氨喹啉型)溶血性贫血,服用某些具有氧化性的药物后1-3天出现症状，如发热、腰痛、腹痛等；出现贫血和黄疸；具有溶

25、血自限性，症状持续约7天，20天后，即使继续用药，溶血也有缓解趋势；急性溶血可伴有血红蛋白尿等血管内溶血症象；溶血程度与用药剂量有关，如果用药剂量不断增加，可出现第二次溶血；反复和持续用药可出现慢性溶血性贫血；,（4）感染等诱发的溶血性贫血,发病前往往有肺炎、肝炎、伤寒、流感等征象，一般于感染后几天之内突然发生溶血（急性血管内溶血），程度大多较轻，黄疸多不显著。糖尿病酸中毒或肾功能不全可诱发或加重溶血；,（5）新生儿黄疸(病理性),G-6-PDH缺乏的新生儿可发生溶血性贫血，并伴有黄疸；患儿常于出生后24小时后发病，黄疸大多于出生2-4天后达高峰；感染、注射维生素K、缺氧、给新生儿哺乳的母亲服

26、用氧化剂药物，或新生儿穿戴有樟脑丸气味的衣服等均可诱发溶血，或加重溶血；也有不少病例无诱因可查;主要症状为苍白、黄疸，(半数患儿可有)肝脾肿大;贫血大多数为轻度或中度，重者可致胆红素脑病。,附注：新生儿生理性黄疸与病理性黄疸,（足月儿）生理性黄疸的特点为：,黄疸出现早，生后24小时内出现，24天达到高峰，持续时间较长，超过23周，或进行性加重或退而复现。程度重：血清胆红素浓度220mol/L(12.9mg/dl);进展快：血清胆红素每天上升85mol/L(5mg/dl)；,新生儿黄疸是指新生儿时期（出生28天内），由于胆红素代谢异常而引起血中胆红素水平升高，出现于皮肤、黏膜及巩膜黄染的现象；可

27、分为生理性和病理性两大类。,（足月儿）病理性黄疸的特点为：早、长、重,黄疸多于生后23天出现，45天达高峰，710天消退;黄疸程度一般较轻，血胆红素逐步上升到86mol/L（5mg/dl）或以上，轻者仅限于面颈部，重者可延及躯干、四肢，粪便色黄，尿色不黄，一般无不适症状，也可有轻度嗜睡；,3.主要生物化学检验,正色素性正细胞性贫血，可见有核红细胞；血间接胆红素（未结合胆红素）增高，血清结合珠蛋白减少或消失，血浆游离血红蛋白增高；尿含铁血黄素试验：阳性,附注：含铁血黄素：溶血时，来自红细胞血红蛋白的Fe3+与其它蛋白质结合，形成电镜下可见的铁蛋白微粒，若干铁蛋白微粒聚集成光镜下可见的棕黄色较粗大

28、的折光颗粒，称为含铁血黄素。它是一种不稳定的铁蛋白聚合体，含铁质的棕色色素。血管内溶血产生过多游离血红蛋白由肾脏排出，产生血红蛋白尿，其中一部分被肾小管上皮细胞重吸收并降解，生成含铁血黄素，若超过肾小管上皮细胞转运能力，则沉积于上皮细胞，细胞脱落随尿排出，形成含铁血黄素尿。,主要生物化学检验,变性珠蛋白小体生成试验:红细胞中可见变性珠蛋白小体（Heinz海因小体），在溶血时阳性细胞应5%，溶血停止时呈阴性。；高铁血红蛋白还原试验：可间接反映G6PDH的活性，正常还原率75%（比色法），中间型（杂合子）为74%31%，显著缺乏者（纯合子）30%。此试验简易，敏感性高，适用于群体普查，但特异性稍差

29、，可出现假阳性。荧光斑点试验：NADPH在紫外线照射下可显示荧光，正常10分钟内出现荧光，中间型者1030分钟出现荧光，严重缺乏者30分钟仍不出现荧光。本试验敏感性和特异性均较高。,主要生物化学检验,红细胞G6PDH活性测定：这是特异性的直接诊断方法，患者G6PDH活性低于正常值，正常值随测定方法而不同。但需注意的是，在溶血高峰期、恢复期送检做本实验，酶活性可能正常，因代偿性造血增加，新增红细胞及网织红细胞的酶活性较高，可致假阴性，故应在溶血停止后3个月再复查，以确定是否为G-6-PD缺乏；自溶血试验：显示溶血轻度增加，可被加入的葡萄糖或ATP部分纠正；,（六）糖原贮积病（或累积症或沉着症）,

30、是指由于参与糖原合成或分解的多种酶中的一种或几种酶缺乏，从而导致糖原代谢障碍的一组遗传性酶缺陷性疾病，称为糖原贮积病（glycogen-storage disease；GSD）。绝大多数是糖原异常沉积于全身各组织中，尤其是肝脏、心脏、肌肉、肾脏等，仅少数病种的糖原贮积量正常，而糖原的分子结构异常。,除了GSDVI为性连锁遗传外，其余均属常染色体隐性遗传，发病因种族而异。根据欧洲资料，其发病率为1/（22.5万）。,概念,糖原贮积病的分类,根据临床表现及酶缺陷的不同，本病至少可分为12种类型，其中I、III、IV、VI、IX型以肝脏病变为主，肝肿大、低血糖是其特点；V、VII型以骨骼肌受损为主；

31、II型主要累及心肌。,1.糖原贮积病 I 型,由于葡萄糖-6-磷酸酶系(含4种酶)缺乏所导致的糖原贮积病属于I型GSD，系常染色体隐性遗传，在GSD中最为常见，约占GSD发病总数的25%，其中又以葡萄糖-6-磷酸酶缺乏最为常见，临床表现以肝肿大、低血糖为特征。,（1）病因与发病机制,血糖胰高血糖素肝脏,糖原分解肝糖异生,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸酶,肝糖原分解产生葡萄糖有两种方式,来自6-磷酸葡萄糖去磷酸产生的葡萄糖占糖原分解产生葡萄糖总量的90%左右；脱支酶水解分支处的-1,6-糖苷键所产生的G约占8%；,糖原合成与分解总图,附注,O,O,O,O,O,O,O,3,O,2,O,1

32、,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,1 2 3,磷酸化酶,脱支酶（葡聚糖转移酶、,-1,6-糖苷酶）,脱支酶水解-1,6-糖苷键产生少量葡萄糖,糖原分解的脱支酶,糖异生部位：主要在肝脏，其次在肾脏。,ATP,ADP,丙酮酸激酶,磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）,丙酮酸,糖异生途径,糖异生途径,机制,肝糖原分解,肝糖异生,肝,注释：由于不缺少能量，有氧氧化并不活跃,（2）临床表现,常见症状为：肝肿大、低血糖、酸中毒、发育迟缓、凝血功能障碍、高尿酸血症；,患儿出生时就会有肝脏肿大的症状。新生儿肝肿大不明显，而不被注意。1岁左右逐渐见肝脏肿大，甚至占据整个腹腔（腹部膨胀）；低血糖：多于1岁以内出

33、现，随着年龄增长，会出现明显低血糖症状，例如呕吐、无力、出冷汗、惊厥和昏迷 发育迟缓：反复发作的低血糖会影响患者的智力发育以及身体发育，表现为智能低下，患者肥胖体、个子矮小、皮肤暗淡，颜色多为淡黄色，肌肉发育差，较常见下肢无力的症状。乳酸酸中毒：可导致骨质疏松；血小板功能不良，常有流鼻血等出血倾向；,（3）主要生化检验,空腹低血糖(降至2.242.36mmol/L)、高乳酸血症、高尿酸血症、高TG血症；半乳糖或果糖耐量试验：血糖无反应性增高，(患者不能将半乳糖或果糖异生为葡萄糖)，但乳酸明显上升；肝组织活检：显示糖原增加，葡萄糖-6-磷酸酶活性降低；,几种遗传性糖代谢疾病的比较,生物化学,临床

34、生物化学,陈群力,生物化学与分子生物学教研室,人体生物化学与疾病,临床生物化学是在人体正常的生物化学代谢基础上，研究疾病状态下，生物化学病理性变化的基础理论和相关代谢物的质与量的改变，从而为诊断、治疗、疗效和预后判断、疾病预防等方面提供信息和决策依据的一门学科。其研究内容 是器官、组织、体液的化学组成和生物化学过程，以及疾病对这些过程的影响，从而为诊断、病情监测、药物疗效、预后判断和疾病预防等各个方面提供信息和理论依据。其主要任务 是利用物理学、化学、生物学、遗传学、病理学、免疫学、生物化学和分子生物学的理论与技术，探讨疾病的发病机制，研究其病理过程中出现的特异性化学标志物或体内特定成分的改变

35、。,概念,第一章 绪论第二章 物质代谢及代谢紊乱第三章 肝胆疾病的临床生物化学第四章 肾脏疾病的临床生物化学第五章 心脏疾病的临床生物化学第六章 胃肠胰腺的临床生物化学第七章 骨代谢异常的临床生物化学第八章 内分泌疾病的临床生物化学第九章 神经疾病的临床生物化学第十章 妊娠的临床生物化学第11章 血液疾病的临床生物化学第12章 临床生物化学常用分析技术第13章 临床生物化学检验的全面质量控制,内容,第二节 糖代谢异常导致的疾病及临床诊断,糖代谢异常导致的疾病,第二章 第二节,及临床诊断,二、糖代谢紊乱导致的疾病,二、糖代谢调节紊乱,导致的疾病,（一）低血糖症,低血糖是指成年人空腹血浆葡萄糖浓度

36、低于2.8(2.78)mmol/L(50mg/dl)，或全血葡萄糖浓度低于2.2mmol/L(40mg/dl)。,低血糖症的临床表现为交感神经兴奋和脑功能障碍当血糖浓度低于5060mg/d(2.83.3mmol/L)l时，出现低血糖早期症状：饥饿感、四肢发冷、面色苍白、出冷汗、心慌、恶心、头晕等；当血糖浓度低于45mg/dl(2.5mmol/L)时，出现低血糖晚期症状：（除早期症状外）还出现惊厥及昏迷等。,低血糖症是一组由多种疾病引起的、以血糖浓度过低为特征的综合征，而不是一个独立的疾病。,1.发病机制,低血糖症是由于血糖 来源小于去路 造成的。摄入糖量减少、肝糖原分解减少、肝糖异生减少 组织

37、消耗利用过多；,机体对低血糖的应答,低血糖,肾上腺素,交感神经兴奋,下丘脑,胰岛素胰高血糖素,肝交感神经末梢直接促进糖原分解,肾上腺髓质,胰脏,促肾上腺皮质激素释放激素,分泌,刺激,促进垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）,肝糖原分解、糖异生加强,血 糖,2.低血糖症的分类,根据发病年龄,新生儿低血糖症婴儿低血糖症成人低血糖症,根据发病原因,（1）新生儿低血糖症,早产儿：本身糖原储备少，又容易出现缺氧窒息、感染等 导致低血糖情况足月小样儿：发育不良（包括甲状腺），甲状腺素明显降 低，易出现感染等致低血糖的情况；(妊娠)糖尿病母亲婴儿：母亲高血糖、高胰岛素血症，导致 新生儿高胰岛素血症，出现

38、低血糖；感染败血症：早期:少吃、少动、少哭；继而:不吃、不动、不哭；晚期:黄疸加重、出血倾向、呼吸困难、休克新生儿缺氧窒息、硬肿病,新生儿低血糖症是新生儿常见病，新生儿出生后血糖浓度有一段自然下降，继而上升的过程，并且许多低血糖新生儿没有任何临床症状和体征。,常见原因,附注：足月小样儿,多数与各种导致胎盘功能失常的因素有关，妊娠高血压综合征、慢性高血压、妊娠期感染（如风疹）、双胎，这些因素可导致宫内发育迟缓，影响下丘脑-垂体-甲状腺系统的发育，甲状腺激素水平较正常足月新生儿显著降低。,一般是指胎龄在3742周(260294天)之间而体重在2500克以下者，称足月小样儿。不足37周出生者称为早产

39、儿，体重一般2500克。,常见原因,足月小样儿出生后能力低下，容易发生营养不良、胎粪吸入、肺炎等感染性疾病，还有低体温、红细胞增多症、高胆红素血症、低血糖、颅内出血、寒冷损伤综合征、宫内感染、产科因素引起的疾病及畸形等先天异常。,（2）婴儿低血糖症,婴儿和儿童中饥饿性低血糖的病因包括先天性肝脏酶缺乏，使肝糖输出减少。如葡萄糖-6-磷酸酶果糖-1，6-二磷酸酶丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶磷酸化酶糖原合酶,（3）成人空腹低血糖症（或饥饿性低血糖）,成人空腹时发生低血糖往往是由于葡萄糖利用过多或生成不足（糖原分解或糖异生减少）。原因包括：,胰岛细胞增生或肿瘤等导致内源性胰岛素分泌过多；胰岛细胞

40、增生症特点是胰管上皮胰岛素分泌细胞出现 弥漫性突起和这些细胞的胰腺微腺瘤，此症非常罕见。胰岛细胞瘤或癌并不常见，主要发生在成人，引起的饥饿性低血糖症往往是可以治愈的。它可作为一个独立疾病或作为多发性内分泌腺瘤（MEN综合征）型的一部分。癌占胰岛素瘤10%。胰岛素瘤的低血糖源于胰岛素分泌的调节障碍，在饥饿和锻炼时出现临床症状。虽然血浆胰岛素绝对值不会明显升高，但在低血糖和长期饥饿时血浆胰岛素会不适当地升高。巨大非胰岛素分泌肿瘤，最常见是腹膜后或胸膜恶性间质瘤，可引起低血糖症。这种肿瘤分泌异常的胰岛素样生长因子。当肿瘤完全或部分切除后，低血糖症好转；当肿瘤重新生长，低血糖症可能复发。,（3）成人空

41、腹低血糖症（或饥饿性低血糖）,(糖尿病患者)使用胰岛素或降糖药物(如磺脲类药)过多；a.胰岛素用量过多或病情好转后未及时减胰岛素；b.活动量明显增加而未相应加餐或减少胰岛素、降糖药；c.进食量减少，没及时相应减少胰岛素或降糖药；d.在胰岛素或降糖药作用达到高峰之前没有按时进食；垂体前叶疾病或肾上腺皮质功能减退，糖皮质激素减少 肝脏严重受损，肝功能显著降低，不能有效调节血糖，(如 糖原分解能力降低，糖异生能力降低)；,（4）成人餐后低血糖症,成人空腹时血糖没有明显降低，低血糖常发生在进餐后15个小时，往往是给予适当刺激后（如进食）才诱发的，表现为反应性低血糖。原因包括：,胃大部分切除 术后低血糖

42、（营养性低血糖）；由于胃迅速排空，肠道对葡萄糖的吸收加快，血糖显 著提高，刺激胰岛素一时性过多分泌，致使血糖浓度 迅速降低，出现低血糖症，进食后13小时发作；糖尿病早期反应性低血糖：患者空腹血糖正常，OGTT开始后的前2小时有糖耐量 受损情况(7.811.1mmol/L)，但食糖后35小时血糖浓度迅速降低，达到最低点，出现低血糖症；原因可能是血糖持续高位引起胰岛素延迟分泌，且表现为后期胰岛素高，致使血糖后期迅速下降；,特发性低血糖,常发生在餐后或OGTT开始后25个小时，出现暂时性低血糖；多见于女性；患者有交感神经兴奋症状（出冷汗、心悸等），糖耐量曲线前部（0-2小时）正常或接近空腹水平(即非

43、糖尿病)，有的患者可见 胰岛素延迟分泌，有些患者血浆胰岛素水平不高，但甲状腺素、肾上腺皮质激素（糖皮质激素）缺乏；,糖代谢酶遗传性缺陷：如遗传性果糖不耐受，半乳糖血症；由于先天性缺乏肝脏酶，当进食果糖和半乳糖时，迅 速抑制肝葡萄糖输出。出现反应性低血糖。,3.临床表现,低血糖症的严重程度取决于：血糖降低的绝对程度；患者年龄；低血糖持续的时间；机体对低血糖的反应性：如相对低血糖，当血糖从一个较高水平如17mmol/L急剧降低到较低水平如8.5mmol/L时，也会出现低血糖症状；急性或慢性低血糖,临床表现为 交感神经兴奋和脑功能障碍交感神经兴奋表现为：饥饿感、四肢发冷、面色苍白、出冷汗、心慌、恶心

44、等；脑功能障碍表现为：（脑主要靠G供能，对低血糖极敏感）较轻时，头昏、倦怠；加重时，肢体及口唇麻木，记忆力减退、运动不协调；严重时，意识丧失、昏迷，如不及时救治可导致死亡；,4.主要生化检验,空腹血浆胰岛素和血糖测定：正常人空腹血浆胰岛素 224U/ml(即mU/L)正常人空腹血糖 70110mg/dl(即3.896.11mmol/L)空腹血糖低于 50mg/dl(即2.8mmol/L为低血糖 胰岛素释放指数:胰岛素(U/ml)/血糖(mg/dl)小于0.3 如果指数大于0.3，应怀疑有高胰岛素血症，如果大于0.4，应怀疑有胰岛素瘤；口服葡萄糖耐量试验 试验延长至45小时，对诊断餐后低血糖有一

45、定价值；血浆胰岛素原测定 正常人血液中含有少量胰岛素原，大部分胰岛素瘤患者血 液胰岛素原增高；,C肽测定,C肽测定用于鉴别内源性和外源性高胰岛素血症；内源性高胰岛素血症时，同时伴有血C肽水平升高；外源性高胰岛素血症时，一般血C肽水平不升高；,（二）高血糖症与糖尿病,高血糖症是指空腹（8小时内无糖及任何含糖食物摄入）血糖高于正常上限7.3mmol/L（130mg/dl）；当血糖浓度高出肾糖域8.99.9mmol/L（160180mg/dl）时可出现尿糖。,病理性高血糖 主要是指 糖尿病,生理性高血糖,情感性高血糖：情绪激动，肾上腺素分泌 增加，并出现尿糖,饮食性高血糖：一次性食入过多甜食，血糖迅

46、速升高，出现尿糖,糖尿病是指由于胰岛素绝对或相对不足，或利用低下而引起的以糖、脂、蛋白质代谢紊乱为特征的复杂的慢性代谢性疾病，其临床特征为持续高血糖，甚至出现尿糖.,1.糖尿病的分类,（1）1型糖尿病,国际糖尿病学会按病因将糖尿病分为4型,（2）2型糖尿病,胰岛素抗性：又称胰岛素抵抗，是指由于胰岛素受体缺陷所致靶细胞对胰岛素的反应差，不能将胰岛素信息转换为生物学效应的现象。,与遗传密切相关，属自身免疫性疾病，（由于感染等因素）患者胰岛细胞被自身免疫系统逐步损害，直至丧失细胞，以胰岛素绝对不足为特征。,遗传和环境因素双重作用，以胰岛素抗性为特征，胰岛素相对不足；,1型、2型DM比较,（3）妊娠期

47、糖尿病,妊娠中后期(2428周)出现类似2型糖尿病的情况，发病隐匿，分娩后可恢复正常，但有相当一部分人中年后成为糖尿病患者。本型糖尿病呈逐年上升趋势，产生原因 饮食结构不合理 运动量减少 妊娠期特殊的激素变化：如胎盘泌乳素、较多的雌性 激素和糖皮质激素等 治疗方式：以控制饮食、适量运动为主，重者可用胰岛素，但不易用其它降糖药物(可致胎儿畸形)。,妊娠期发现的糖尿病：不到20%，以前就有，妊娠才发现妊娠期发生的糖尿病：大于80%，以前没有，妊娠才出现,表现及影响：妊娠期糖尿病孕妇容易出现妊高症、易发感染(如泌尿系感染、阴道感染)等症；胎儿容易巨大，出现慢性缺氧，甚至胎死宫中；新生儿容易出现低血糖

48、、呼吸困难(高胰岛素易使胎儿肺发育不成熟)、红细胞增多症(适应胎儿的慢性缺氧)。,（4）其他特殊类型糖尿病,凡是由于其他已知原因的疾病引起的胰岛素 分泌受损，或胰岛素不能正常发挥作用而导致的高血糖症，均属此型。,胰腺疾病（如胰腺炎）导致胰岛素合成障碍；胰岛素拮抗激素分泌太多，如甲状腺功能亢进、皮质醇增多症、肢端肥大症(生长激素过多)一些药物，如糖皮质激素、雌激素 肝脏疾病，如肝硬化，肝功能明显降低，餐后合 成糖原能力也显著下降；,2.发病机制及主要代谢紊乱,糖代谢紊乱：高血糖、尿糖、非酮症高渗性昏迷、乳酸酸中毒；脂代谢紊乱：高脂血症、酮症酸中毒；,蛋白质代谢紊乱：体重减轻、生长迟缓；,微血管病

49、变、神经病变等并发症：糖尿病肾病、糖尿病 视网膜病变、糖尿病足等；,2型糖尿病占糖尿病发病率的90%以上，患者体内不仅胰岛素水平升高（或正常），而且升糖激素（如胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长素等）也有所升高，从而导致一系列代谢紊乱；,降糖激素：胰岛素(但细胞胰岛素受体缺陷，胰岛素不做为)升糖激素：胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长素,附注,（1）糖代谢紊乱,高血糖是由于胰岛素/胰高血糖素比值降低,即胰岛素不足，胰高血糖素过多，从而导致血糖去路减弱：糖有氧氧化、糖原合成、甘油三酯合成减少；血糖来源增加：肝糖原分解、肝糖异生加强；脂肪动员、蛋白分解加强为糖异生提供原料；,血糖过高，超出

50、肾糖域时，葡萄糖进入尿液，形成尿糖，并使尿液渗透压升高，大量机体水分经由尿液排出，形成高渗性利尿，即多尿；,高血糖导致高渗性利尿(即多尿)及尿糖,高血糖导致非酮症高渗性昏迷,胰岛素不足可使有氧氧化受阻，丙酮酸不能氧化脱氢生成乙酰-SCoA，转而被还原成为乳酸，出现乳酸酸中毒,胰岛素不足可导致乳酸酸中毒,糖尿病初期，患者肾功能正常，血糖一般不超过28mmol/L(500mg/dl)，但糖尿病中后期一些患者会出现肾功能障碍(即糖尿病肾病，肾脏微循环障碍，不能将代谢物通过尿液派出，最终出现尿毒症)，血糖浓度极度升高，超过33.3mmol/L(600mg/dl)，致使血浆渗透压急剧升高，引起脑细胞脱水