精神药物及其应用新进展.ppt
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1、精神药物及其应用新进展广东省人民医院心理科广东省精神卫生研究所 贾福军 教授,October 17,2023,2,内 容,抗精神病药抗抑郁药抗躁狂药抗焦虑药,抗精神病药,October 17,2023,4,精神分裂症的症状群,阳性症状,焦虑抑郁,阴性症状,敌对攻击,认知症状,October 17,2023,5,抗精神病药的分类,典型抗精神病药(typical antipsychotics)非典型抗精神病药(atypical antipsychotics),October 17,2023,6,多巴胺假说的更新,精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加,而是多巴胺受体的敏感性增加
2、DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状,October 17,2023,7,多巴胺假说的更新,DA阻断药物对精神分裂症有治疗作用,经典抗精神病药主要阻断DA传递经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状 D1受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制,而D2受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致,有行为激活作用精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变,表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制,从而导致DA能活动亢进,October 17,2023,8,多巴胺与抗精神病药
3、,D2阻断可能是抗精神病药所必须的,目前凡是临床有效的抗精神病药无一例外地必然有D2受体阻滞的特点中脑边缘叶D2受体拮抗可改善阳性症状中脑皮层DA阻断与阴性症状加剧有关黑质-纹状体和中脑皮层5-HT2A阻断:增强DA传导,改善阴性症状和减少EPSs发生,October 17,2023,9,多巴胺通路与经典抗精神病药,黑质纹状体通路EPSs中脑边缘通路抗精神病作用中脑皮质通路多种作用(阴性症状)结节漏斗通路催乳素分泌,October 17,2023,10,经典抗精神病药作用机制,对中脑-大脑皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的D2受体阻断效应:阳性症状的疗效和继发认知和阴性症状对黑质-纹状体多巴胺通
4、路的D2受体阻断效应:运动障碍和EPSsD2受体占有与抗精神病作用的相关性:6570%为有效阈值,80%时,EPSs氯氮平改变了抗精神病药的基本特性D2受体阻断机制,October 17,2023,11,经典抗精神病药,受体结合特征:主要为D2受体疗效:阳性症状为主不良反应:EPSs,TD、心动过速、S-T改变、Q-Tc延长、猝死、体重增加、性功能减退、认知损害、继发 性阴性症状依从性:差,October 17,2023,12,5-HT与抗精神病药,50年代有人提出精神分裂症与大脑5-HT异常有关 5-HT是一种重要单胺递质,与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关 精神分裂症患者前额叶
5、皮质5-HT能机制的改变,表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制,从而导致DA能活动亢进 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制所致,而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能,从而改善阴性症状来治疗精神分裂症 对黑质纹状体DA拮抗可致EPSs,而对5-HT2的拮抗解除了其对DA的抑制,使DA的释放轻度增加,抵消了部分DA拮抗作用,减少EPSs,October 17,2023,13,5-HT2A受体的重要性,5-HT2A受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPSs致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合
6、阻滞5-HT2A可以提高5-HT1A兴奋性,改善抑郁及焦虑,October 17,2023,14,DA和5-HT假说之间的联系,5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症状5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPSs5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标志SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放,October 17,2023,15,高5-HT2A拮抗(超出对D2的拮抗):多受体作用机制:以D2拮抗为基础,强调DA/5-HT、DA/Glutamate、DA/Ach和
7、DA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡D2受体占有的快速解离:持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性,当内源性DA浓度较高时更具竞争性受体亚型选择性作用:D4拮抗、D2部分激动、D1激动;5-HT1A激动、5-HT2A拮抗;甘氨酸位点激动、NMDA激动与谷氨酸释放抑制、AMPA/KA拮抗;1和2拮抗;M2、4激动和M1、3、5拮抗不同脑区相对选择性作用:,非典型抗精神病药作用机制,抗精神病药受体亲和力比较 Ki(nmol),药物D1D2 5HT2AM11H1 剂量mg/d氟哌啶醇 25 1 7814754636306-20利培酮7530.6100021552-6奥氮平3
8、11141.91975-20氯氮平85125121.976200-600喹硫平455160220120711150-750齐哌西酮3309.70.315000125.380-200,抗精神病药受体阻滞作用与临床效应,D1 抑制TD D2 抗阳性症状、止吐 EPSs、泌乳 D4 抗阳性症状 1 镇静 低血压、性障碍 2 抗抑郁 性功能障碍 5HT1a 抗抑郁、抗焦虑 5HT1b 镇静、抗躁狂 5HT2 抗阴性症状、抗EPS 体重增加(5HT2c)5HT3 改善认知、抑制呕吐 H1 镇静、抗焦虑 过度镇静、体重增加 M1 抗EPSs 认知损害、自主神经 系统症状,受体 治疗作用 不良反应,抗精神病
9、药受体药理学特点比较,氟哌啶醇,氯氮平,利培酮,奥氮平,H1,a1,5-HT2,MUSC,D2,D1,a2,喹硫平,October 17,2023,19,新一代抗精神病药的疗效,阳性症状:新型抗精神病药优于或等同经典 抗精神病药 阴性症状:新型抗精神病药优于经典抗精神 病药对原发性阴性症状可能有效其它症状:焦虑/抑郁和认知症状明显优于经 典抗精神病药,敌对攻击与经典抗精神病药 相近,October 17,2023,20,新一代抗精神病药的优缺点,优点:EPSs、TD少或无 利培酮和奥氮平无严重心血管不良反应 迄今未发现过量中毒报道 较少增加催乳素分泌(利培酮和阿密舒必利除外)较少发生性功能障碍
10、缺点:体重增加(5-HT2C、H1受体阻断)体位性低血压(1受体阻断)过度镇静(H1受体阻断)抗胆碱能不良反应(M1受体阻断),October 17,2023,21,根据药理作用分类,非典型抗精神病药非典型抗精神病药的受体结合特性5HT2A D2主要分三类:主要为5-HT2A/D2:维思通、齐哌西酮和寿廷多多受体结合:氯氮平、奥氮平、喹硫平和佐替平选择性作用于D2:阿米舒必利、阿立哌唑,5HT2A/D2受体阻断剂具有良好的疗效和最佳的耐受性。,非典型药物的多受体作用1、多受体,疗效更好?2、多受体作用,不良反应多。,奥氮平:多受体作用5HT2A,2C、3、6;D2、D1、D3、D4、1、H1、
11、M1(11种受体)喹硫平:多受体作用5HT2A,5HT6、5HT7;D2、1、2、H1(7种受体)洛沙平:多受体作用5HT2A、6、7;D2、1、4;M1、H1、1、NRI(10种受体作用)佐替平:多受体作用5HT2A、2C、6、7;D2、1、3、4;H1、1;,氯氮平受体作用很复杂临床应用:1、可能最有效,但也最危险2、可减轻冲动和激越3、可减少TD发生4、可降低自杀率5、但非一线用药6、粒缺发生率0.5-2%,监测WBC,半 年内每周一次,以后每二周一次,7、增加癫痫的危险,超过500mg/d,须加服抗痉挛药,EEG监测8、明显增加体重,升高血糖、血脂9、明显的抗胆碱副作用10、镇静、口涎
12、11、合并用药、增加严重合并症发生以上影响生活质量和用药依从性,第二代抗精神病药陆续引进,Risperidone(Risperdal):April 1997 Olanzapine(Zyprexa):April 1999 Quetiapine(Seroquel):Oct.2001 Abilify(Generic):Dec.2004,抗精神病药市场(处方情况),传统药物及氯氮平占所有患者的63;维思通为20(稳定期急性期病人),2005Q3 IMS,抗抑郁药,October 17,2023,27,抗抑郁药的发展,1950-1960年 酶抑制剂 再摄取抑制剂 受体激动/阻断剂 其他,MAOIS(非选
13、择性)TCAS(非选择性)萝芙木中草药,1970-1980年 亚型选择性 选择性NE 选择性5HT 米安舍林,MAO-AIS 再摄取抑制剂 RI 曲唑酮,(如马普替林)(如氯丙咪嗪),1990-2000年 选择性可逆性MAOI 瑞玻西汀 SSRIs 曲唑酮 达体朗,SNRIs SARI NDRI 度洛西汀 尼法唑酮 氨非他酮,吗氯贝胺 米氮平 中草药等,October 17,2023,28,西酞普兰(艾司西酞普兰)氟西汀氟伏沙明帕罗西汀舍曲林,三环类,MAOI,RIMA,SARI,SNRI,-文拉法辛XR度洛西汀,NDRI,丁氨苯丙酮-SR,米氮平,米安色林,NaSSA,吗氯贝胺,曲唑酮,抗抑
14、郁药(2006),经典的,选择性的,非选择性的,苯乙肼反苯环丙胺,SSRI,NRI,瑞波西汀,October 17,2023,29,药物对5-HT和NE的选择性,K,i,S(K,i,Uptake NA/Ki Uptake 5-HT),October 17,2023,30,5-HT、NE和DA在CNS中的作用,5-HT、NE的作用:情绪、认知、行为、睡眠、食欲、感知觉、伤害感受、调节交感神经系统、温度调节,DA的作用:情绪、认知、运动功能、动机、躯动力、攻击性、愉快感,October 17,2023,31,不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色,NE,5-HT,DA,摘自J.Clin.P
15、sychiatry 2000;60(9):623-631,October 17,2023,32,5-HT、NE功能不足的表现,5-HT:抑郁情绪、焦虑、惊恐发作、恐怖症、强迫症、对食物的渴求、贪食,NE:注意力不集中、记忆力下降、信息加工过程缓慢、精神运动迟滞、疲乏,October 17,2023,33,抗抑郁药虽然有不同的作用模式,但均影响着NE和(或)5-HT,NE和5-HT在抗抑郁药作用机制方面起着重要作用,October 17,2023,34,抗抑郁药物作用机理,一、突触前膜再摄取抑制作用二、自受体阻断作用增加相关递质释放三、突触后膜受体激动或阻断四、单胺氧化酶抑制,TCAs&MAO-
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