安维汀抗血管机制 ppt课件.ppt

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1、安维汀抗血管生成控制肿瘤机制,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素,在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素1,肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 14,1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.Cancer Medicine(Holland).6th ed.Hamilton,Ontario:BC Decker;2000;2.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;3.Folkman.NEJM 1971;4.Folkman.J Natl Cancer Inst 1990,3,VEGF和其受体相互作用

2、调节血管生成15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关619,4,1.Ferrara.Endocr Rev 2004;2.Hicklin,Ellis.JCO 2005;3.Baka,et al.Expert Opin Ther Targets 2006;4.Morabito,et al.Oncologist 2006;5.de Vries,et al.Science 1992;6.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;7.Jain.Science 2005;8.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;9.Jain.Nat Med 2001

3、;10.Inoue,et al.Cancer Cell 2002;11.Margolin.Curr Oncol Rep 2002;12.Hu,et al.Am J Pathol 2002，1.Hicklin,Ellis.JCO 2005;2.Ferrara.Endocr Rev 2004;3.Ferrara,et al.Nat Rev Drug Discov 2004;4.Margolin.Curr Oncol Rep 2002;5.Kaya,et al.Respir Med 2004;6.Des Guetz,et al.Br J Cancer 2006;7.OByrne,et al.Br J

4、 Cancer 2000;8.Yuan,et al.Int J Cancer(Pred Oncol)2000;9.Imoto,et al.J Thorac Cardiovasc Surg 1998;10.Galizia,et al.Clin Cancer Res 2004;11.Ishigami,et al.Br J Cancer 1998;12.Escudier,et al.Lancet 2007;13.Hu,et al.Am J Pathol 2002;14.Ferrara,Davis-Smyth.Endocr Rev 1997,VEGF,VEGF受体,促进现有内皮细胞的存活1,2,68,

5、有助于血管异常化1,2,6,7,9,VEGF配体与VEGF受体的相互作用是血管生成的关键调节因素,刺激新血管生长1,2,68,10,增加血管通透性11,12,影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常,肿瘤内血管系统排列和机构异常,1.Jain,et al.Nat Med 2001;2.Carmeliet,et al.Nat Rev Drug Discov 2011,肿瘤内血管壁的细胞功能也是异常的1,2,贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2,6,贝伐珠单抗,VEGF 受体,VEGF,1.Avastin Summary of Product Characteristi

6、cs;2.Presta,et al.Cancer Res 1997;3.Avastin prescribing information,http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf,贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效120,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Wille

7、tt,et al.Nat Med 2004;3.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,etal.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;9.Wild,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol 2010;12.

8、Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;15.Ribeiro,et al.Respirology 2009;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther 2009;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs 2010;19.Huynh,et al.JHepatol 2008;20.Ninomiya,et al.J

9、Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,对现存血管系统的抗通透性1113,7,肿瘤血管系统的退化,临床前证据 1:治疗开始时加入抗VEGF抗体的重要作用1,在抗VEGF抗体G6-31治疗的人结直肠癌移植瘤模型中，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统 G6-31给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 1,1.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009,9,Figure reprinted with permission from OConnor JP,et al.Clin Cancer Res 2009;15:667482,

10、Figure 1B,临床前证据 2:降低MVD1,在带有人结肠腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究贝伐珠单抗*对MVD的作用1受试动物接受0.2mL(492g/mL)贝伐珠单抗或生理盐水 i.p.或 i.v.推注；在治疗后6小时到11天的不同时间点进行评估与对照组相比，抗VEGF治疗显著降低 LS174T肿瘤的血管通透性及血管体积(p0.05)，血管迅速退化,1.Yuan,et al.PNAS USA 1996,10,对照,抗VEGF治疗,治疗前,3天,7天,*临床前疗效评估采用的是贝伐珠单抗的小鼠替代品A4.6.1MVD=微血管密度,Figure reprinted fro

11、m Yuan F,et al.PNAS USA 1996;93(25):1476570.Copyright 2009 National Academy of Sciences,USA,抑制新血管生长,临床前证据 1:延缓肿瘤生长1,人结肠癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型 1每周2次给予抗VEGF抗体，持续3周，或直至研究结束抗VEGF抗体B20-4.1和B20-4.1.1作为贝伐珠单抗的替代品与对照组相比，抗VEGF治疗延缓的肿瘤生长当治疗持续较长时间时，肿瘤抑制更有效与对照组相比，生存期显著延长(p0.05),12,1.Bagri,et al.Clin Cancer Res 2010,F

12、igures reprinted with permission from Bagri A,et al.Clin Cancer Res 2010;16:3887900,Figures 2A and B,EOS=研究结束*持续3周持续至研究结束,抗现存血管系统的通透性,降低现存血管的通透性，带来的抗肿瘤作用1,2,14,血管直径降低4,组织间隙液压下降13,血管通透性下降5,6,1.Willett,et al.Nat Med 2004;2.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;3.Tobelem.Targ Oncol 2007;4.Yuan,et al.PNAS USA

13、1996;5.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;6.Prager,et al.Mol Oncol 2010,血管通透性的降低14,临床前证据 1:血管通透性下降1,生长于明胶覆盖的聚酯膜上的人脐静脉内皮细胞暴露于肿瘤VEGF，并接受或不接受贝伐珠单抗治疗 1采用为期60分钟的酚红弥散法测定单层膜的通透性，并与不含细胞的膜弥散进行比较1存在来自乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1,1.Prager,et al.Mol Oncol 2010,15,*p0.05Figure reprinted from Molecular O

14、ncology,4,Prager GW,150-60,Copyright 2010,with permission from Elsevier,临床前证据 2:在体内，降低血管通透性，减少胸腔积液与腹水1,新西兰兔静脉注射贝伐珠单抗或空白对照，30分钟后腹腔注射滑石粉或硝酸银1在注射后至最多7天的不同时间点，通过检测伊文氏蓝的浓度来确定血管的渗透性3天内，贝伐珠单抗显著降低血管通透性(p=0.034),16,1.Ribeiro,et al.Respirology 2009,与对照组相比，贝伐珠单抗组显著减少胸腔积液的量，并降低肉眼观察下胸膜粘连评分这些发现提示，在该模型中，贝伐珠单抗可减少胸腔

15、积液与腹水,*通过检测伊文氏蓝浓度.Figure reprinted from Ribeiro SC,et al.Respirology;14:1188-93.2009.Reprinted with permission of John Wiley&Sons,Inc.,贝伐珠单抗对胸腔血管系统通透性的作用,贝伐珠单抗对胸腔积液量的作用,胸腔积液*(g),滑石粉诱导的胸腔积液,硝酸银诱导的胸腔积液,无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗,无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗未提供数据,胸腔积液量*(mL),天,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高120,1.Baluk,et al.Cur

16、r Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2004;3.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,etal.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;9.Wild,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Pr

17、ager,et al.Mol Oncol 2010;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;15.Ribeiro,et al.Respirology 2009;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther 2009;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs 2010;19.Huynh,et al.JHepa

18、tol 2008;20.Ninomiya,et al.J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,对现存血管系统的抗通透性1113,17,肿瘤组织血管结构正常,肿瘤组织血管功能正常,贝伐珠单抗一线治疗，对肿瘤的控制超越传统治疗14,1.Hurwitz,et al.NEJM 2004;2.Sandler,et al.NEJM 2006;3.Gray,et al.JCO 2009;4.Escudier,et al.Lancet 2007,*AVOREN临床研究4最初的主要研究终点为OS。次要研究终点包括PFS和安全性；但是，在研究进行过程中，新的有效治疗方法

19、的获批，干扰了OS分析，注册机构同意将PFS作为主要评价结果,在数个关键研究中，贝伐珠单抗证明了显著的临床获益,贝伐珠单抗一线治疗，抑制血管生成以提高肿瘤控制，超越单纯传统治疗14,1.Hurwitz,et al.NEJM 2004;2.Gray,et al.JCO 2009;3.Sandler,et al.NEJM 2006;4.Escudier,et al.Lancet 2007,IFL=伊立替康/5-氟尿嘧啶/亚叶酸;CP=卡铂/紫杉醇;Pac=紫杉醇;IFN=干扰素,不同肿瘤类型的PFS,在关键研究中，与单纯的传统治疗相比，贝伐珠单抗联合传统治疗将PFS延长38%-97%14,贝伐珠单抗一线治疗，抑制血管生成以提高肿瘤控制，超越单纯传统治疗14,1.Hurwitz,et al.NEJM 2004;2.Klencke,et al.ASCO 2008(Abstract and poster);3.Sandler,et al.NEJM 2006;4.Escudier,et al.Lancet 2007,IFL=伊立替康/5-氟尿嘧啶/亚叶酸;CP=卡铂/紫杉醇;Pac=紫杉醇;IFN=干扰素*数据来自于ORR绝对值的增加。,联合贝伐珠单抗，提高ORR,在关键研究中，与单纯化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗将ORR提高10-25%*14,21,感谢关注！,