磷酸西格列汀临床-安全性ha.ppt

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1、磷酸西格列汀临床安全性研究,天津医科大学代谢病医院 韩丽萍,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究头对头比较24周与二甲双胍头对头研究12周与伏格列波糖头对头研究与其它降糖药物联用与二甲双胍联用52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）24周与胰岛素联合治疗研究安全性数据18周到2年的研究汇总19个荟萃研究老年人研究24周安慰剂对照研究,西格列汀治疗中国、印度和韩国2型糖尿病患者的有效性和安全性,Mohan V,Yang W,Son H-Y,Xu L,Noble L,Langdon RB,Am

2、atruda JM,Stein PP,Kaufman KDDiabetes Research and Clinical Practice.2009;83:106116.,研究目的,在中国、印度和韩国，对饮食和运动血糖控制不充分的2型糖尿病患者，评估18周的西格列汀100 mg/天的有效性和安全性,Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.,研究设计,AHA=降糖药;FPG=空腹血糖;qd=每日一次;R=随机;T2DM=2型糖尿病.*西格列汀与安慰剂按2:1随机分组.,单盲安慰剂,筛选期,中国、印度和韩国的T2DM患者18 岁未使用

3、AHAHbA1c 7.5%且 11%使用AHA HbA1c 7%且 10%,双盲治疗期,饮食/运动导入期,R*,单盲安慰剂导入期,7.5%HbA1c 11%7.2 mmol/L FPG 15.5 mmol/L,第 5周,第 2周,第1天,第6周,第12周,第18周,西格列汀 100 mg qd(n=352),安慰剂(n=178),Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.,停止，如果FPG 持续,15.0 mmol/L,13.3 mmol/L,11.1 mmol/L,筛选,导入,患者分布,筛选:N=1384,随机化:n=530,入

4、选FAS分析n=339,完成者 n=306,入选 FAS分析n=169,完成者n=133,安慰剂 n=178(APaT 人群),西格列汀 100 mg qd n=352(APaT 人群),排除:n=854,APaT=所有治疗患者;FAS=全分析集.,Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.,基线特征,FPG=空腹血糖;AHA=降糖药;BMI=体重指数;qd=每日一次.,Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.,体重和低血糖(APaT人群),18周时，西格列汀组的平

5、均体重出现小幅升高（0.6 kg）；体重升高未见于安慰剂组。无任何一个治疗组报告低血糖事件。,APaT=all patients as treated.Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.,18周内的不良事件的发生率(APaT人群),a由研究者判断是可能、很可能或肯定药物相关AE=不良事件;APaT=所有治疗患者;qd=每日一次;SAE=严重不良事件.Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.,18周内的胃肠不良事件(APaT人群),胃肠AE分别发生于5.1%的

6、西格列汀患者和0.6%的安慰剂患者非特异性胃肠AE的发生率 0.9%。大部分AE认为是轻度且非药物相关的。,AE=不良事件;APaT=全部治疗人群;qd=每日一次.,Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.,总结和结论,相比安慰剂，18周的西格列汀治疗可获得较低的HbA1c，FPG和2小时PPG水平b细胞功能改善西格列汀在中国、印度和韩国患者中良好耐受，而且相比安慰剂，在体重改变或AE发生率（包括低血糖）方面，未见任何有意义的差异。,AE=不良事件;FPG=空腹血糖;PPG=餐后血糖.,Mohan V et al.Diabete

7、s Res Clin Pract.2009;83:106116.,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究头对头比较24周与二甲双胍头对头研究12周与伏格列波糖头对头研究与其它降糖药物联用与二甲双胍联用52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）24周与胰岛素联合治疗研究安全性数据18周到2年的研究汇总19个荟萃研究老年人研究24周安慰剂对照研究,西格列汀与二甲双胍的头对头比较研究,二甲双胍2000 mg QD,西格列汀 100 mg QD,单盲安慰剂,T2DM，18-78岁，未经药物治疗或停止治

8、疗4个月，HbA1c为6.5-9.0%,visit1-3周筛选,R,visit2-2周单盲开始,visit3第1天随机分配,visit4第6周,visit5第12周,visit6第18周,visit7第24周,（3-5周内为滴定调节剂量期）,Diabetes,Obesity and Metabolism 12,2010.doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.,腹泻,Diabetes,Obesity and Metabolism 12:252261,2010.,胃肠道不良反应,恶心,腹痛,呕吐,西格列汀单药与二甲双胍头对头研究,研究设计,伏格列波糖0.2 mg T

9、iD,西格列汀 50 mg QD,单盲安慰剂,T2DM，20岁以上，未经药物治疗6周，8周以内无AGI，insulin,TZD以及其他药物治疗HbA1c为6.5-10.0%，,8周筛选,R,2周单盲,Iwamoto et al Diabetes,Obesity and Metabolism 12,2010.doi:10.1111.,12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究,12周观察,基线特征,12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究,12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究,不良反应比较,低血糖 全部胃肠 腹泻 腹涨 胀气 道反应,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗18周在中国、印度和韩国人群中

10、安慰剂对照研究头对头比较24周与二甲双胍头对头研究12周与伏格列波糖头对头研究与其它降糖药物联用与二甲双胍联用52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）24周与胰岛素联合治疗研究安全性数据18周到2年的研究汇总19个荟萃研究老年人研究24周安慰剂对照研究,2型糖尿病患者非劣效比较,格列吡嗪剂量平均 10 mg/day符合方案，格列吡嗪剂量维持稳定除非为避免低血糖而调低剂量,bid=twice a day;qd=once a day.Nauck MA et al.Diabetes Obes Metab.2007;9(2):1942

11、05.,西格列汀国际III期临床研究西格列汀加用于二甲双胍联合治疗研究设计,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究西格列汀组体重下降且低血糖发生率显著低于对照组,磺脲类+二甲双胍(n=584),西格列汀 100 mg/day+二甲双胍(n=588),低血糖b,P0.001,32%,5%,0,10,20,30,40,50,52周,低血糖发生率(%),体重LSM随时间的变化b,体重(kg SE),LSM=最小方差均值.A格列吡嗪;b所有治疗人群.第52周 LSM 的组间差异(95%CI):体重差值=2.5 kg 3.1,2.0(P0.001);第52周 LSM 自基线的改变:格

12、列吡嗪:+1.1 kg;西格列汀:1.5 kg(P0.001).Adapted from Nauck et al.Diabetes Obes Metab.2007;9:194205.,磺脲类+二甲双胍(n=416)西格列汀 100 mg/day+二甲双胍(n=389),30周,二甲双胍控制不佳患者加用西格列汀对比加用格列美脲（30周）,稳定剂量二甲双胍,单盲导入,双盲治疗,Week 2,Day 1,18岁以上2型糖尿病患者，使用二甲双胍使用稳定剂量(1500 mg/天)超过12周，HbA1c 6.5%9.0%,格列美脲,qd=once daily;R=randomization;T2DM=ty

13、pe 2 diabetes mellitus.1.Arechavaleta R et al.Diabetes Obes Metab.2011;13(2):160168.,西格列汀 100 mg qd,Week 4,随机化,筛选期,(格列美脲起始治疗剂量1 mg/天，18周调整至最大剂量 6 mg/天),西格列汀低血糖发生率显著低于格列美脲西格列汀降低体重，格列美脲增加体重,APaT Population,APaT=all patients as treated;CI=confidence interval.aMean dose of glimepiride(following the 18-w

14、eek titration period)was 2.1 mg per day.1.Arechavaleta R et al.Diabetes Obes Metab.2011;13(2):160168.,Patients With 1Hypoglycemic Episode,%,(95%CI)15.0%(19.3,10.9)(P0.001),=2.0 kg(P0.001),+1.2 kg,0.8 kg,LS Mean Change(SE)in Body Weight From Baseline,kg,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究头对头比较24周与二

15、甲双胍头对头研究12周与伏格列波糖头对头研究与其它降糖药物联用与二甲双胍联用52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）24周与胰岛素联合治疗研究安全性数据18周到2年的研究汇总19个荟萃研究老年人研究24周安慰剂对照研究,西格列汀联合胰岛素治疗,单盲安慰剂导入阶段,继续稳定剂量胰岛素联用或者不联用二甲双胍治疗开始单盲导入阶段,随机化,第24周,24周稳定的胰岛素剂量,Diabetes,Obesity and Metabolism 12:167177,2010,2型糖尿病患者 年龄 21 岁 接受胰岛素治疗(包括 甘精,地特,特慢

16、,NPH,慢性,或者预混胰岛素)单药或者与二甲双胍(1500 mg/天）联合治疗 没有接受餐前短效胰岛素治疗 HbA1c 7.5%and 11%,安慰剂(n=319),西格列汀 100 mg QD(n=322),R,筛选,第2周,总样本量:641例基线HbA1c：8.7%8.6%平均年龄：58.3岁 vs 57.2岁平均病程：12.9年 vs 12.0年,低血糖事件,Patients With at Least 1 Episode,%,24周APaT人群a,P=0.003,n=322,n=319,APaT=all-patients-as-treated.aExcluding data afte

17、r initiation of rescue therapy.Vilsbll T et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(2):167177.,西格列汀联合胰岛素治疗,体重改变,LS Mean Body Weight Change From Baseline,kg(95%CI),APaT Population at Week 24a All Patients,86.5 87.3,APaT=all-patients-as-treated;CI=confidence interval;LS=least-squares.aExcluding data after init

18、iation of rescue therapy.Vilsbll T et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(2):167177.,体重平均基线,kg,n=322,n=319,0.1(0.2,0.4),0.1(0.3,0.4),西格列汀联合胰岛素治疗,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究头对头比较24周与二甲双胍头对头研究12周与伏格列波糖头对头研究与其它降糖药物联用与二甲双胍联用52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）24周与胰岛素联合治疗研究安全性数据18周

19、到2年的研究汇总19个荟萃研究老年人研究24周安慰剂对照研究,西格列汀III期临床研究,西格列汀的安全性和耐受性安全性汇总分析18周到2年的研究汇总,研究设计,荟萃12个IIb和III期研究的安全性数据单药治疗研究(n=5)联合治疗研究(n=6)在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+二甲双胍，或二甲双胍+罗格列酮）基础上加用西格列汀 起始联合治疗(n=1)西格列汀和二甲双胍分析中患者被分为2组西格列汀组:患者接受西格列汀100 mg/day单药治疗或与另一口服降糖药联用(西格列汀 100 mg qd 或 50 mg bid)非暴露组:患者未服用西格列汀(PBO,MET,PIO,SU,SU

20、+MET,or ROS+MET),AHA=antihyperglycemic agent;MET=metformin;PBO=placebo;PIO=pioglitazone;ROS=rosiglitazone;SU=sulfonylurea.,Williams-Herman D et al.BMC Endocr Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.,Pooled safety and tolerability analysis,西格列汀治疗组与非西格列汀治疗组间总体不良事件相似,Pooled safety and tolerability an

21、alysis,任一组发生的3%的临床不良事件,Pooled safety and tolerability analysis,西格列汀治疗组与对照组严重不良事件发生率相似,Pooled safety and tolerability analysis,胰腺炎发生率低，且治疗组间相似,两组间胰腺炎发生率无差异,Williams-Herman D et al.BMC Endocr Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.,Pooled safety and tolerability analysis,安全性荟萃分析：心血管相关不良事件,Pooled sa

22、fety and tolerability analysis,安全性荟萃分析：可能与免疫功能相关的临床不良事件,Pooled safety and tolerability analysis,安全性分析总结,西格列汀用于2型糖尿病患者治疗，总体耐受性良好单药治疗起始联合治疗联合治疗西格列汀的安全性监测还在持续进行,Williams-Herman D et al.BMC Endocr Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.,Pooled safety and tolerability analysis,西格列汀安全性汇总分析(2009),Safety

23、 and tolerability of sitagliptin in clinical studies:a pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetesWilliams-Herman D et al.BMC Endocrine Disorders 2010,10:7,西格列汀全球安全性汇总分析项目,荟萃19个双盲对照临床研究，干预时间最长达2年西格列汀单药治疗以及和其他药物联合治疗，如二甲双胍,磺脲(双胍),PPAR(双胍),或胰岛素(二甲双胍)非暴露组患者服用:安慰剂,二甲双胍,磺脲(二甲双胍),PPAR

24、(二甲双胍),或胰岛素(二甲双胍)人群西格列汀 100 mg/日5429例 1805例患者至少治疗1年 584例患者治疗2年平均暴露时间=282日 非暴露组 4817例 1320例患者至少治疗1年 470例患者治疗2年平均暴露时间=259日基本分析根据药物暴露调整，包括抢救性降糖后治疗的数据,不良事件小结(每100人年的发生率),特定不良事件,发生率大于2次/100人年的不良事件,发生率大于2次/100人年的不良事件（续）,严重不良事件,发生率大于0.2次/100人年的严重不良事件,附加分析 低血糖,低血糖:在对这些研究的亚组的附加分析中，去除了磺脲或者胰岛素作为背景药物或者对照药物的研究西格

25、列汀组 3.1次/每100人年(N=4175)非暴露组 3.3次/每100人年(N=3572)组间差异=0.1(95%CI:1.2,0.9),附加分析 严重心血管不良事件(MACE),与FDA要求对其他降糖药物进行的MACE分析中的MACE类似 共64例患者至少有一次MACE事件西格列汀组 0.6次/100人年非暴露组 0.9次/100人年 组间差异=0.3(95%CI:-0.7,0.1),胰腺炎不良事件分析,胰腺炎急性胰腺炎 西格列汀组：0.08次/100人年非暴露组：0.10次/100人年组间差异=0.02(95%CI:0.20,0.14)慢性胰腺炎西格列汀组：0.04次/100人年非暴露

26、组：0.03次/100人年组间差异=0.02(95%CI:0.11,0.13),In Press-IJCP 2010,Engel SS.Int J Clin Pract.2010 In press.,2009西格列汀安全性汇总分析 结论,近期的一项研究汇总了19随机对照研究，样本量10,000例患者，该研究提示西格列汀可以良好的耐受。,磷酸西格列汀临床研究,单药治疗18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究头对头比较24周与二甲双胍头对头研究12周与伏格列波糖头对头研究与其它降糖药物联用与二甲双胍联用52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（

27、与格列美脲相比）24周与胰岛素联合治疗研究安全性数据18周到2年的研究汇总19个荟萃研究老年人研究24周安慰剂对照研究,筛选,65岁以上2型糖尿病患者使用或者不使用OHA,西格列汀 100 mg qda(n=102),安慰剂(n=104),R,双盲阶段,2周单盲导入,0周,24周,OHA=口服降糖药;qd=一天一次;R=随机分组;T2DM=type 2 diabetes mellitus.a当患者CrCl 50 mL/min时西格列汀下调到50mg(1片而不是2片);患者 CrCl 30 mL/min 停止治疗.,68 周,入选HbA1c 7%10%,饮食/运动洗脱导入阶段,研究设计,西格列汀

28、65岁以上老年患者研究,基线特征,BMI=body mass index;SD=standard deviation.,西格列汀65岁以上老年患者研究,临床不良反应,AE=adverse experience.aAll-patients-as-treated population.bDetermined by the investigator to be possibly,probably,or definitely drug related.Data on file,MSD.,西格列汀65岁以上老年患者研究,24周预先确定的胃肠道不良事件和低血糖,两组均没有低血糖报告,APaT=all-pa

29、tients-as-treated;GI=gastrointestinal.Data on file,MSD.,APaT Population,西格列汀65岁以上老年患者研究,总结:西格列汀,西格列汀在2型糖尿病患者中进行了大量的临床研究，无论是单药治疗还是联合治疗结果都显示：显著改善血糖控制对基线值高的患者，HbA1c的降幅更大对血糖参数(HbA1c,FPG,PPG)的降低具有统计学和临床意义改善胰岛素分泌和细胞功能的指标总体耐受性好，不增加体重低血糖发生率少(与安慰剂相似),患者基本信息及病史,性别:男年龄:82岁糖尿病病程:15年民族：汉族既往及饮食：食欲正常现病史及既往史:发现血糖升高

30、15年，阵发胸闷、气短3年，加重3个月入院。平时血糖控制不佳。,既往治疗,目前治疗方案:来得时 16U,诺和龙 4mg，tid 拜糖平 100mg，tid 格华止 500mg，tid,FBG:8.7 mmol/L，P2BG：16.4 mmol/L，HbA1c 8.1%,实验室检查,一般检查:H:176 cm,W:85 Kg，BMI:27.4 Kg/m2血压:170/100 mmHg血脂：CHO 7.12 mmol/L,LDL-C 4.26 mmol/L,TG 2.98 mmol/L,HDL-C 0.96 mmol/L,肝肾功能：BUN 6.3 mmol/L,Cr 94.7 umol/L 24h

31、尿UMA 216 mg，CrCl 62 ml/min ALT 23 IU/L,AST 31 IU/L,GGT 39 IU/L,特殊检查,心电图：广泛ST-T低平，、AVF病理 性Q波 心脏彩超：符合冠心病超声改变 双下肢彩超：狭窄54 胸片、B超、眼底镜基本正常,诊 断,2型糖尿病 合并冠心病，陈旧下壁心肌梗塞，心功能3级 高血压3级（极高危）双下肢闭塞性动脉硬化症 肾病期 周围神经病变,老年糖尿病患者的病情特点,老年人餐后血糖升高更明显老年人伴更多的相关疾病心、脑血管等大血管病 变是老年糖尿病患者的主要死亡原因对低血糖的耐受性更差多种药物需终身服用,无安全性隐患不造成低血糖,有效降糖,理想的

32、降糖选择,BEST,保护脏器,治疗方案选择,换用预混胰岛素替代治疗 患者拒绝接受调整降糖药物 新型降糖药物，安全降糖,治疗经过,停用格华止！加用捷诺维100mg,qd,来得时 16U,诺和龙 4mg，tid,拜糖平 100mg，tid格华止 500mg，tid,细胞分泌胰岛素(GLP-1 and GIP),细胞分泌的胰高血糖素(GLP-1),肠道激素释放 肠促胰岛激素,胰腺,血糖依赖性,有活性的GLP-1&GIP,DPP-4 酶,GIP失活,GLP-1失活,血糖依赖性,血糖,胃肠道,肝糖原,饮食摄入,周围组织摄取血糖,细胞细胞,选择捷诺维的理由,西格列汀,西格列汀与DPP-4酶结合，阻止GLP

33、-1和GIP失活。,治疗经过,来得时 16U,诺和龙 4mg，tid,拜糖平 100mg，tid，捷诺维100mg,qd,治疗经过,来得时 14U,诺和龙 2mg，tid,拜糖平 100mg，tid，捷诺维100mg,qd,出院后坚持饮食、适量运动 空腹血糖6-8mmol/L左右，餐后2小时血糖911mmol/L 无低血糖反应发生，无胃肠道反应 停用诺和龙 HbA1c 7.0%体重减至84Kg,三个月后随访,治疗体会,DPP-4抑制剂是一种对胰岛细胞具有保护作用的新型降糖药。糖尿病病史较长，在胰岛素联合口服降糖药的基础上，加用捷诺维，可减少胰岛素和口服药的剂量。有效性-空腹、餐后血糖兼顾，餐后尤佳。安全性-血糖依赖性降糖，无低血糖和体重增加，可降低肥胖患者的体重。依从性-每日一次，长效控糖。多靶点-降糖、降脂、不增重、降收缩压、改善脂肪肝。,关注老年糖尿病患者的降糖安全,谢 谢！,