磷脂酶A2与冠心病理论与实践.ppt

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1、磷脂酶A2与冠心病 理论与实践,武警广西总队医院 洪绍彩,磷脂酶(PLA),根据对磷脂水解部位不同分为4 类:磷脂酶A1、A2、C、D。PLA2 是一类能够在磷脂甘油部分的Sn-2 位点选择性断裂酯键的酶,大量存在于蛇毒、蜂毒、蝎毒,动物胰脏及植物组织中;PLA2介导产生的脂质介质对磷脂转运、膜修复、胞外水解及神经元转移因子的释放有重要作用。,PLA2分类,根据存在部位、底物特异性、辅助因子的需求和生理学作用PLA2主要分为4类：分泌型:s PLA2,对Ca2+的高度敏感性;胞浆型:c PLA2,对Ca2+的高度敏感性;非钙离子依赖型:iPLA2,分子量高血小板激活因子型:即脂蛋白相关性磷脂酶

2、A2(Lp-PLA2),与AS有关,PLA2理化特性,热稳定性:置65水浴中75min 或90,30 min 活性不变。底物分子排列方式影响酶活性。易溶于水。,脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lp-PLA2)生物学特性,受炎性介质调节:干扰素和脂多糖抑制其分泌，血小板活化因子(PAF)促进其分泌;相对分子量为45.4 103，可以水解磷脂甘油支架sn-2 位上的乙酰基;生成溶血卵磷脂和游离的氧化脂肪酸。分3型:分泌型(sPLA2)、胞质型(cPLA2，)均表现出对钙离子(Ca2+)的高度敏感性；还有Ca2+非依赖型(iPLA2)。,Lp-PLA2生物学特性,合成和分泌:几种在As中起关键作用的炎症细胞

3、(如成熟的巨噬细胞、T淋巴细胞、单核细胞和肥大细胞等)合成和分泌。存在形式:人循环中的Lp-PLA2主要是与脂蛋白颗粒结合的形式存在，其中2/3与LDL结合，1/3与HDL及VLDL结合.,Lp-PLA2抗AS作用,PAF有促进血小板聚集、中性粒细胞和单核趋化、促进白三烯等炎症介质释放等作用，促进血栓形成和炎症反应。Lp-PLA2能将PAF水解为无活性的溶血血小板活化因子,减少炎症和血栓的形成，具有抗炎和抗AS作用.,Lp-PLA2抗AS作用机理,（1）抑制-VLDL氧化，趋化因子减少，巨噬细胞向内皮趋化能力减弱;（2）抑制脂蛋白氧化，使氧化脂蛋白的沉积减少，抑制内膜增生和抑制AS斑块形成;（

4、3）促进巨噬细胞内胆固醇的排出，抑制泡沫细胞形成.,Lp-PLA2的促AS作用,外周血LDL-Lp-PLA2复合物经管腔进入血管内膜,水解内膜上的氧化卵磷脂为溶血卵磷脂(lyso-PC)和氧化型游离脂肪酸(ox-FA);lyso-PC和OX-FA是促炎介质，能刺激产生黏附分子和细胞因子，促进单核细胞由血管腔向血管内膜聚集。单核细胞在内膜聚集衍生为巨噬细胞，吞噬OX-LDL变成泡沫细胞，最终聚集成AS斑块.细胞因子和蛋白酶降解斑块纤维帽的胶原基质和平滑肌细胞，使斑块变得脆弱、破裂，导致血栓形成和CV事件的发生。,卵磷脂(PC),氧化修饰的 PC,溶血卵磷脂(Lyso-PC),氧化脂肪酸(oxFA

5、),氧化,Lp-PLA2,LDL氧化过程,+,Tselepis AD,Chapman MJ.Athero Suppl 2002;3:57-68.,AS是一种进展性的炎性病变炎症反应对斑块的形成、破裂有直接作用炎症标记物对预测心血管病风险有帮助LP-PLA2是AS性疾病的血清标记物,炎症反应与冠心病,Lp-PLA2 和 CRP:相互独立、不同的炎性标记物,Lp-PLA2 与 CHD流行病学研究,WOSCOPS-West of Scotland Coronary Prevention Study(西苏格兰冠心病预防研究)ARIC-Atherosclerosis Risk in Communitie

6、s(社区动脉粥样硬化风险研究),WOSCOPS:CRP,Lp-PLA2 与 冠心病风险,Packard CJ,OReilly DSJ,Caslake MJ,et al.N Engl J Med 2000;343:1148-1155.,WOSCOPS 研究结论,LP-PLA2升高与首次冠心病事件存在显著的相关性；男性LP-PLA2第五分位水平的冠心病风险较第一分位的风险增加1倍；Lp-PLA2 是预测不良事件最强的因子/标记.,Packard CJ,OReilly DSJ,Caslake MJ,et al.N Engl J Med 2000;343:1148-1155.,ARIC:统计模型与危险

7、分层,LDL二元法130 mg/dL,CRPAHA 危险分层3 g/mL,Lp-PLA2三分法 422 ng/mL,低中高,统计模型调整了人口、吸烟、血压、糖尿病、LDL、HDL、CRP和其他的混杂因素.,Ballantyne C,Hoogeveen R,Bank H,et al.Circulation 2004;109:837-842.,ARIC 研究结论,CHD患者Lp-PLA2 水平较高;Lp-PLA2 水平与CHD具有显著的相关性,高于其他危险因素和CRP;LDL-C 130mg/dL的个体:在调整了其他的危险因素和CRP 后,Lp-PLA2 与CHD具有独立的相关性;Lp-PLA2

8、与CRP 相互独立,均可独立的预测 CHDLp-PLA2 和 CRP 同时升高CHD风险最大.,Ballantyne C,Hoogeveen R,Bank H,et al.Circulation 2004;109:837-842.,Lp-PLA2与冠心病,WOSCOPS研究首次提出Lp-PLA2是CHD新的危险因子，能独立预测心血管事件;血浆Lp-PLA2活性能反映冠脉粥样硬化病变的严重程度；Lp-PLA2是预测冠脉内皮功能异常的独立指标;血浆Lp-PLA2可作为易损斑块的炎性标志物，价值与hsCRP相仿或更优;结论:高Lp-PLA2水平与高重大心脏事件发生率之间存在相关性，是独立于传统冠心病

9、危险因子和CRP之外的一个预测因子。,Lp-PLA2相关临床试验,超过25个前瞻性的流行病学研究证明：升高的Lp-PLA2与未来的冠状动脉事件和中风的联系;11/12研究显示：升高的Lp-PLA2与冠脉或心血管事件有关;12/13研究提示：Lp-PLA2与再发的冠脉及心血管事件有关；测量Lp-PLA2可用于指导心血管危险分层，Lp-PLA2可能可作为潜在的治疗靶点。,拮抗Lp-PLA2研究进展,生活方式:通过改变生活方式可以降低Lp-PLA2水平33%,与LDL-C下降关系不大;他汀类、贝特类调血脂药、阿司匹林、-受体阻滞剂均能降低Lp-PLA2.洋地黄类:使Lp-PLA2活性轻度增加.Dar

10、apladib(SB-480848):Darapladib 作为选择性Lp-PLA2抑制剂，已经进行第III期临床研究。,降脂治疗与 Lp-PLA2,普伐他汀降低 Lp-PLA2 17%;非诺贝特降低小而密LDL患者Lp-PLA2 22%28%;阿托伐他汀降低Lp-PLA2 28%42%.,1.Caslake MJ,Packard CJ.Curr Opin Lipidol 2003;14:347-352.,2.Tsimihodimos V,Kakafika A,Tambaki AP,et al.J Lipid Res 2003;44;827-834.,3.Tsimihodimos V,Kara

11、bina SA,Tambaki AP,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;44:306-311.,Lp-PLA2 临床应用,需要检测 Lp-PLA2 的患者:具有 CHD 家族史而血脂相对正常者;具有多重危险因素但在目前指南划分为不治疗者,如Lp-PLA2 升高需要更积极的治疗。Lp-PLA2 目前不作为常规的筛查项目,但可作为筛查需要积极治疗患者的选择.,darapladib 期临床试验,随机、双盲、安慰剂对照临床试验;330例血管造影诊断明确的CHD者被随机分为两组，分别给予darapladib或安慰剂持续治疗12个月;两组间LDL-C水平无明

12、显差异;darapladib组Lp-PLA2水平显著降低59%（P=0.001）；冠状动脉粥样硬化斑块变形性和CRP水平均无显著差异；,darapladib 期临床试验,总斑块体积的变化同样无明显差异;斑块坏死核心体积在安慰剂组中显著增大（4.517.9mm3，P=0.009），darapladib则能够有效抑制坏死核心体积的增大（-0.513.9mm3，P=0.71），两组间差异明显（-5.2mm3，P=0.012）。,STABILITY 研究(darapladib初治的AS斑块稳定作用的期临床试验),随机、双盲、安慰剂对照的临床试验;预计纳入15，500名慢性CHD，包括中国在内的全球39

13、个国家同时进行。受试者将随机分为两组，在标准治疗方案的基础上分别加用darapladib或安慰剂;观察有效性和安全性，同时确定darapladib是否能显著降低CHD心血管事件的发生风险。整个试验预计为期35年。,STABILITY研究,作为迄今第一种，可能也是唯一一种直接作用于AS斑块，而且能够稳定斑块、防止斑块破裂的药物，darapladib一旦获准上市，无疑将成为他汀类药物的有力补充；全球第二大制药企业葛兰素史克宣布启动;预计2012年公布结果。,总 结,Lp-PLA2在AS中的作用尚有争议，但越来越多的证据表明，Lp-PLA2具有促AS作用;作用机制尚未完全明确，但其与心血管风险相关得到越来越多试验的证明;降低体内Lp-PLA2含量和活性将可能是治疗CHD和预防心血管疾病的新领域;Lp-PLA2是新的AS危险标志物，能独立预测AS风险，在未来的临床决策中可能成为一个独立的测量指标;Lp-PLA2作为一个AS治疗的新靶点，将在AS的预防和治疗方面发挥不可替代的作用.,