激素及信号传导.ppt

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1、第十章 激素与信号传导 第一节 激素的特点 第二节激素的功能 第三节 激素的分类 第四节 激素的作用机理 第五节 激素作用的信号调控 第六节 激素分泌的调节 第七节 激素的应用,激素：内分泌细胞合成和分泌，通过血液循环而 使靶细胞产生生理效应的一类活性物质 1905发现了促胰液素(secretin)，从而提出激素及内分泌的概念(secretion)。,植物激素 植物生长素：吲哚乙酸，常用的为合成的衍生物 赤霉素：促发芽、生长、开花、结实。赤霉素衍生 物有 40 多种 细胞分裂素：嘌呤衍生物，促分裂、分化 脱落酸：植物生长抑制剂，引起器官脱落 乙烯：促果实早熟 由于植物激素大多不是蛋白质，因此本

2、章主要介绍动物激素,昆虫激素 内激素 返幼激素：烯类衍生物 蜕皮激素：固醇类 脑激素：本质不清 外激素 烯或环氧烷类，多为挥发性物质,第一节 激素的特点,一、分泌特点二、激素的高效性三、分泌速度的不均一性四、专一性和亲和性五、激素结合蛋白和受体,一、分泌特点,1.内分泌（endocrine）激素从产生细胞合成后，通过血液运送到靶细胞而发挥作用2.旁分泌（paracrine）部分细胞分泌的激素，通过扩散作用于邻近其它细胞 3.自分泌（autocrine）细胞分泌的激素对自身或同类细胞发生作用,4.细胞内自分泌（internal autocrine）一些激素分子中没有信号肽，在细胞内合成后作用与细

3、胞本身5.外激素 从体内分泌或排出的激素（物质），通过空气或水传播到远方，引起同种动物的行为和生理效应,二、激素的高效性,很低浓度即可发挥作用，通常在 10-2-10-6 g/ml 即可发挥正常生理效应。类固醇激素一般为 10-8 g/ml，PG(前列腺素)10-9 g/ml，某些激素浓度在低于生物/生化检测浓度下也可启动反应的进行。,激素的高效性与信号放大密切相关,三、分泌速度的不均一性,激素水平受分泌和失活速率的控制。有的激素分泌呈现周期性，昼夜节律性；有的是脉冲分泌。这些因素在设计分析方法时应充分考虑.,四、专一性和亲和性,激素对靶组织和靶器官具专一性。但有的专一性很低。如睾酮，除刺激副

4、性器官的发育和维持第二性征外，还刺激各种组织的生物合成（如蛋白质的合成）,五、激素受体和结合蛋白,激素活性的发挥需与受体结合，受体分细胞膜受体和胞内受体 激素活性的保持和灭活速度与激素结合蛋白质相关，现已发现相当多的激素均有自己的结合蛋白(如E2、T、GH、IGF、G-CSF、TNF均有自己的结合蛋白)。受体的数量与进化相关，如人类有384种嗅觉GPCR（感知384种嗅觉分子，而小鼠有1194种）。,受体可分成四大类,-离子通道类受体-G蛋白偶联的受体（GPCR）-与酶缔合的单跨膜受体-核受体另外，还有大量孤儿（主要与视觉、味觉、嗅觉相关）受体（orphan receptor,OR）。,第二节

5、激素的功能,一、调节体液和物质代谢二、调节机体与环境的相对平衡三、调节生长发育、衰老及死亡四、调节生殖的功能,一、调节体液和物质代谢1.调节消化道运动和消化腺分泌 如胃泌素，缩胆囊肽（CCK），肠促胰液肽等，均可控制胃肠运动和唾液腺以外的消化腺分泌,2.控制能量产生或贮存,参与物质的贮存、动员、转换和利用。主要有6种:胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、生长素、甲状腺素和皮质醇,3.控制胞外液的组成和容量主要有七种：促肾上腺皮质激素、抗利尿素（ADH）、皮质醇（F）、醛固酮、降钙素、甲状旁腺素和血管紧张素（肽）,二、调节机体与环境的相对平衡,通过神经体液调节，由一系列激素共同作用，对外环境变化进行适

6、应性调节。如来源于松果体的褪黑激素。光-暗周期转变的激素信号,含量白昼低、黑夜高。松果体幼年时较大，青春期后逐渐变小，萎缩，钙盐沉着。,三、调节生长发育、衰老及死亡,生长发育的研究表明，生长期中GH远高于成年，性成熟前后类固醇激素差异很大，insulin、IGF-1、IGF-II,某些激素与衰老和死亡有关。如核因子 Y（nuclear factor Y,NF-Y;也称 CCAAT box binding factor,CBF）使细胞不能进入 S期，从而使细胞衰老。早老蛋白1（presenilin，PS1）增加tau蛋白的磷酸化，与阿尔茨海默氏症相关，对记忆的形成也十分重要。p16INK4a(也

7、称Inhibitor of CDK4)与干细胞衰老调控密切相关Nature2006.10.三篇文章）.Bcl-2（B cell lymphoma/lewkmia-2）家族是细胞凋亡的关键调节因子。,四、调节生殖功能,如从配子的产生、发育、成熟，妊娠的识别（如滋养层蛋白：oTP-1、bTP-1、pTP-1）、建立和维持，乃至分娩和泌乳均在激素的调控下完成，从而保证了物种的繁衍。如PG、E2、P4、FSH（卵泡的发育）、LH（卵泡成熟和排卵），PMSG（pregnant more serum gonadotropin）。,第三节 激素的分类,一、据来源分类二、据化学本质分类,一、据来源分类,根据合

8、成分泌器官和部位可分为 12 类,1.下丘脑激素,丘脑促腺垂体 激素（10 种，促激素）,丘脑促腺垂体激素(10种)促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）促甲状腺激素释放激素（TRH）生长激素释放激素（GHRH）生长激素抑制激素（GHIH）促乳激素释放激素（PRH）促乳激素抑制激素（PIRH）促黑激素释放激素（MRH）促黑激素抑制激素（MRIH）促黄体生成激素释放激素（LHRH）促黄体生成激素抑制激素（LHIH）促卵泡激素释放激素（FSHRH）LHRH和FSHRH统称为促性腺激素释放激素（GnRH）,下丘脑激素受神经递质的调控在中枢神经系统（CNS）中，突触传递最重要的方式是神经化学传递。,下丘脑

9、-神经垂体激素（垂体后叶）抗利尿素（Antidiuretic Hormone,ADH）、催产素（oxytocin,OT）神经垂体不含腺体细胞，不能合成激素。所谓的神经垂体激素是指在下丘脑视上核、室旁核产生而贮存于神经垂体的升压素（抗利尿激素）与催产素，在适宜的刺激作用下，这两种激素由神经垂体释放进入血液循环。下丘脑神经肽 P物质（substance P,SP）、神经降压肽（neurotensin,NT）,2.腺垂体激素,肽类：促肾上腺激素（Adrinocorticotrphic Hormone，ACTH）脂肪酸释放激素（lipotrophic hormone，LPH）促黑激素（-Melanoc

10、yte stimulating Hormone,MSH）蛋白类:生长激素（Growth Hormone,GH），催乳素（prolactin,PRL）糖蛋白类：促黄体激素（luteinizinghormone,LH）促卵泡激素（Follicle Stimulating Hormone,FSH）,3.甲状腺素,甲状腺素（Thyrotrophin,T4）三碘甲状原氨酸(T3）降钙素（Calcitonin,CT）（核受体，可形成同/异二聚体，与辅激活蛋白互作调节基因表达）,4.甲状旁腺素（parathyroid hormone,PTH）,5.肾上腺素,髓质：肾上腺素(adrenalin)、去甲肾上腺素

11、（noradrenaline,NAD)、多巴胺（Dopamine），统称儿茶酚激素。皮质：糖皮质激素（glucocorticoid）醛固酮（aldosterone）,睾丸：睾酮（testosterone,T）二氢睾酮（Dihydrotestosterone，DHT）卵巢：雌激素（estrogen,E2）黄体：孕酮（estradiol,P4）,6.性腺激素,7.胎盘激素,绒毛膜促性腺激素（Human Chorionic Gonadotropin，HCG）胎盘促乳素（placenta lactogen，PL）孕酮（P4）,8.胰岛激素,-细胞：胰高血糖素-细胞：胰岛素-细胞：促生长激素 抑制素,9

12、.胸腺激素,胸腺（thymus）是重要的淋巴器官，造血器官。与免疫紧密相关，分泌胸腺激素及激素类物质。胸腺素 F5：12 种主要成分、20 多种次要成分胸腺素 a1：从 F5 中分离到胸腺素3、4、7：从 F5 中分离到 胸腺生成素 I，：Goldstein 1975 年分离。血清胸腺因子：具胸腺素活性，首先从猪血清中分离。泛素(Ubiquitin):Goldstein从胸腺得到，但分布广泛。胸腺体液因子（THF）胸腺降钙因子 T1，T2,10.前列腺素（prostaglandin,PG）,前列烷酸的衍生物，脂肪酸激素，可分若干型，其中 PGA、PGB、PGE、PGF、PGI 最重要。溶黄体作

13、用（如PGF2），心血管收缩与休克，血小板、呼吸、胃肠系统、神经系统、皮肤炎症 以及与癌、内分泌代谢等均有作用。,11.消化道激素,胃泌素促胰液素缩胆囊肽（CCK）抑胃多肽（GIP）,12.外激素,皮肤、唾液、排泄物等传播，如昆虫性诱素,二、据化学本质分类,1.含 N 激素（蛋白、多肽、氨基酸衍生物）2.类固醇激素（如性激素）3.脂肪酸类激素（前列腺素）,1.含N激素,胺类:儿茶酚、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺氨基酸衍生物:甲状腺素(T4)、三碘甲状腺氨基 酸(T3)肽类：抗利尿素(ADH)、催产素(OT)、促黑素(MSH)蛋白类:胰岛素、GH、PL、ACTH、CRH、CCK等糖蛋白类：FS

14、H、LH、HCG、TSH、PMSG,2.类固醇激素,E2、P4、T、F（肾上腺皮质激素）,3.脂肪酸类激素,前列腺素（PG）分八类，还有很多亚类。,第四节、激素受体作用机理,激素循环于血液中，尽管可以与任何细胞接触，但它只能被靶细胞捕获，这是因为靶组织有识别不同激素的受体。激素受体可分为胞内受体和细胞膜受体。通常类固醇受体在细胞质中，甲状腺素受体在细胞核内，而肽类、蛋白类和氨基酸衍生物激素的受体在细胞膜上。,一、细胞内受体（即核受体）类固醇类激素为脂溶性的小分子化合物，能穿过细胞膜。故类固醇激素受体在细胞内均一分布。这类受体多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调

15、节基因转录。配体包括：类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等。给鼠注射生理剂量的H3雌二醇，该激素选择性地浓积在生殖器官中。因为靶组织中含有与激素亲和力很高的受体(kd=10-9 10-10 Mol/L)。,核受体的基本功能区,除孕酮外，其它类固醇激素的受体都是均一的亚基，而孕酮受体则由两个不同亚基等量组合成多聚体。如鸡输卵管孕酮受体为6S和8S两种，A亚基分子量79,000，B亚基为108,000。A亚基与裸DNA结合，B亚基与染色质的非组蛋白结合。单独A亚基可促进转录，而浓度需比二聚体高10-15 倍，B亚基不能单独促进转录。每个细胞有类固醇受体1.5-2万个，只需1000-3000个受体复合物与

16、DNA结合便可出现生理效应，受体可以再循环。,二、细胞膜受体,特点：与类固醇激素不同，含N激素基本不进入细胞，通过细胞膜受体作用，激素与受体的结合是特异的、可逆的，37即可达到结合稳态.生理效应相似的激素，可以作用于同一膜受体。（如胰岛素和IGF、LH和HCG），但多数激素作用于各自的特异受体.一个细胞含2-10万个膜受体，1-5%受体与激素结合即可出现生理效应；20-25%结合即可达到最大.,细胞膜受体的数目不是固定不变的，受激素浓度和细胞代谢的影响，使受体数增加的称上升调节（UP regulation），使受体数下降的称下降调节（down regulation）.受体间可产生协同效应，即部

17、分受体与激素结合后，可影响邻近受体与激素的亲和力，这种作用称协同作用.使亲和力称正协同作用，使亲和力称负协同作用.,当细胞膜受体数目，与激素亲和力同时并存时，即发生对内、外源激素不敏感和生理最大效应的现象，这种现象称为激素对（抵）抗。（如糖尿病因：靶细胞受体减少、亲和力下降和受体抗体；血液胰岛素抵抗物质；胰岛细胞功能障碍）。激素的作用是短暂的，过量或持续刺激会产生不良影响，也易产生激素对抗，必须迅速终止激素作用，即激素-受体复合物的灭活、隔离和再循环。方法是内化作用(internalization）.,（一）细胞膜受体的分类,1.G蛋白偶联的受体,结构共同点：通过激活G蛋白三联体，间接地调节质

18、膜内的靶蛋白活性（如AC）.受体：胞外、跨膜和胞内三个结构域，跨膜结构域多由七个跨膜区段组成。,与这类受体相关的激素：5-HT、腺苷、高血糖素、血管紧张肽、速激肽、LRH、TRH 等.,2、离子通道受体,结构特点：多亚基组成，亚基有胞外、胞内和跨膜结构域，亚基的某些区段共同构成离子通道，亚基都有数个跨膜区段。受体与激素结合后，导致离子通道开放，促进细胞内、外离子的跨膜流动，产生去极化。相关的激素类物质：Glu、GABA、Gly、阳离子、阴离子。,乙酰胆碱受体,葡萄糖通道,肌细胞内由胰岛素调节的葡萄糖转运,3、酶偶联受体,酶偶联受体（enzyme-linked receptors），两种类型：受

19、体一旦激活就具有酶催化活性（如ErbB）；受体没有酶活性，与配体结合后将酶激活。这类受体称：受体Ser/Thr蛋白激酶或受体Tyr蛋白激酶。如Ins、EGF、POGF和CSF-1等生长因子受体。,表皮生长因子受体活化,如Ins:由胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域组成，与配体结合后形成二聚体。,胰岛素受体活化,第五节 激素作用的信号调控,G蛋白偶联受体是最大的细胞表面受体家族，在哺乳动物中已经发现1000多个成员（应该有数千，小鼠嗅觉1194）。G蛋白偶联受体的发现主要采用两种方法：同源克隆（homology cloning）：同源序列探针杂交；表达克隆（expression cloning）

20、：从表达受体的细胞制备cDNA文库，将mRNA微注射入爪蟾卵细胞(该卵细胞不表达该受体)实现外源表达,再以配体及细胞信号特征来鉴别。,分布最广泛的是cAMP和Ca2+信号途径 一、cAMP信号途径二、Ca2+信号传递途径三、G蛋白和离子通道四、酶偶联受体介导的信号传递,一、cAMP信号途径 Sutherland等（1959）发现：肾上腺素和胰高血糖素结合于肝细胞表面，并诱导胞内产生cAMP。正常情况下，胞内cAMP浓度小于10-7 M;激素作用下,胞内cAMP水平在几秒钟内改变5倍这种快速应答依赖于cAMP合成与降解的迅速平衡。,Gs缺陷患者激素的应答降低，致代谢和骨发育异常，智障等。,如肾上

21、腺素：肾上腺素与受体结合 使Gs中发生GTP与GDP替换 Gs使AC活化 cAMPPKA活化 核内CREB磷酸化 活化的CREB二聚化并与早期基因CRE元件结合，调控基因转录,反式作用因子CREB(CRE-binding protein,CREB)可与立早基因（immediate early genes，IEGs）启动子中顺式作用元件CRE（cAMP response element)结合，调控其表达。PKA使CREB的Ser磷酸化而活化，CREB2是CREB1的天然抑制剂。,cAMP产生的效应是短暂的，这对于调节细胞代谢很重要。所以，被PKA磷酸化的蛋白质必须去磷酸化。去磷酸化有4种SerT

22、hr蛋白磷酸酶:包括蛋白磷酸酶(protein phosphatases)-I、IIA、IIB和IIC。除少数IIC外，其他蛋白磷酸酶由一个同源催化亚基和1个或多个调节亚基组成。蛋白激酶和蛋白磷酸酶的可逆磷酸化调节蛋白质活性的平衡。,cAMP引起的细胞应答需数万数百万cAMP分子。因此，激素的信号必须放大，才能产生足够的cAMP。由于受体和Gs在质膜中易扩散，为腺苷酸环化酶（CA）激活，使信号放大提供了可能。1分子激素-受体复合物可激活100个非活性Gs，Gs-GTP与CA结合而活化，可产生大量的cAMP。,二、Ca2+信号传递途径 Ca2+像cAMP一样，也是细胞内分布广泛的信号分子（尤其在

23、植物中）。现已清楚，Ca2+对糖代谢、细胞分泌和增生等具有重要作用。细胞内存在大量的磷酸酯，易生成不溶的磷酸钙，故胞内游离的Ca2+浓度必须维持低水平(小于10-7M)。而胞外的Ca2+浓度高一万倍左右。胞浆内钙离子来源于两个方面,即近乎无限的外钙内流和相对有限的内质网/肌浆网(ER/SR)钙库。,钙进入胞内途径主要有三:电压门控的钙通道(voltage operated calcium channel,VOC)、受体门控的钙通道(receptor operatedcalcium channel,ROC)和钙库控制的钙通道(store operated calcium channel,SOC)

24、。目前SOC的产生机理仍然不清楚。VOC和ROC的特点是短暂的大量钙进入,而SOC则是介导较小的持续钙内流。,胞内存在两种钙释放通道 即IP3受体,RyR(ryanodine)受体通道,从ER/SR钙库中释放钙。RyR受体：三种亚型（RYR1,骨骼肌；RYR2,心肌；RYR3,分布广，主要在脑内）；IP3R：同四聚体，每个亚基结合一分子iP3；已知IP3受体分子含SI和SII2个片断：其中SI为45bp结合位点，而SII则为120bp的两个磷酸化部位之间调控位点；可剪接成a、b、c 3个片段，从而构成S+，Sb-，S（bC）-，S（aBC）-剪接型。IP3R和RyR钙信号介导的三种途径：激活激

25、酶或转位入核 磷酸化胞浆转录因子 转录因子转位入核。,目前认为：胞内钙离子浓度变化主要通过钙调素(CaM)而实现的。CaM的结构特征含30%的酸性氨基酸，为结合钙提供羧基；无易氧化的Cys和Trp，因而稳定、耐热；不含肽链定型的Hyp，肽链具高度柔性，利于与靶蛋白结合；Phe和Tyr比值高，具特异紫外吸收峰（5个）,便于鉴定；115位三甲基赖氨酸，可增加与靶酶的亲和力。,（一）IP3和Gq 肌醇三磷酸（IP3）是偶联细胞表面受体和内质网膜Ca2+通道的第二信使分子。肌醇磷脂（PI）有两种重要的衍生物(PIP和PIP2)，它们定位于细胞膜的内侧。活化的受体激活特异的G蛋白三聚体-Gq。Gq PL

26、C-(磷脂酶C-,相当于AC)PIP2 IP3 DAG(甘油二脂),IP3水平的负反馈调节 胞质Ca2+浓度从10-7M到10-6M 时，PLC活性明显。哺乳动物存在4种磷脂酶C：PLC-,和。除PLC-受酪氨酸激酶（RTK）激活外，均受G蛋白介导激活。IP3的寿命很短（几秒钟)，在嗅神经元中只有0.1秒.,(二)DAG和PKC 二酰基甘油（DAG）的信号作用体现在两个方面：1、DAG进一步裂解生成花生四烯酸(arachidonic acid)，它也是细胞内信号传递者，还可以用于合成类花生酸，如白细胞三烯和前列腺素等激素。2、DAG可激活SerThr激酶，即蛋白激酶C（PKC的活性依赖于Ca2

27、+，因此而得名）。当IP3诱导胞质Ca2+水平增加时，PKC从胞质转移到质膜内侧，并被Ca2+、DAG和磷脂酰丝氨酸（膜磷脂）激活。,哺乳动物细胞有8种以上PKC，其中至少4种被DAG激活，DAG增加PKC对Ca2+的亲和力。同IP3一样，DAG寿命短，迅速被磷酸化，或水解成甘油和脂肪酸。故在细胞增殖或分化过程中，要长时间维持PKC的活性，就需要DAG和IP3 的共同作用。,PKC激活特异基因转录的两条信号传导途径,+,编码区,促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK）；血清反应因子(SRF),mRNA,(三)Ca2+结合蛋白 细胞内

28、为什么会存在高亲和Ca2+结合蛋白？1.由于细胞质中游离Ca2+水平一般很低(小于10-7M)，即使在Ca2+内流时也不超过510-6M，因此细胞内任何依赖Ca2+调节的靶蛋白对Ca2+必须有高亲和力。2.鉴于细胞质中游离Mg2+浓度相对稳定（在10-3M左右），所以靶蛋白对Ca2+结合能力要比对Mg2+至少高1000倍。有几种特异的Ca2+结合蛋白满足这些条件。如肌钙蛋白C(trnponin C)、钙调蛋白(calmodulin。CaM),三、G蛋白和离子通道 G蛋白主要通过cAMP和Ca2+两条途径介导信号传递。此外，有少量G蛋白直接作用于离子通道，使之激活或失活，改变离子通透性，影响质膜

29、的兴奋。如，迷走神经释放的乙酰胆碱可以减少心肌细胞收缩的速率和强度，该效应由毒荤碱-乙酰胆碱受体(M-AchR)介导的。M-AchR激活抑制性G蛋白(Gi)，从而抑制腺苷酸环化酶，并且还打开肌细胞质膜中的K+通道，使心肌细胞难于去极化而产生上述抑制效应。,G蛋白偶联的离子通道,四、酶偶联受体介导的信号传递 介导细胞外信号传递的酶偶联受体也是跨膜蛋白。特点：1、酶偶联受体与G蛋白不发生任何关系；2、分子结构明显不同；3、酶偶联受体具有催化活性（或激活某种酶）；4、受体亚基一般只有1个跨膜结构（非七跨膜）.,目前将酶偶联受体分5种类型：受体Tyr激酶(RTKs)：催化信号分子Tyr磷酸化；结合Ty

30、r激酶的受体：结合并激活胞质中Tyr激酶；受体乌苷酸环化酶：受体具有乌苷酸环化酶活性；受体Tyr磷酸酶：信号分子中Tyr的脱磷酸基；受体Ser/Thr激酶：催化信号分子Ser/Thr磷酸化;除以外，其余4种均兼有受体和酶两个功能。,（一）受体Tyr激酶 绝大多数生长因子的受体都具有特异的Tyr蛋白激酶活性，故称受体Tyr激酶(receptor-tyrosine knases,RTK).RTK涉及细胞的分裂与增殖,细胞代谢的调节等.已知有2000个蛋白激酶基因，及1000个去磷酸化基因参与信号调控。,Manning et al.(Science,298,1912-1934).,人类蛋白激酶谱系介

31、绍518种蛋白激酶研究证明，478种催化结构域序列相似,1、受体Tyr激酶的类型 RTKs的结构特点，将RTKs分为6种类型:EGF受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）;胰岛素和胰岛素样生长因子-1受体(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R);NGF受体(nerve growth factor receptor,NGFR);血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor,PDGF-R);成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor,

32、FGFR);血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor,VEGF-R)。,RTKs的六种类型,2.RTKs的激活机理 如PDGF，当配体-受体结合时，受体胞外结构域构象变化导致相邻的受体二聚化(单跨膜受体)，并发生自磷酸化,即每个受体的胞内域（C端）都有5个Tyr被相互磷酸化。,PDGF二聚体将相邻的两个受体交联起来,3、与靶蛋白的结合及SH2和SH3结构域 RTKs胞质域结合的靶蛋白分两大类：接头蛋白(adapter Protein)，它们将活化的RTKs和细胞内的其他信号蛋白连接起来，但其本身并没有信号作用，如生长因子受体结合蛋白-2(G

33、RB-2)涉及信号传递的酶，如GTP酶活化蛋白(GAP)，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-激酶)、磷脂酶C-(PLC-)和Src蛋白等。RTKs的靶蛋白一般都含有保守的同源结构域SH2和SH3。,RTKs自身磷酸化由靶蛋白提供停靠位点。如鸡Src蛋白:有3个同源结构域（称Src homology region，Src同源域)SH1：具Tyr激酶活性；SH2：约100个氨基酸，识别和结合RTKs;SH3：约50个氨基酸，介导蛋白质之间的相互作用。,活化的PDGF受体与胞内信号蛋白（含SH2）结合,胞外胞内,4、Ras蛋白 Ras蛋白是一种小分子单体GTP酶，功能:介导信号从RTKs细胞核,调节细胞增

34、殖、分化。Ras蛋白的基因ras发现于大白鼠肉瘤(rat sarcomas)病毒，并因此而得名。与其他GTP酶一样，Ras蛋白也含一个共价结合的异戊烯基，并借此固着(anchor)于质膜，在胞质侧发挥功能。,EGF结合RTK后激活Ras蛋白,激素结合引起受体二聚化和Tyr的自磷酸化,Grb2（growth factor receptor-bound protein 2）和Sos蛋白的结合将受体和无活性Ras蛋白偶联起来,Sos（son of sevenless）是一种鸟苷酸结合蛋白（GEF），也称鸟苷酸释放蛋白（GNRP）.它促Ras释放GDP并结合GTP，使Sos离开活化的Ras蛋白,5、M

35、AP激酶（MAPK）MAPK（促分裂素原活化蛋白激酶,mitogen-activated protein kinase），Ras蛋白下游的一个高度保守的蛋白激酶家族。有4个主要亚族：ERK、JNK、p38MAPK和ERK5。可发生多个SerThr磷酸化反应，其寿命比Tyr磷酸化要长得多。,AMPK,细胞信号途径中的蛋白激酶,Ras蛋白激活的Ser/Thr磷酸化级联反应,PKC也通过G蛋白偶联受体途径激活Raf，最后通过磷酸化激活含SH2结构域的基因调节蛋白,（Jun,E1k-1等）,如胰岛素作用的信号传导过程受体TPK自磷酸化 IRS-1（胰岛素受体底物1）磷酸化 Grb2的SH2与IRS-1

36、的P-Tyr结合，Sos与Grb2结合然后使Ras中发生GTP与GDP转换 活化的Ras结合并活化Raf-1 Raf-1使MEK磷酸化，MEK使MAPK磷酸化 MAPK转移到细胞核，磷酸化核内转录因子（如E1k1）磷酸化的E1k1与SRF结合后，促进基因的转录和翻译,（二）酶偶联受体的其他类型 除RTKs外，酶偶联受体还包括：结合Tyr激酶的受体；受体鸟苷酸环化酶；受体Tyr磷酸酶；受体Ser/Thr激酶。,1、结合Tyr激酶的受体(即Tyr激酶偶联受体)受体分子中没有明显的催化结构域，而通过与Tyr激酶结合发挥作用，故称结合Tyr激酶的受体(tyrosine-kinase-associate

37、d receptors)。包括：多数局部信号介导作用的细胞因子受体，如红细胞生成素(erythropoietin，EPO)受体、干扰素(interferon，IFN)受体。某些激素受体，如生长激素和催乳素(prolactin)受体。T和B淋巴细胞表面的特异抗原受体等。,2、受体鸟苷酸环化酶 心钠素(atrial naturitic peptides，ANPs)受体存在于肾细胞和血管平滑肌细胞的质膜中，1次跨膜，胞外部分有ANPs结合位点，胞内部分有鸟苷酸环化酶催化结构域。ANPs受体兼有受体和鸟苷酸环化酶功能，故称受体鸟苷酸环化酶(receptor guanylate cyclases)。鸟苷

38、酸环化酶（GC）：具有胞质（膜）两种类型，胞质型为两个大小不同的二聚体组成，血红素为辅基，NO可通过血红素调节血管扩张；模型即受体鸟苷酸环化酶。GC的生物学效应几乎全部通过依赖cGMP的蛋白激酶（PKG）来实现。,3、受体Tyr磷酸酶 被Tyr激酶磷酸化的靶蛋白，可被Tyr磷酸酶(Phosphacase)去磷酸化。Tyr磷酸酶存在于质膜表面，兼有受体和磷酸酶作用，故称作受体Tyr磷酸酶(receptortyrosine phosphatases)。特异的Tyr磷酸酶的活性很高，故P-Tyr寿命很短，故静止细胞(resting cells)P-Tyr水平很低。如CD45，在外源抗原激活T和B淋巴

39、细胞过程中非常重要，CD45的正常配体并不清楚，当CD45与胞外抗体交联时，就激活它的磷酸酶活性。Lck激酶是CD45的靶蛋白，被CD45去磷酸化后，再进一步磷酸化靶蛋白。,4、受体SerThr激酶 受体SerThr激酶了解甚少。具有单一跨膜区，在胞质侧有SerThr激酶结构域。故称作受体SerThr激酶。如TGF-和活化素受体，由I型和II型受体组成，通过Smad蛋白专递信号。,6.受体Tyr激酶（胰岛素受体等）等,6.受体Ser/Thr激酶（TGF受体）,-O-P,配体诱导的细胞膜受体的主要类型,第六节 激素分泌的调节,一、细胞水平的调节也称原始调节，有几种调节方式,能量水平的调节 ATP

40、/ADP：ATP 抑制许多能量代谢的关键酶（如糖代谢中的糖元磷酸化酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸脱氢酶、柠檬酸合成酶、柠檬酸脱氢酶、酮戊二酸脱氢酶）；而 ADP 则相反。酶量的调节 一些引起酶蛋白质合成的因素 酶活性的调节 包括酶的修饰、酶的水解灭活及酶的构象变化,二、神经体液调节,大脑皮层丘脑垂体靶腺外周激素生物学效应,神经体液调控的作用模式,第七节 激素的应用,在医学、畜牧及研究中应用极广。多用到类固醇、前列腺素、生长素、氨基酸衍生物等,1.抗炎、抗过敏 肾上腺皮质素：可的松、氢化可的松及衍 生物，如强的松、强的松龙、地塞米松等2.抗肿瘤 可的松类：急性白血病，亚急性淋巴肉瘤 色谱龙醋酸：前列腺

41、癌 环硫雄醇：乳腺癌心血管病,一、医学上,3.心血管病 类固醇配糖体：西地兰、洋地黄毒甙等4.内分泌缺乏 作补偿治疗：各种激素，如insulin（糖尿）孕酮（周期调节）5.抗菌止血 雌激素：抑细菌、霉菌生长、治疗多种出血、抗辐射等,二、在畜牧业中,1.繁殖 诱导同期发情 孕酮：甲地孕酮、氯地孕酮、PGs（前列腺 素）在猪和羊上已有明显效果 褪黑素：诱导羊发情的作用（澳利亚）FSH、LH：胚胎移植和转基因动物中的催情,超数排卵 HCG、PMSG（孕马血清促性腺激素），如羊PGF2类似物（如氯前列烯醇），诱导排卵达100%诱产双羔 GnRH(促性腺激素释放激素),妊娠诊断 早孕因子（EPF）：受精后数小时出现、胚 胎死亡或移去数小时后消失 血浆孕酮：现有的放射免疫方法慢、需简化 hCG：人的早孕诊断,2.促进泌乳 PRL（催乳素）、GH、IGF、GRF、GRIF（免疫）3.促生长 类固醇：睾酮、雌二醇、孕酮、GH，IGF（能量重分配）、-兴奋剂4.转基因动物 GH（超大动物），生物反应器,