晚期HCC的系统化疗进展.ppt

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1、晚期肝细胞癌系统化疗研究新进展 一路风雨 才见彩虹,南京八一医院全军肿瘤中心秦叔逵,主要内容,HCC概述晚期HCC的治疗策略以往的系统化疗研究新的系统化疗研究系统化疗联合靶向治疗总结,概述,原发性肝癌(PLC)是临床上常见的恶性肿瘤，其中90%为肝细胞癌(HCC)，还有胆管细胞癌和混合性肝癌等。全球的发病率呈上升趋势，已居于恶性肿瘤发病率的第5位，中位年龄5060岁，男：女=4：1。每年有近80万人死于该病。主要高发区为中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸国家。,HCC:全球发病率第6位的恶性肿瘤,1.Garcia M,et al.American Cancer Society,2007.ww

2、w.cancer.org.Accessed March 20,2008.2.Pons-Renedo F,et al.Med Gen Med.2003;5:11.,在欧美HCC是第3位的肿瘤相关致死原因，且仍在持续升高,HCC:流行病学,Bosch FX et al.Gastroenterology,2004,HCC 流行分布地区,HBV 流行分布地区,HCC的发病率与危险因素:全球HCC分布与HBV流行区之间的关系,近20年来，不管是在发达国家（如美国）还 是在发展中国家或贫穷落后国家，原发性肝癌的发病率和病死率均呈上升趋势。在中国，尽管采取了“改水、防霉、防肝炎”等一系列预防措施，但多年来肝

3、癌的发病率和病死率仍未见明显回落。,Thomas MB,et al.Hepatocellular Carcinoma:The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23:2892-9.,HCC:流行病学,HCC发病率:在美国过去30年间升高了3倍,Altekruse,JCO 2009,晚期HCC:基本概念,由于肝癌的侵袭性和生长迅速，大多数肝癌患者（特别是亚洲患者）在确诊时已经达到局部晚期和/或远处转移，往往不适合手术切除、行TACE或其他局部治疗，归于晚期HCC,包括BCLC分期为C期和D期的患者。这些患者预后往往很差，如果仅行对症支持治疗，在西方国家其平

4、均生存期在6-9个月，在东亚国家仅3-4个月。,晚期 HCC:基本概念,一般认为,HCC的高度异质性是东西方晚期HCC患者生存率存在差异的主要原因。亚洲和西方国家的HCC在病因学、分期、生物学恶性行为、诊治（治疗观念和临床实践指南）以及预后等方面都存在明显差异;因此,有人认为可以看作”两种病”。,HCC：复杂的发病机理,慢性肝损害,肝硬变,肝细胞再生,HCC,遗传学改变,正常肝,慢性HCV 肝病,肝硬变,HCC,Marotta F,et al.Clin Ter 2004;155:1871993;Thorgeirsson S,Grisham JW.Nat Genet 2002;31:339346

5、;Wiesenauer CA,et al.J Am Coll Surg.2004;198:410421;Wang XW,et al.Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA,et al.Surg Clin N Am 2004;84:33954,HCC多因子发病机制，包括：感染性损害：肝炎病毒等；毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等；肝细胞死亡和再生后的肝硬变/纤维变性。胚系基因的突变/缺失/扩增 促有丝分裂的致癌基因；肿瘤抑制基因；血管异常增生。,HCC治疗：面临的挑战,患者多同时并存两类疾病，病情复杂:高度侵袭性的肝脏原发性肿瘤:起病隐袭，生长迅速

6、，倍增时间3个月；极易侵犯脉管和转移播散。约80%的患者合并有肝炎和肝硬化:肝炎活动或纤维化，肝功能受损，往往失代偿；肝硬化结节，肿瘤常是多中心发生。,主要内容,HCC概述晚期HCC的治疗策略以往的系统化疗研究新的系统化疗研究系统化疗联合靶向治疗总结,晚期HCC的治疗策略,系统治疗激素治疗 系统化疗 分子靶向治疗中医药治疗最佳支持治疗急救治疗 今天，只讨论系统化疗！,晚期HCC系统治疗主要目的,对于晚期HCC,采取系统治疗:减轻肿瘤负荷；改善肿瘤相关症状；提高生活质量；延长生存时间；其他获益。,晚期HCC的系统化疗,系统化疗(全身化疗)是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式；系统化

7、疗是临床常用的姑息性治疗手段；文献报告系统化疗的单药或联合化疗的有效率均较低；缺乏标准的治疗药物和方案；个别研究提示：与BSC相比，系统化疗可能延长晚期HCC患者总的生存时间，但是缺乏高级别的EBM证据表明具有生存获益。,主要内容,HCC概述晚期HCC的治疗策略以往的系统化疗研究新的系统化疗研究系统化疗联合靶向治疗总结,晚期HCC的系统化疗,HCC对传统的细胞毒类药物存在原发耐药：传统化疗药物的RR波动在0-25%;对于晚期HCC,尚没有化疗方案可以获得5%的5年生存率;肝细胞存在天然的多药耐药性：MDR-1基因/P-糖蛋 白过度表达；肝功能损害，肝细胞对药物的代谢解毒作用差，限制了最适给药剂

8、量。,在晚期HCC既往的系统化疗中，铂类、氟尿嘧啶类和蒽环类药物最为常用:顺铂（PDD）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）和阿霉素（DOX）是最重要的三种传统药物;三种药物可以单独应用,但是常相互组合，或与其他药物组成不同方案联合使用；对于心、肝、肾功能不全的患者，三药的应用受到明显限制。,晚期HCC既往的系统化疗:三板斧,晚期HCC既往的系统化疗研究,I-III期临床试验：单药:DOX，PDD，5-Fu,，Nolatrexed 联合方案:PIAF，EADM+PDD+UFT/LV ORR:普遍较低，一般10-20%，且无明显的生存获益；往往存在严重的毒副反应；可以激活HBV or HCV，导致重新复制

9、。,晚期 HCC的系统化疗:既往的临床研究(1),*UFT=优氟定 uracil-tegaful,晚期 HCC的系统化疗:既往的临床研究(2),晚期 HCC的系统化疗:既往的临床研究(3),PIAF=PDD,DOX,5-FU 和(IFN-。,晚期 HCC的系统化疗:既往的临床研究(4),PIAF方案 vs.DOX单药的期试验:设计,Yeo et al.JNCI,2005,P=0.09 P=0.83,不可切除的HCC,DOX单药,PIAF方案,Yeo,W.et al.J Natl Cancer Inst.2005 97:1532-1538,PIAF方案 vs.DOX单药的期试验:OS,晚期HCC

10、既往系统化疗研究：存在问题,时代和科学发展的局限性,整体研究水平低;大数是IIT,缺乏严格的监察,操作和质量控制问题;基线因素不均一，使结果评价复杂化:种族的差异（遗传学背景）；发病原因的差异；纳入伴有基础疾病或合并症的患者，特别是肝脏 疾病;研究者许多是肝病专家,对于肝癌诊断治疗经验不足,参与具体研 究过程比较少.,晚期HCC既往系统化疗研究：存在问题,没有根据重要预后因素，进行适当的分层:不同的国家或地区HBV或HCV感染 肝外转移（EHS）或脉管侵犯(MVI)肝功能状况：Child-Pugh评分肝硬化或肝纤维化状况：BCLC分期体力状况（PS）：ECOG评分,PIAF方案 vs.DOX单

11、药的期试验:设计,Yeo et al.JNCI,2005,P=0.09 P=0.83,不可切除的HCC,DOX单药,PIAF方案,ChildPugh分期与HCC生存率的相关性,MVI、EHS和ECOG 是重要的预后指标,大血管浸润（MVI）,肝外扩散（EHS）和ECOG体力状态（ECOG PS）是多个HCC分期系统、治疗指南和预后的重要指标：发生MVI和EHS提示预后较差；MVI与HCC病人术后无疾病生存和总生存期相关；有EHS的病人比无EHS病人肝内原发灶分期更晚；ECOG PS显著影响HCC的生存期.,Bruix J et al.Poster Presented at ASCO Annua

12、l Meeting;May 29-June 2,2009;Orlando,FL.,晚期HCC系统化疗：既往研究小结,对于晚期HCC的系统化疗，多年来临床研究比较少,水平低,进步缓慢，近乎停滞不前；在临床实践和研究中，PDD、5-Fu和DOX是系统化疗“约定俗成”的最常用药物;无论在欧美国家、中国或是世界其他国家地区，都没有公认标准的化疗药物和方案。,DOX常被当作系统化疗的“一线”药物和“约定俗成”的临床研究中的对照药：具有中等疗效，但RR从0-15%不等，波动性大；可能获得最低限度的生存改善,但mOS仅10.6周；心脏毒性明显,限制临床使用;特别是年老,具有高血压和冠心病者。,晚期HCC系统

13、化疗：既往研究小结,晚期HCC系统化疗：既往研究小结,PDD对于控制肝脏瘤灶具有重要的作用，RR率较高,但是毒性严重，包括耳毒性、肝肾毒性和消化道毒性等，应用于已有肝硬化等基础疾病的HCC患者,无异于雪上加霜,在很大程度上限制了临床应用，并且因此抵消了其有效性和生存获益。5-Fu是消化系统恶性肿瘤的基本药物，也是第一个用于HCC系统性化疗的药物，但单药的抗HCC作用有限,疗效差,一般不单独应用,往往作为基础药物,需要与其他药物联合使用。,主要内容,HCC概述晚期HCC的治疗策略以往的系统化疗研究新的系统化疗研究系统化疗联合靶向治疗总结,晚期HCC系统化疗：新的设想,传统的PDD，DOX和5-F

14、U等药物对于晚期HCC,尤其是合并肝硬化或肝纤维化的患者,毒性显著,严重影响了其临床应用和治疗获益。奥沙利铂(OXA)是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂,结构特点为DACH环；其作用机制与其他铂类药物相同，均以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录。,OXA的药理学特点,OXA与PDD在DNA结合动力学特点上具有显著的差异。PDD的DNA结合动力学的特点是呈双向相，即快相结合需15min，慢相结合需48h，而OXA则在15min内完成全部DNA结合。OXA与PDD在抑制RNA合成方面的作用相同，但与PDD相比，OXA与DNA的结

15、合作用更强，速率更快也更牢固，细胞毒作用更强。在体外试验中，OXA对于多种人、鼠肿瘤细胞系都具有显著的抗肿瘤作用,即:抗瘤谱广、抗瘤活性强.,OXA的药理学特点,美国NCI抗癌药物筛选中心发现：OXA与PDD和Cap的抗瘤谱不同，无交叉耐药性，PDD治疗失败使用OXA仍然有效，且与5-Fu、GEM和CPT-11等协同增效。OXA的消化道和血液学毒性较轻，几乎无肾脏毒性，剂量限制性毒性为剂量相关的、蓄积性、可逆的外周神经障碍。通过一系列大规模、随机对照的临床试验，OXA分别在1999年被EMEA、2002年被美国FDA批准治疗mCRC，疗效确切、毒副反应较小且易于控制。受此启发，人们迫切希望了解

16、OXA治疗肝癌的效果。,OXA治疗肝癌：基础研究,2005年，何松等研究了OXA对肝癌细胞株QGY的抑制作用，发现其可以通过上调Bax的表达，下调P53、Bcl-2和Myc的表达而诱导肝癌细胞凋亡。2006年，张燕等报道了OXA对肝癌细胞系HepG2的增殖具有抑制作用，并对其机制进行了探讨。结果表明OXA可以通过诱导凋亡的方式抑制HepG2的体外增殖，其机制可能与OXA可使突变型p53基因表达减弱，在增加Bax表达的同时，抑制Bcl-2的表达，从而改变Bcl-2Bax比例有关。,何松，等.第三军医大学学报，2005，27(12):1236-1239张燕,等.中华肝脏病杂志，2004，12(6)

17、:745-748,OXA治疗肝癌：基础研究,2009年，Zheng Wang等报告了OXA抑制肝癌细胞系Hep3B和HCC-LM3增殖作用的研究，通过MTT法检测细胞增殖、流式细胞术分析细胞周期阻滞、透射电镜观察细胞形态、western-blot检测Bax、Bcl-XL、Bcl-2的表达、裸鼠荷瘤实验等认为OXA对Hep3B、HCC-LM3具有明确的增殖抑制作用，其机制主要是通过诱导细胞凋亡发挥作用。这些基础研究为应用OXA治疗HCC临床研究提供了重要的实验依据。,Wang Zet al.Expert Opinion on Investigational Drugs，2009，18(11):1

18、595-604.,OXA治疗肝癌的临床研究,含肝癌的临床研究要远远早于基础研究；早在2002年起，国内、外学者就陆续进行了OXA单药或联合方案治疗晚期肝癌的初步临床研究或实践探索，并且见诸报道。OXA的联合方案,如GEMOX,XELOX和FOLFOX 4在治疗晚期HCC的多项II期临床研究中显示出良效，结果令人鼓舞；提示值得探索和进一步研究。,晚期肝癌系统化疗：含OXA方案(1),晚期肝癌系统化疗：含OXA方案(2),晚期肝癌系统化疗：含OXA方案(3),晚期肝癌系统化疗：含OXA方案(4),奥沙利铂单药治疗晚期HCC,2004年ASCO年会上，美国学者Yen报道了一项OXA治疗晚期肝癌的期临

19、床试验的初步结果；2005年ASCO年会上，发布了更新后的试验数据；最终结果于2008年发表在JCO上。,研究起止:2002-11至2006-2，共纳入36例晚期肝癌患者;入组标准:复治HCC患者；既往可接受2次的系统化疗，可行局部放疗及化疗栓塞、无水酒精注射等介入治疗;治疗方案：OXA 100 mg/m2，iv.d1、d15，q28d;根据RECIST 1.0标准评价疗效。,Yen的研究,可评价患者36例：PR 1例SD 16例DCR 47%PD或死亡 19例mPFS 2个月mOS 6个月6个月OS 55%备注:有1例患者最初达到了CR，但因为不可耐受的神经毒性反应在治疗9个周期后退出了研究

20、,而未纳入评价。,Yen的研究,毒性:感觉神经病、中性粒细胞和血小板减少以及贫血等，3/4级比较少。,Yen的研究,结论：OXA单药治疗晚期肝癌有效；对于一般状况较好者，OXA与其他具有抗肿瘤药物联用可能效果更佳。,OXA联合TPT治疗HCC的研究,2002年，法国学者Jerome Alexandre报告了一项OXA联合拓扑替康TPT 治疗晚期HCC的探索性小样本临床试验结果。这是可检索到的最早的OXA治疗晚期肝癌的临床研究。,研究起止：1997-10至2003-05，共治疗13例晚期HCC患者;入组标准：要求患者WHO体能状态评分3，其余无特殊;化疗方案：OXA 85-110 mg/m2,d

21、1和 TPT 0.5-1.5 mg/m2，d1-d5，q21d;根据RECIST标准评价疗效。,Alexandre的研究,结果：可评价患者13例PR 1例（无肝硬化）SD 9例(8例无肝硬化)PD 3例（均有肝硬化）平均病情稳定期 27周34级毒性：血小板减少 2例（均有肝硬化）结论：该方案对于无肝硬化的HCC疗效确切;建议以后期临床研究可将TPT调整至0.5-0.75 mg/m2/d，OXA 调整至 85 mg/m2。,Alexandre的研究,FOLFOX 4治疗肝癌的研究,2005年2月，秦叔逵等发表文章报道了OXA+5-Fu+LV组成的FOLFOX 4方案治疗晚期原发性肝癌的探索性临床

22、试验的结果.,起止时间：2004-07至2005-02，共治疗了10例晚期肝癌患者；化疗方案：FOLFOX 4 方案，即OXA 85mg/m2 iv d1；CF 200mg/m2 iv d1、d2；5-Fu 400mg/m2，Bolus iv d1、d2；5-Fu 600mg/m2，civ 22h，d1、d2，q2w重复；3个周期后参照RECIST标准全面评价。,我们的探索性研究,结果：共完成38个周期的化疗,10例中8例可以评价，获得PR 1例(12.5)，SD 4例(50),RR为12.5%；而DCR为62.5%；PD 3例(37.5)；mTTP为2.4个月个月)。毒副反应：白细胞减少者共

23、6例和14人次(368)，其中I度下降者7人次，度者6人次，III度者1人次；全组病例未出现喉痉挛。初步结论：以OXA为主的FOLFOX 4方案静脉化疗对于中国人HCC的疗效较好，安全性高，且不良反应较轻，易于耐受，值得进一步研究试用。,我们的探索性研究,在上述探索性研究的基础上，秦叔逵等随继又开展了一项开放、单臂FOLFOX 4方案治疗晚期PLC的多中心期临床研究，并在2006年ASCO年会上公布。,FOLFOX4 治疗HCC的期临床研究,起止时间：2004-07至2005-09，共纳入27例晚期原发性肝癌患者；治疗方案：FOLFOX 4 方案，OXA 85mg/m2 iv d1；CF 20

24、0mg/m2 iv d1、d2；5-Fu 400mg/m2，Bolus iv d1、d2；5-Fu 600mg/m2，civ 22h，d1、d2，q2w重复；评价标准：治疗3个周期后，参照RECIST 1.0标准进行全面评价。,我们的 II期研究,结果：26例可以评价。RR 为19.2%(5/26;1例CR和4例PR)，DCR为57.7%(15/26;包括10例SD)，mTTP 2个月，mOS 12.4个月;5例有效患者有4例为HCC，1例为胆管细胞癌。共出现3/4级毒性11例次，包括中性粒细胞减少5例次，白细胞减少3例次，血小板减少、感染和肝功能异常各1例次；其中感染事件与化疗药物无关；神经

25、毒性较轻微（2例轻度，3例中度）。结论：FOLFOX4方案治疗晚期PLC效果确切，安全性好，初步数据令人振奋，尤其是对HCC显示出了良好的效果，有必要进行大规模的研究。,我们的 II期研究,2010年ASCO主题：创新提升品质,2007年,秦叔逵和孙燕牵头开展了一项开放性、随机对照的国际多中心期临床研究，即“FOLFOX4与阿霉素单药用于不适于手术或局部治疗的晚期肝细胞肝癌患者姑息性化疗的对比研究（EACH Study）”，在2010年ASCO年会上公布了该研究的部分数据。,FOLFOX4 治疗HCC的III期临床研究,EACH 研究:试验设计,大型、开放、随机对照、多中心的期临床试验，包括中

26、国大陆、台湾，韩国和泰国等38家中心参与,Arm A(FOLFOX4):-OXA 85mg/m2 iv.h0 h2 Day 1-LV 200mg/m2 iv.h0 h2 Day 1,2-5FU 400mg/m2 iv.bolus Day 1,2 then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1&2,every 2 weeksArm B(Doxorubicin):-Doxorubicin 50 mg/m2 iv.on Day 1,every 3 weeks,患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡或原病灶已适合手术切除,随机分组(N=371),N=18

27、4,N=187,分层因素 不同国家和地区 疾病状态-BCLC 分期,EACH 研究:研究目的,主要研究目的:评价FOLFOX4与阿霉素（DOX）相比是否能够延长晚期 HCC患者的总生存时间（OS）次要研究目的:比较两种方案的有效性与安全性:无进展生存期(PFS)根据RECIST标准评价反应率（RR）/疾病控制率（DCR）根据评价安全性,EACH 研究:主要入组标准,晚期无法手术切除的肝细胞肝癌（HCC）至少有1个可测量病灶(普通CT2 cm,螺旋CT或MRI 1cm)未接受过抗肿瘤治疗(手术除外)，或介入/局部治疗后进展的患者足够的器官和骨髓功能储备:Child Pugh分期 A/BBCLC

28、分期 B/CKPS 70,EACH 研究:主要排除标准,既往接受过肝移植中枢神经系统转移既往接受过OXA/DOX的治疗，但是在随机前接受OXA/DOX辅助化疗而时间12个月者除外其他抗肿瘤治疗(非靶病灶放疗除外)，包括：IFN-；具有抗肿瘤作用的中药治疗。,EACH 研究:供评价人群,意向性治疗(ITT)所有随机化后的患者均参与ITT分析 疗效评价至少经过2个周期的治疗至少有1次随访记录安全性评价至少应用过1次研究药物,EACH 研究:统计学方法,OS与PFS均采用时序检验，以5%显著性差异（P0.05）来检验无效假设；RR采用Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）检验；OS

29、，在249例死亡事件发生时,FOLFOX 4可以使1年生存率提高13%的检验效能达到80%（HR=0.701）；本次报告的是266例和305例事件（死亡）发生时的数据分析结果。,EACH 研究:患者的地区分布,Percentage of patients,70,14,11,Total N=371,5,EACH 研究:患者基线特征,EACH 研究:患者基线特征,EACH 研究:入组前治疗情况,EACH 研究:305事件发生时ITT 分析结果,截止到2009-12-31，在305例事件发生后得到了最新的ITT人群有效性分析结果；根据持续随访结果，数据分析显示与对照组相比FOLFOX 4方案已经表现

30、出OS获益；详细结果，将在2010欧洲肿瘤学年会(ESMO)上予以公布。,EACH 研究:305 例事件时ITT分析两组OS差异,Overall survival rate,*Stratified log-rank test,Months,EACH 研究:305例事件时ITT分析两组PFS差异,Probability of progression,Months,*Stratified log-rank test,EACH 研究:305 例事件发生时RR和DCR差异,Analysis at 266 events,EACH 研究:305事件发生时ITT分析结果,EACH 研究:血液学不良事件,EA

31、CH 研究:非血液学不良事件,回顾其他晚期HCC的II/期临床试验,Yeo et al JNCI 2005;Beaugrand et al J Hepatology 2005,Lai et al.1988 CancerGish et al JCO 2007;Posey et al ASCO 2005;Choi et al.1984 Cancer,与索拉非尼研究终点指标的比较,EACH 研究:结论(1),与应用DOX单药相比，FOLFOX4方案显著提高了中位总生存时间：mOS:6.47 mo vs.4.90 mo(P=0.0425)与与应用DOX单药相比，FOLFOX 4方案显著延长了中位无进展

32、生存时间；mPFS:2.97 mo vs.1.80 mo(P=0.0003),EACH 研究:结论(2),与应用DOX单药相比，FOLFOX4方案显著提高了疾病控制率（DCR）和治疗反应率(RR)：DCR:52%vs.32%(P0.0001)RR:8.70%vs.2.76%(P=0.0142)FOLFOX 4方案的耐受性良好，不良反应易于控制，安全性较好。,EACH 研究:结论(3),本研究已成功地达到了预设的所有阳性指标，包括所有的主要和次要研究目标；本研究首次证明了系统化疗应用于晚期HCC患者可以获得生存获益，其意义在于：在晚期HCC的治疗中，含OXA方案系统化疗占有重要的地位；为今后进一

33、步的临床研究提供了重要的经验、依据和希望。,EACH 研究:致谢,对参与本研究的所有患者和研究人员致以最诚挚的谢意！,China mainlandShukui Qin,Yan Sun,Yuxian Bai,Shenglong Ye,Jia Fan,Yu Han,Yan Zhu,Liuqing Yang,Ying Cheng,Sheng Wang,Lijian Liang,Xiaoyu Yin,Fan Le,Yaqi Zhang,Xiaojun Lin,Wei Wei,Yuhong Zhou,Gang Wu,Hongli Liu,Jun Xue,Zhixiang Jian,Baohua HouY

34、unpeng Liu,Na Song,Min Tao,Weiming Duan,Xuenong Ouyang,Zhongquan Zhao,Houjie LiangHaihui Huang,Xiaoxin Zhao,Jianguo Lu,Xilin Du,Baicai Xing,Yi Sun,China mainlandJifeng Feng,Zhiying Qian,Yufei Liu,Jun Liang,Hongying Lu,Ping Bie,Feng Xia,Yudong Fan Li Liu,Helong Zhang,Dongmei Ma,Nan Ma,Tao Chen,Qinghe

35、 Tan,Aibing Xu,Chengxu Cui,Wen Zhang,Lin Shen,Jian Li,Jiye Zhu,Lei Chen,Zhijian Yu,Hongxin Yuan,Rongcheng Luo,Jinzhang Chen,Feng Shen,Heping Hu,Yuanyuan Sun,Lunan Yan,Mingqing XuTaiwanYee Chao,Kun Ming Rau,Tsai Shen Yang,Jen Shi Chen,Ping Tsung Chen,Wen Chi Shen,Yen Yang Chen,KoreaHo Yeong Lim,Jae Y

36、ong Cho,Won Ki Kang,Young Suk Park,Bong Seog Kim,Seoung Hyun Nam,Hei Cheul Jeung,Jae Yun Lim,Jee Hyun Kim,Yu Jung Kim,Kyung Hee Lee,Joung Soon Jang,Jong Gwang Kim,Yee Soo ChaeThailandSumitra Thongprasert,Vajarabhongsa Bhudhisawasdi,O-tur SaeSeou,Narong KhuntikeoAke Pugkhem,Aumkhae SookprasertBusyama

37、s Chewaskulyong,Chaiyut Charoentum,Ekkapong Tharavichitkul,Kasan SeetalakomNaiyarat Prasongsook,Virote Sriuranpong,Suebpong Tanasanvimon,Worawit Chaiwiriyawong,Harit Suwanrusme,Touch Ativitavas,Ekaphop Sirachainan,Sudsawat Laohavinij Jedzada Maneechavakajorn,This study was supported by sanofi-aventi

38、s,晚期HCC治疗EBM 陈旧观念,Llovet JM,et al.J Natl Cancer Inst.2008;100:698-711.,Qin SK,2010 ASCO,晚期HCC治疗EBM 更新观念,主要内容,HCC概述晚期HCC的治疗策略以往的系统化疗研究新的系统化疗研究系统化疗联合靶向治疗总结,晚期肝癌含OXA化疗联合MTT(1),晚期肝癌含OXA化疗联合MTT(2),OXA、GEM联合贝伐珠单抗,2005年ASCO年会，美国的Andrew X.Zhu报道了采用GEMOX联合贝伐珠单抗(GEMOX-B)治疗晚期肝癌的临床试验；2006年，发表了研究的最终结果；这也是首次发表的化疗方

39、案联合分子靶向药物用于晚期肝癌治疗的临床试验。,研究起止：1997-10至2003-05，共纳入33例晚期HCC患者，30例可以评价；入组标准：既往可接受不超过2次的系统化疗，如进曾经局部治疗则需在入组前有新发病灶，且距离最后一次治疗时间超过4周。治疗方案：第1周期（14天）只使用Bev 10mg/kg，d1；从第2周期开始3药联合，即Bev 10mg/kg,d1、d15，GEM 1000 mg/m2,d2、d16，OXA 85mg/m2 d2、d16;q28d;评价参照RECIST标准。,Zhu的研究,结果：所有患者共接受162个周期，mPFS为5.3个月，mOS为9.6个月，个月PFS为4

40、8%。至研究评价时有6例PR（反应率为20%），8例SD，10例PD；治疗相关的34级毒性主要是中性粒细胞减少（42%）和高血压（27%），有2例发生了食道静脉出血；结论：GEMOX-B方案安全性可控，对晚期肝癌显示出中等度的抗肿瘤作用，个月PFS率令人鼓舞，值得进一步开展大规模研究。,Zhu的研究,GEMOX联合西妥昔单抗,2007年ASCO年会上，Julien Taieb及其研究团队又发布了GEMOX联合西妥昔单抗治疗晚期肝癌的期临床研究的初步结果；该研究最终结果2008年发表。,起止时间：2005-11至2006-10，共纳入45例晚期HCC患者；入组前未进行过全身化疗;治疗方案：C22

41、5 首次使用剂量为400 mg/m2，iv gtt 以后250mg/m2/w,持续使用；GEM 1000mg/m2 iv gtt d1；OXA 100 mg/m2 iv gtt d2；q14d,评价：参照RECIST标准。,Taieb的研究,结果：45例可以评价ORR 20%（9例）SD 40%（18例）DCR 60%mPFS 4.7个月mOS 9.5个月1年PFS 22%1年 OS 40%,Taieb的研究,发生率5%的3/4级毒性：中性粒细胞下降（20%）血小板减少（24%）神经毒性反应（11%）皮肤毒性反应（16%）,Taieb的研究,结论：该研究结果令人鼓舞，对于预后较差的晚期肝癌患者

42、，GEMOX联合西妥昔单抗方案表现出一定的治疗活性，且毒性可控。作者在文中讨论时表示：在该项研究的基础上，准备进行比较GEMOX与GEMOX-C治疗晚期肝癌的随机对照的临床研究。,Taieb的研究,GEMOX联合厄洛替尼,2010年ASCO年会上，美国的 Patt YZ.等报告了GEMOX联合厄洛替尼（Erlotinib）组成GEMOX-T方案治疗晚期肝癌的期临床研究的初步结果。共纳入患者26例，可以评价的20例；采用GEM 1000 mg/m2,d1；OXA 100mg/m2 d2；q15d;厄洛替尼 150mg/d持续口服，治疗直至PD或出现不可耐受的毒性;研究设定：24周评价时DCR 2

43、0%为阴性结果，24周DCR40%为令人满意的结果。,结果：1例持续PR，10例SD，9例PD,mOS 196天，mPFS 149天,21周和24周时的PFS率分别为47.5%和41%,1年生存率为40%;5%的3级不良反应：疲劳（12.9%），中性粒细胞减少（9.6%），血小板减少（9.6%），腹泻（6.4%）;结论：GEMOX-T方案治疗晚期肝癌的初步试验已经达到了预期设定的标准，结果令人满意，因此将继续开展这项试验直至完成。,Patt 的研究,XELOX联合贝伐珠单抗,2006年ASCO年会上，KM.Olthoff 等报道了XELOX联合贝伐珠单抗（Bevacizumab)组成的XELO

44、X-B方案治疗晚期肝癌的期临床研究的初步结果，并在2007年的ASCO年会上公布了最终研究结果。治疗方案：Bevacizumab iv gtt 5mg/kg,d1；OXA iv gtt 130mg/m2，d1；Xeloda 825 mg/m2 po Bid；q21d。共入组30例患者，平均每人完成8个周期的治疗,结果：3例PR（11%），21例SD（78%）,DCR 89%，mPFS 5.4个月,3个月和半年PFS率分别为70%和40%；毒性：33%的患者发生了2/3级OXA相关的外周神经毒性反应，11%的患者发生了2/3级与卡培他滨相关的手足皮肤反应;有1例患者在首次输入完Bev和OXA后出

45、现了胃肠穿孔并合并出现了脓毒血症，有2例患者发生了食道静脉出血（不排除由于原发疾病引起）结论：XELOX联合贝伐珠单抗方案治疗晚期肝癌患者有效且耐受良好，应当进行深入研究.,Olthoff 的研究,XELOX联合西妥昔单抗,2008年ASCO年会上，ONeil BH.报道了XELOX方案与西妥昔单抗（Cetuximab）联合用于治疗晚期HCC的期临床研究的初步结果治疗方案：西妥昔单抗 400 mg/m2 iv gtt d1，以后250 mg/m2；Xeloda 850 mg/m2 po Bid,d1-d14；OXA 130 mg/m2 iv gtt d1；q21d.初步结果：入组25例，其中2

46、0例可以评价，获得2例PR（10%），13例SD（65%），5例PD（25%），mTTP为4.3个月。,主要不良反应：高胆红素血症（n=8,35%），疲乏（n=7,30%），低镁血症（n=6,26%），低钙血症（n=5,22%），腹泻（n=5，22%）；研究过程中死亡3例患者，2例是由于病情进展死亡，1例是由于治疗引起的腹泻致电解质紊乱导致死亡结论：虽然发生了1例因治疗相关毒性导致病人死亡，但是初步数据显示出较高的SD率和mTTP，说明整个方案对晚期肝癌还是显示出了一定的治疗效果，有必要进一步完成研究。,ONeil的研究,OXA、Cap联合索拉非尼,2009年，香港的Yau T发表了一项XEL

47、OX联合索拉非尼方案（SECOX）的单臂、多中心的期临床研究；入组患者为既往未接受过全身化疗，ECOG评分0-1，98%患者有肝硬化病史，肝功能Child A级，84%患者有乙肝病毒感染，80%的患者有肝外转移。,治疗方法：索拉非尼 400mg po Bid d1d14；OXA 85mg/m2 iv gtt d1；Xeloda 1700mg/m2 po d1-d7；q2w。第4周期完成后进行疗效评价，如有效或稳定，可继续治疗直至8个周期，然后停用化疗药物，继续口服索拉非尼直至PD。结果：RR为14%，SD 61%，有75%患者从SECOX方案获得了8周时间的持续临床获益。mTTP为7.1个月，

48、mOS为10.2个月。,Yau 的研究,Yau的研究,毒副作用：与治疗相关的不良反应，有手足皮肤反应（73%），腹泻（69%）以及中性粒细胞下降（63%），均为1-2级；未发生治疗相关死亡。结论：SECOX方案治疗晚期HCC有效,耐受性良好，值得进一步研究。,主要内容,HCC概述晚期HCC的治疗策略以往的系统化疗研究新的系统化疗研究系统化疗联合靶向治疗总结,总结,全世界范围内HCC的发病率呈增高趋势，在我国尤其常见，严重地威胁人民生命和健康，目前多学科综合治疗是公认的主要治疗模式；对于肝脏弥漫性病变、门静脉主干或下腔静脉瘤栓，已肝外转移和肝血管变异等不适合肝动脉介入治疗,多次肝动脉栓塞化疗（T

49、ACE）后肝血管阻塞以及或介入治疗后复发的患者，系统化疗是常用的姑息性治疗方法；但是以往的多项临床研究均没有证明传统的系统化疗能够改善晚期HCC患者的生存。,总结,近年来，一些高效低毒的化疗新药的广泛使用，同时临床研究水平的不断提高，使得HCC不适合系统化疗的传统观念倍受质疑和挑战；2002年以来，各国学者积极探索，分别开展了OXA单药、OXA联合其他新一代抗肿瘤药物（如GEM和Cap）以及分子靶向药物（Bev、C225、Tarceva和Sor等）治疗晚期HCC的一系列临床试验，取得了令人鼓舞的数据，逐步肯定了OXA可以用于治疗晚期HCC。,FOLFOX4方案治疗肝癌的大型期临床研究（EACH

50、试验）取得成功，将可能颠覆传统观念，改变了晚期HCC进行系统化疗缺乏标准方案的现状，是索拉非尼之后晚期HCC治疗领域新的重大突破，FOLFOX 4方案已经成为第一种被证实可以延长晚期HCC患者总生存时间的系统化疗方案。HCC是对新一代化疗药物具有一定敏感性的肿瘤；在晚期HCC治疗中，系统化疗必将占居一席重要之地。,总结,当然，分子靶向治疗仍然处于临床实践和研究的最前沿和关注热点。目前，所有用于晚期HCC治疗的分子靶向药物中只有索拉非尼（Sor）在西方国家和亚洲获得了批准。但是，多项针对晚期HCC治疗的分子靶向药物的大型期临床试验正在开展,包括 Sor辅助治疗、Sor联合局部消融术或TACE治疗