抗感染药物及其临床应用.ppt

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1、抗感染药物及其临床应用,中国医科大学第一临床医院感染科,陈 佰 义,被错误引导的狂热者的肖像,在 1969 年，美国外科医生William H Stewart基于对抗伤寒，霍乱和天花的成功的狂热，断言,close the book on infectious diseases,抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”,IIIIIIII,临床决策,临 床 决 策,证 据 病人资料 基础、临床、流行病学研究 随机对照研究（RCT）系统综述,知 识,病人/医生因素 文化信仰 个人价值 经验 文化程度,外部的规定和限制 政策法律 社会标准 时间 医药费报销,指 南,伦 理 道 德,抗感染药物应用的误区

2、,用在非感染性疾病或抗感染治疗无效的情况应用抗菌药物治疗定植过度联合应用抗菌药物对持续发热的病人长时间应用抗菌药物需要外科干预的情况下没能及时给予干预不必要的家庭应用IV抗菌药物,慢性咳嗽和脓痰-原因,哮喘 后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症,合理应用抗感染药物,选择抗菌药物时应考虑的因素 抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用抗菌药物的给药方式药效学/动力学考虑病人病理生理状态以及生理状态 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全选择抗菌药物时应考虑的其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服确定合适的疗程、剂量确定

3、合适的疗程、剂量,合理应用抗感染药物,抗菌谱组织穿透性依赖于抗菌药物的特性 脂溶性/分子量/组织特性（血运/炎症）急性感染/慢性感染 细胞内病原体 体内特殊生理屏障耐药性安全性费用,Gram-Positive Aerobes,COCCI葡萄球菌肺炎链球菌A群和草绿色链球菌肠球菌,BACILLI芽胞杆菌属棒状杆菌属单核细胞性李斯特菌奴卡菌属,Gram-Negative Aerobes,COCCI卡它莫拉菌淋病奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌流感嗜血杆菌,BACILLI大肠杆菌,肠杆菌属.枸橼酸杆菌属,克雷伯菌属.变形杆菌属,沙雷菌属沙门菌属,志贺菌属不动杆菌属,螺杆菌属铜绿假单胞菌*,厌氧菌,“Above D

4、iaphragm”消化球菌属消化链球菌属普雷沃尔菌属韦荣菌属放线菌属,“Below Diaphragm”产气梭状芽胞杆菌 破伤风梭状芽孢杆菌 难辨梭状芽胞杆菌脆弱类杆菌群梭形杆菌属,其它病原体,非典型病原体嗜肺军团军肺炎支原体肺炎衣原体或沙眼衣原体螺旋体Treponema pallidum(syphilis)Borrelia burgdorferi(Lyme),不同感染部位的常见感染性病原体,某些病原体易于造成某些部位的感染可以在培养结果回报之前依据某些基本信息选择抗感染药物感染部位和可能病原体的关系Gram染色结果(与上述病原体是否符合？）,Bacteria by Site of Infec

5、tion,合理应用抗感染药物,抗菌谱组织穿透性依赖于抗菌药物的特性 脂溶性/分子量/组织特性（血运/炎症）急性感染/慢性感染 细胞内病原体 体内特殊生理屏障耐药性安全性费用,血脑屏障：多数抗菌药物脑脊液浓度很低，脂溶性溶性较高、非极性、蛋白结合率低的药物易通过血脑屏障进入脑；炎症时血脑屏障通透性可增加。,体内特殊生理屏障,抗菌药物在脑脊液中分布,胎盘屏障：几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物 氯霉素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、氟喹诺酮类、利福平等,骨组织分布：氟喹诺酮类、磷霉素类、林可霉素，克林霉素等少数药物可在骨组织中达到有效浓度。前列

6、腺分布：氟喹酮类、大环内酯类、SMZ/TMP、四环素类在前列腺液或组织中可达有效浓度。浆膜腔和关节腔：抗菌药物全身用药后大多可分布 至各体腔和关节腔中，但若有包裹性积液或脓腔壁 厚者，需腔内局部注入药物。,合理应用抗感染药物,抗菌谱组织穿透性依赖于抗菌药物的特性 脂溶性/分子量/组织特性（血运/炎症）急性感染/慢性感染 细胞内病原体 体内特殊生理屏障耐药性安全性效益/费用,合理应用抗感染药物,选择抗菌药物时应考虑的因素 抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用抗菌药物的给药方式药效学/动力学考虑病人病理生理状态以及生理状态 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全选择抗菌药物时应考虑的其它因素

7、 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服确定合适的疗程、剂量确定合适的疗程、剂量,药代动力学与药效学关系图,抗生素后效应(post antibiotic effect，PAE),细菌短暂暴露于抗生素后，生长受抑制的现象。,PAE,革兰阳性菌 多数抗生素（包括-内酰胺)具不同时间PAE 革兰阴性菌 氨基糖苷类、喹诺酮类具 2 小时PAE,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、

8、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数TMIC和AUCMIC,主要参数 TMIC,PAE，T1/2 AUC/MIC,浓度依赖性,不同抗生素浓度杀菌曲线,对照（不断生长）,抑菌（生长死亡）,杀菌（生长死亡）,不同浓度抗生素作用时间与细菌生长和死亡净效应的关系,上图提示：同一种药物可以表现出所有作用方式 取决于药物浓度和MIC的关系,准确地说：在临床给药剂量能达到地浓度下 药物可分为浓度依赖性和时间依赖性,TMIC,指给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。时间依赖性药物TM

9、IC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。,Cmax/MIC,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物 Cmax/MIC在810之间 AUC/MIC在100125之间 临床能达到较高有效率。,时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要评价指标：AUC/MIC TMIC T1/2 PAE如氟康唑，AUC/MIC=20可获得较好疗效。,Craig WA.Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.),合理应用抗感染药物,

10、选择抗菌药物时应考虑的因素 抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用抗菌药物的给药方式药效学/动力学考虑病人病理生理状态以及生理状态 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全选择抗菌药物时应考虑的其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服确定合适的疗程、剂量确定合适的疗程、剂量,肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,肝功能严重不全：将肝排泄抗生素减量50 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾功不全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50，间隔不变 CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔 换用肝脏失活或者排泄的药物联合不全：无合宜建议。平衡两者病变的程度

11、,合理应用抗感染药物,选择抗菌药物时应考虑的因素 抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用抗菌药物的给药方式药效学/动力学考虑病人病理生理状态以及生理状态 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全选择抗菌药物时应考虑的其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,选择抗菌药物时应考虑的其它因素,杀菌和抑菌：严重/复杂感染选杀菌剂单药和联合：静脉和口服疗程,Site of Action,cell wall,cell membrane,protein synthesis,DNA synthesis,cellmetabolism,抗感染感染药物分类 青霉素 头孢烯类 头孢菌素类 头霉烯类-内酰

12、胺类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类-内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 抗生素 四环素类 氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 多肽类抗感染药物 其他抗菌药 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗细菌药 磺胺类 呋喃类 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药,抗细菌感染药物-内酰胺类青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,Beta-Lactam Structure,-Lactam Characteristics,作用机制:抑制细胞壁合成杀菌剂(对肠球菌除外;时间依赖性杀菌剂半衰期短主要经肾脏排泄(除外奈呋西林,苯唑西林,头孢曲松,头孢哌酮)交叉过敏-氨曲南除外,ALL

13、-lactams,作用机制与青霉素结合蛋白(PBPs)结合干扰细胞壁合成 抑制PBPs导致肽聚糖合成受抑杀菌,ALL-lactams,耐药机制产生-内酰胺酶最重要和最常见水解-内酰胺环导致失活PBPs改变导致结合的亲和力下降外面改变导致细胞内穿透性下降,Antimicrobial Spectrum of Activity,该类抗生素杀灭或抑制的细菌源于早期临床验证需要评估区域性、地方性和国家性药敏监测结果;抗生素的活性会存在差别如有可能，应该对每个细菌进行个体化的敏感性测定,天然青霉素(penicillin G,penicillin VK),Gram-positive Gram-negativ

14、e青霉素敏感金葡菌 奈瑟菌属青霉素敏感肺炎链球菌A群链球菌 Anaerobes草绿色链球菌 隔肌以上肠球菌 梭菌属Other梅毒螺旋体,耐青霉素酶的青霉素(奈呋西林,苯唑西林,甲氧西林),解决了金葡菌产生的青霉素酶Gram-positive 甲氧西林敏感的金葡菌链球菌群草绿色链球菌,氨基青霉素(氨卞西林,阿莫西林),增加了抗G-需氧菌的活性Gram-positive Gram-negative 青霉素敏感的金葡菌 变形杆菌链球菌群 沙门氏菌,志贺菌属草绿色链球菌 某些大肠杆菌肠球菌属-内酰胺酶（-）流感嗜血杆菌 单核细胞性李斯特菌,羧基青霉素(carbenicillin,ticarcillin

15、),进一步增加了抗耐药G-需氧菌活性Gram-positive Gram-negative 边缘性 变形杆菌沙门氏菌,志贺菌属某些大肠杆菌-内酰胺酶（-）流感嗜血杆菌 肠杆菌属铜绿假单胞菌,脲基青霉素(piperacillin,azlocillin),增加了抗耐药革兰阴性需氧菌的活性Gram-positiveGram-negative 草绿色链球菌变形杆菌链球菌群 沙门菌属,志贺菌属某些肠球菌 大肠杆菌-内酰胺酶（）流感嗜血杆菌 Anaerobes 肠杆菌属活性较好 铜绿假单胞菌粘质沙雷菌某些克雷伯菌,-内酰胺酶抑制剂复合制剂(Unasyn,Augmentin,Timentin,Zosyn),

16、加强了抗产-内酰胺酶细菌活性Gram-positiveGram-negative 金葡菌流感嗜血杆菌大肠杆菌Anaerobes变形菌属脆弱类杆菌属克雷伯菌属淋病奈瑟菌属 卡它莫拉菌,头孢菌素分类和抗菌活性,分成4代依据抗菌活性对beta-内酰胺酶的稳定性,一代头孢菌素,抗革兰阳性需氧菌活性强 抗少数革兰阴性需氧杆菌活性Gram-positive Gram-negativeMSSA 大肠杆菌PSSP 肺炎克雷伯杆菌链球菌组 变形杆菌草绿色链球菌,二代头孢菌素,包括某些头霉素和卡巴配能抗革兰阳性需氧菌活性略降低,抗革兰阴性需氧菌活性增强几种二代头孢菌素也具有抗厌氧菌活性,Second Genera

17、tion CephalosporinsSpectrum of Activity,Gram-positiveGram-negativeMSSA 大肠杆菌PSSP 肺炎克雷伯杆菌链球菌组 变形杆菌草绿色链球菌 流感嗜血杆菌 卡它莫拉菌 奈瑟菌属,Second Generation CephalosporinsSpectrum of Activity,头霉素(头孢西丁,头孢替坦,头孢咪唑)是二代头孢菌素中具有抗厌氧菌活性 脆弱类杆菌 脆弱类杆菌组,三代头孢菌素Spectrum of Activity,总体上抗革兰阳性需氧菌活性弱,抗革兰阴性需氧菌活性强头孢曲松和头孢塞肟抗革兰阳性活性最强,包括PRS

18、P 有些是ESBL的强诱导剂,Third Generation CephalosporinsSpectrum of Activity,Gram-negative aerobes大肠杆菌,肺炎克雷伯杆菌,变形杆菌流感杆菌,卡它莫拉菌,淋病奈瑟菌(包括产beta-内酰胺酶者);脑膜炎奈瑟菌枸橼酸杆菌属,肠杆菌属,不动杆菌属摩根摩根菌,粘质沙雷菌,普罗文登菌铜绿假单胞菌(头孢他啶、头孢哌酮),四代头孢菌素,两个特点抗菌谱扩大 抗阳性菌活性:与头孢曲松相似抗阴性菌活性:与头孢他啶相似,包括铜绿假单胞菌;也包括产beta-内酰胺酶的肠杆菌属细菌对-内酰胺酶稳定;诱导ESBL活性低 只有头孢吡肟上市,Ca

19、rbapenemsSpectrum of Activity,抗菌谱最广具有抗革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌活性不覆盖MRSA,MRSE,VRE,难辨梭菌,嗜麦芽窄食单胞菌,奴卡菌,MonobactamsSpectrum of Activity,氨曲南与革兰阴性需氧菌的PBP 3结合;几乎没有抗革兰阳性菌和厌氧菌活性Gram-negativeE.coli,K.pneumoniae,P.mirabilis,S.marcescensH.influenzae,M.catarrhalisEnterobacter,Citrobacter,Providencia,MorganellaSalmonella,Sh

20、igellaPseudomonas aeruginosa,-lactamsPharmacology,时间依赖性杀菌活性 TMIC与疗效相关吸收很多青霉素可被胃酸降解口服-内酰胺类吸收率不等;食物影响吸收的速度和程度Pen VK吸收好于Pen G阿莫西林吸收好于氨卞西林,-lactams Pharmacology,分布广泛分布于组织和体液青霉素类只在脑膜炎症时进入CSF;静脉3rd 和4th头孢菌素、美罗培南、和氨曲南进入CSF 排泄对数以肾脏排泄为主,肾功不全时需要调整剂量奈呋西林,苯唑西林,头孢曲松和头孢哌酮主要以肝脏排泄为主;哌拉西林部分经肝脏排泄所有-内酰胺类抗生素半衰期短,头孢曲松除外

21、,-Lactams特殊考虑,某些静脉使用的青霉素含有钠;慢性心功能不全或肾功能不全时应予以考虑 Sodium Penicillin G2.0 mEq per 1 million unitsCarbenicillin4.7 mEq per gramTicarcillin5.2 mEq per gramPiperacillin1.85 mEq per gram,-LactamsAdverse Effects,过敏 3 to 10%静脉应用发生率或普鲁卡因剂型发生率高轻重过敏反应皮疹过敏性休克和死亡由对代谢副产物和青霉素本身所产生的抗体介导所有青霉素、甚至头孢菌素间存在交叉过敏可以采用脱敏疗法,-L

22、actamsAdverse Effects,神经系统特别时青霉素和依米配能特别注意在肾功能不全时大量应用易激性,抽搐,意识模糊,癫痫血液系统白细胞减少,中性粒细胞减少，血小板减少 长时间使用(2 weeks),-LactamsAdverse Effects,胃肠道LFTs增加,恶心,呕吐,腹泻,伪膜性肠炎间质性肾炎肾小管细胞性浸润(IV型变态反应表现为血清肌酐突然增高;可导致肾功衰竭）特别是甲氧西林和奈呋西林,-LactamsAdverse Effects,头孢菌素特异性:-头孢孟多,头孢替坦,头孢美唑,头孢哌酮低纤溶酶原血症-由于GI中产生维生素K细菌缺乏 戒酒硫样反应静脉炎,低钾血症,Na

23、负荷过重,Fluoroquinolones,合成的抗生素对抗耐药所有制剂均为耐啶酸的衍生物“氟化”喹诺酮类(FQs)具有主要的治疗优势:抗菌谱广良好PK指标 生物利用度高、组织穿透性 好、半衰期长安全性提高不力方面:耐药,花费,Fluoroquinolones,作用机制作用机制独特抑制细菌的拓扑异构酶（DNA合成必需）DNA解旋酶 removes excess positive supercoiling in the DNA helix革兰阴性菌的主要靶位Topoisomerase IV essential for separation of interlinked daughter DNA

24、molecules很多革兰阳性菌的主要靶位FQs 浓度依赖性杀菌活性,Fluoroquinolones,耐药机制作用靶位改变编码DNA螺旋酶或拓扑异构酶IV的基因畸变最重要和最常见 细胞壁通透性改变孔道蛋白表达降低外流泵表达 transfers FQs out of cellFQs之间交叉耐药,The Available FQs,Older FQs诺氟沙星(Noroxin)-PO环丙沙星(Cipro)PO,IVNewer FQs左旋氧氟沙星(Levaquin)PO,IV加替沙星(Tequin)PO,IV莫西沙星(Avelox)PO,IV,FQs Spectrum of Activity,Gra

25、m-positive：老一代活性低;新一代活性增强 MSSA肺炎链球菌（including PRSP)草绿色链球菌和链球菌组活性有限肠球菌属活性有限,FQs Spectrum of Activity,Gram-Negative(cipro=levogatimoxi)肠杆菌科 including E.coli,Klebsiella sp,Enterobacter sp,Proteus sp,Salmonella,Shigella,Serratia marcescens,etc.流感嗜血杆菌,卡它莫拉菌,奈瑟菌属铜绿假单胞菌出现明显耐药;环丙沙星和氧氟沙星活性最强,FQs Spectrum of

26、Activity,Anaerobes 只有trovafloxacin具有抗脆弱类杆菌属活性Atypical Bacteria all FQs have excellent activity against atypical bacteria including:Legionella pneumophila Chlamydia sp.Mycoplasma sp.Ureaplasma urealyticumOther Bacteria 结核杆菌,炭疽杆菌,FluoroquinolonesPharmacology,浓度依赖性杀菌活性AUC/MIC(AUIC)吸收多数FQs口服生物利用毒高 Cmax

27、12小时;进食延缓达峰时间分布组织分布广泛前列腺;肝脏;肺脏；皮肤/软组织和骨骼;泌尿道 很少进入CSF 排泄肾脏和肝脏;不被透析排除,FluoroquinolonesAdverse Effects,胃肠道5%恶心,呕吐,腹泻,消化不良CNS头痛,激动,失眠,头晕,罕见：幻觉抽搐(老年人)肝脏毒性LFT升高(导致Trovafloxacin从市场招回)光毒性(目前FQs少见)老一代FQs较多心脏QTc间期延长不等 导致grepafloxacin,sparfloxacin招回,FluoroquinolonesAdverse Effects,关节损害关节病包括关节软骨损害,关节痛,关节肿胀幼狗观察到

28、的毒性试验导致禁用于儿童、孕妇和哺乳妇女危险性和益处对比选择其它：跟健断裂,dysglycemias,过敏,FluoroquinolonesDrug Interactions,二价和三价阳离子 ALL FQs锌,铁,钙,铝,镁制酸剂,肠道喂养,Sucralfate,ddI,影响口服FQs吸收 导致治疗失败间隔24小时;先给 FQ茶碱类和环孢霉素-cipro抑制其代谢 水平,毒性华发令 all FQs,Macrolides,Erythromycin-从链霉菌中自然发生的大环内酯类 问题：酸稳定性差,抗菌谱窄,胃肠道耐受性差,排除半衰期短结构性衍生物克拉霉素阿奇霉素 抗微生物谱增宽PK指标改善生物

29、利用度高,组织穿透性强,半衰期长耐受性改善,Macrolide Structure,Macrolides,作用机制可逆性与50S核糖体亚基结合抑制蛋白合成抑制RNA-依赖性蛋白合成表现为抑菌 活性,高浓度时对于特别敏感菌可以呈现杀菌活性时间依赖活性,Macrolides,耐药机制活性外排泵(占80%美国)mef基因编码外排泵；表达低水平耐药靶位改变(欧洲主要耐药机制)erm基因编码改变了结合部位;表达高水平耐药，包括对克林霉素耐药 大环内酯类之间交叉耐药,Macrolide Spectrum of Activity,Gram-Positive Aerobes红霉素和克拉霉素活性最佳(Clari

30、throErythroAzithro)MSSA肺炎链球菌(only PSSP)耐药在增加草绿色链球菌和链球菌群杆菌属,棒状杆菌属,Macrolide Spectrum of Activity,Gram-Negative Aerobes 新大环内酯类(AzithroClarithroErythro)流感嗜血杆菌(not erythro),卡它莫拉菌,奈瑟菌属对肠杆菌科细菌没有活性,Macrolide Spectrum of Activity,Anaerobes 具有抗上气道厌氧菌活性Atypical Bacteria 所有大环内酯类具有抗非典型病原体活性:Legionella pneumophi

31、la Chlamydia sp.Mycoplasma sp.Ureaplasma urealyticumOther Bacteria 鸟型分枝杆菌复合体(MAC only A and C)密螺旋体,弯曲杆菌属,包柔氏螺旋体,布氏杆菌.巴斯德菌,MacrolidesPharmacology,吸收红霉素吸收率可变(F=15-45%);食物降低吸收 Base:destroyed by gastric acid;enteric coatedEsters and ester salts:more acid stable克拉霉素 酸稳定、吸收好(F=55%),不受食物影响阿齐霉素酸稳定;F=38%;食物降

32、低吸收,MacrolidesPharmacology,分布广泛组织和细胞分布克拉和阿齐具有广泛穿透性很少进入CSF 排泄克拉霉素唯一部分经肾脏排泄(18%母药和所有代谢产物);CrCl 30 ml/min需要调整剂量肝脏排泄:ALL不被血液透析清除!不同的排除半衰期(1.4erythro;37clarithro;68 azithro),MacrolidesAdverse Effects,胃肠道 up to 33%恶心,呕吐,腹泻,消化不良Erythro最常见;新一代较少淤胆性肝炎-罕见 12 weeks of erythromycin 血栓性静脉炎IV Erythro and Azithro稀

33、释剂量;缓慢给药其它:耳毒性(high dose erythro);QTc延长;过敏,MacrolidesDrug Interactions,只有Erythromycin和Clarithromycin是细胞色素p450系统抑制剂;增加下列药物活性:茶碱类 地高新,Disopyramide卡马西平Valproic acid环孢素特菲那丁,Astemizole苯妥英Cisapride华发令 麦角碱,氨基糖苷类Aminoglycosides,发现于1940s,第一个药物为链霉素;庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星应用最广泛都来源于放线菌类或其半合成衍生物 双极化合物，多价阴离子,水溶性,能通过含脂细胞膜,

34、Aminoglycoside Structure,AminoglycosidesMechanism of Action,多种因素,主要是抑制蛋白合成不可逆与30S核糖体亚基结合需与外膜结合、并弥散通过外膜和胞桨膜，与核糖体结合破坏蛋白合成起始,减低蛋白合成,造成mRNA错读杀菌剂,AminoglycosidesMechanism of Resistance,Aminoglycoside 摄取改变减少氨基糖苷类组织穿透产生氨基糖苷类修饰酶质粒介导;修饰氨基糖苷类结构导致与核糖体结合降低核糖体结合部位改变,AminoglycosidesSpectrum of Activity,Gram-Posit

35、ive Aerobes 多数金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌草绿色链球菌肠球菌属Gram-Negative Aerobes(not streptomycin)大肠杆菌,肺炎克雷伯杆菌,变形杆菌属不动杆菌属,枸橼酸杆菌属,肠杆菌属摩根菌属,普罗文登菌属,沙雷菌属,沙门菌属,志贺菌属铜绿假单胞菌(amiktobragent)Mycobacteria结核分枝杆菌-streptomycin非典型分枝杆菌-链霉素或阿米卡星,AminoglycosidesPharmacology,吸收-胃肠道吸收极差分布主要分布在细胞外液;广泛分布于体液中，但不进入 CSF脂肪组织分布少,计算剂量时应用LBW排泄通过肾小球滤过

36、原型从肾脏排除;剂量的 85-95%排出半衰期依赖于肾脏功能正常神功能-2.5 to 4 hours神功能异常-延长,AminoglycosidesAdverse Effects,肾脏毒性非少尿性氮质血症（近曲小管损害）;BUN和Cr增高;如果早期发现具有可逆性危险因素:血清谷浓度持续高水平,长疗程(2 weeks),潜在神功能不全,高龄,其它肾脏毒素耳毒性8th 颅神经损害-前庭和听力损害;可逆性前庭:头昏，眩晕,共济失调听觉:耳鸣,听力下降危险因素:与肾毒性相同,Glycopeptides-Vancomycin,Nocardia orientalis 产生的复杂的三环糖肽类抗生素,MW=1

37、500 Da1956年商品化目前产品纯度好-降低了副作用随抗金葡菌青霉素的使用,其临床应用一度有所下降目前,由于MRSA的增多而使用有所增加,Vancomycin Structure,VancomycinMechanism of Action,抑制细菌细胞壁的合成作用部位与beta-内酰胺类不同抑制肽聚糖多聚体合成的第二阶段及其装配与细胞壁前体的D-alanyl-D-alanine部分紧密结合杀菌活性(肠球菌除外),VancomycinMechanism of Resistance,长时间、不加选择使用导致耐药出现缘于肽聚糖D-alanyl-D-alanine结合位点改变terminal D-

38、alanine replaced by D-lactateloss of binding and antibacterial activity3 表型-vanA,vanB,vanC,VancomycinSpectrum of Activity,Gram-positive bacteriaMSSA/MRSA/MRConN肺炎链球菌(包括PRSP),草绿色链球菌,链球菌群肠球菌属棒状杆菌,李斯特菌,放线菌梭菌属(包括难辨梭菌),消化球菌,消化链球菌无抗革兰阴性需氧菌和厌氧菌活性,VancomycinPharmacology,吸收口服后胃肠道吸收可以忽略（除非严重肠炎者）全身感染需IV用药分布广泛分

39、布于组织和体液,包括脂肪组织;计算剂量时用TBW进入CSF量不定,即使在脑膜炎症时排泄主要通过肾小球滤过原型排出排除半衰期依赖肾功能,VancomycinClinical Uses,MRSA所致感染菌血症,脓胸,心内膜炎,腹膜炎,肺炎,皮肤软组织感染,骨髓炎严重的革兰阳性菌感染-内酰胺类过敏多重耐药菌所致感染某些病例中用于预防心内膜炎和外科手术预防难治性难辨梭菌肠炎口服万古霉素,VancomycinAdverse Effects,红人现象（Red-Man Syndrome）潮红,骚痒,面部和上胸部红疹与输液速度相关;输液时间不短于60 minutes停药后自行缓解可以延长输液时间(over 2

40、 3 hours)，某些病例可预先使用抗组织胺类药物,VancomycinAdverse Effects,肾脏和耳毒性单药使用时罕见,与其它肾耳毒性药物合用时更多危险因素:肾脏损害,疗程长,剂量大,血清浓度高?皮肤-皮疹血液-中性粒细胞减少和血小板减少（长疗程）血栓性静脉炎,Clindamycin,克林霉素是林可霉素的半合成衍生物 吸收更好，抗菌谱更广 林可霉素于1962年从链霉菌中分离,Clindamycin,作用机制通过与50S 核糖体亚基结合抑制蛋白合成 与大环内酯类形成竞争抑制典型表现为抑菌活性,高浓度时对于敏感菌可表现为杀菌活性,Clindamycin,耐药机制靶位改变 由erm基因

41、编码，改变了核糖体上的结合部位;代表对所有大环内酯类,克林霉素以及Synercid高水平耐药 外排机制 mef基因编码外排泵，将大环内酯类泵出细胞外，但是不能泵出克林霉素;代表对大环内酯类低水平耐药,但克林霉素依然敏感,Clindamycin Spectrum of Activity,G需氧菌 MSSA only肺炎链球菌(only PSSP)链球菌群和草绿色链球菌,Clindamycin Spectrum of Activity,厌氧菌 膈上厌氧菌(ADA)活性消化链球菌 某些拟杆菌属放线菌 普雷沃尔菌属丙酸杆菌 梭杆菌属梭菌(非难辨梭菌)其它细菌 卡氏肺孢子虫,属弓形体,疟疾,Clinda

42、mycinPharmacology,吸收 IV和口服快速和完全吸收(F=90%);食物对吸收极小 分布无论PO还是IV血清浓度极佳 组织穿透性佳，包括骨骼;穿过CSF极少 排泄主要肝脏代谢;半衰期2.53小时透析时不被清除,ClindamycinAdverse Effects,胃肠道 34%恶心,呕吐,腹泻,消化不良C.difficile colitis肝毒性-rare转氨酶增高过敏-罕见,抗生素使用和CDAD的关系,-A.Anand,et al.Am J Gastroenter 89:519,1994,增加率,p0.5增加率,p=NS,Metronidazole,Metronidazole

43、为从硝基咪唑合成的硝基咪唑类抗生素.首先发现其抗原虫作用,然后发现其抗厌氧菌活性非常有用,Metronidazole,作用机制抑制DNA合成 原药由还原过程活化选择性的对抗厌氧菌和微嗜氧细菌这些细菌中存在铁氧化还原蛋白铁氧化还原蛋白提供电子形成 高反应性的硝基阴离子，损害细菌DNA导致细胞死亡浓度依赖性 杀菌活性,Metronidazole,耐药机制相对少见氧清除功能损害 局部较高浓度氧，减少甲硝唑活化铁氧化还原蛋白水平改变 降低铁氧化还原蛋白转录;甲硝唑活化减少,Metronidazole Spectrum of Activity,Anaerobic Bacteria(BDA)脆弱类杆菌属(

44、ALL)梭杆菌属普雷沃尔菌属梭状芽胞杆菌属(ALL)幽门螺杆菌,Anaerobic Protozoa阴道滴虫溶组织阿米巴贾第鞭毛虫（Giardia lamblia）Gardnerella vaginalis,MetronidazolePharmacology,吸收IV和PO剂型快速和完全吸收(F 90%);食物对吸收影响甚小 分布PO or IV 血清浓度极佳和好吸收入组织和体液;进入CSF 排泄主要由肝脏代谢(代谢产物由尿中排出);半衰期6 8 hours许也透析可将其清除,MetronidazoleAdverse Effects,胃肠道 恶心,呕吐,舌炎,金属味道CNS 不重周围神经病变,

45、抽搐,脑病慎用于有CNS病变者需要停药致畸性和致癌性怀孕和哺乳期避免使用,MetronidazoleDrug Interactions,DrugInteraction华发令*抗凝作用增强乙醇*戒酒硫反应苯妥英奶 苯妥英那浓度锂 锂浓度苯巴比妥 甲硝唑浓度利福平 甲硝唑浓度,抗真菌药物作用机制,Antifungal Agents,多烯类 二性霉素B对数侵袭性和致死性真菌感染的标准治疗MOA:与细胞壁的麦角固醇结合，改变其完整性，导致其溶解常规二性霉素B 明显毒性和给药问题输注相关的反应和肾脏毒性使用试验剂量,合宜的输注时间,剂量递增,先期用药剂量/疗程-依赖病人及其感染类型,Antifungal

46、 Agents,多烯类 二性霉素B脂质型二性霉素 优势每日剂量可增大(up to 10 x)组织浓度高减少了输注相关反应,减少先期用药肾脏毒性明显减低不利方面:费用高，缺少临床验证结果主要用于肾功能不全者(Cr 2.5,CrCl 25),或应用其它肾毒性药物者,Antifungal Agents,嘧啶类-5-Flucytosine(5-FC)MOA:干扰蛋白和RNA/DNA合成抗真菌谱有限;常合并用药副作用:骨髓毒性,皮疹,恶心只用口服剂型肾功不全时调整剂量,Antifungal Agents,吡咯类-酮康唑,氟康唑,依曲康唑MOA:抑制麦角固醇合成SOA:广;只有依曲康唑覆盖曲菌属酮康唑和依

47、曲康唑-脂溶性,不进入CSF,抑制细胞色素p450氟康唑-水溶性,进入CSF,肾脏排泄,不抑制细胞色素p450静脉用依曲康唑-new,Antifungal AgentsSpectrum of Activity,Antifungal Agents,Echinocandins-Caspofungin(Cancidas)2001.1月批准;上市MOA:抑制匍聚糖（真菌细胞壁成分）合成SOA:广,包括唑类和AmB耐药菌株SE:发热,血栓性静脉炎,头痛,LFTs,皮疹,面赤用于治疗曲菌感染AmB无效或不能耐受者只有IV剂型 非常昂贵,治疗侵袭性真菌感染药物,二性霉素B,最广谱 广谱耐药罕见 耐药罕见价格

48、便宜 价格昂贵即刻毒性反应明显 一线治疗疗效的资料有限肾毒性重 无口服剂型无口服剂型,脂质相关二性霉素B,治疗侵袭性真菌感染药物,氟康唑,生物利用度极佳 作用方式不同耐受性好、安全 窄谱广泛的知识基础 一线治疗疗效的资料有限相对窄谱 容易出现耐药可能发生耐药 骨髓抑制和肝毒性常见与其它药物发生相互作用,5FU,治疗侵袭性真菌感染药物,Echinocandins,广谱 广谱耐药罕见 耐受性好作用方式不同 一线治疗疗效的资料有限价格昂贵 和其它药物相互作用一线治疗疗效的资料有限 无口服剂型,其它吡咯类,itrconazole/voriconazole/posaconazole,临床决策,临 床 决 策,证 据 病人资料 基础、临床、流行病学研究 随机对照研究（RCT）系统综述,知 识,病人/医生因素 文化信仰 个人价值 经验 文化程度,外部的规定和限制 政策法律 社会标准 时间 医药费报销,指 南,伦 理 道 德,Questions?,