急性毒性试验相关要求进展.ppt

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1、2023/10/13,CDE SFDA,1,急性毒性试验相关要求进展,王庆利 国家药品审评中心 2009年8月,2023/10/13,CDE SFDA,2,内容提要,前言对急性毒性试验的认识演变我国的认识与要求结语,2023/10/13,CDE SFDA,3,前言,所有拟用于人体的药物通常需要进行急性毒性试验处于毒理研究的早期阶段，所获得的信息具有重要意义2005 SFDA 化学药物急性毒性研究技术指导原则国际上提出新挑战资料共享，3R原则新M3,对急性毒性试验的认识演变,经典急性毒性试验的局限性LD50值的不确定性国际上对急性毒性试验的挑战ICH M3,2023/10/13,CDE SFDA

2、,4,2023/10/13,CDE SFDA,5,认识演变,经典急性毒性试验的局限性OECD 1987多个剂量组、适当的剂量间距，产生一系列毒性和死亡率，得到剂量-效应关系和精确的LD50。曾经是各国药品注册法规的重要组成部分，在新药的开发注册中发挥了重要作用。,2023/10/13,CDE SFDA,6,认识演变,经典急性毒性试验的局限性提供的信息不足以支持长毒试验的剂量选择从生物学的角度看，LD50没有恒定的数值通常所用的剂量与临床人用剂量差别很大人和动物对药物的敏感性差别很大不必要的动物和资源的浪费,2023/10/13,CDE SFDA,7,认识演变,经典急性毒性试验的局限性1991年

3、 第一次ICH会议共识取消LD50测定常规要求以剂量递增试验监测不同剂量下的毒性反应可以用两种啮齿类动物或一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物的严格设计的、单次给药的、逐渐增加剂量的耐受性研究，取代啮齿类动物或非啮齿类动物LD50测定的要求,2023/10/13,CDE SFDA,8,认识演变,LD50值的不确定性试验数学处理后计算产生的一个数值不同试验对于同一药物所得出的结果差别较大，可达2.44 8.38倍从依达拉奉和阿德福韦酯的研究结果可以得出类似结论,2023/10/13,CDE SFDA,9,认识演变,昆明种小鼠中依达拉奉与阿德福韦酯不同给药途径的LD50值数据来源于2000 2002年

4、申报资料，有些仅进行了其中1种或2种给药途径的SDT。从当时国内GLP与研发状况分析，上述试验基本是在非GLP条件下完成的，其中一些试验可能是在同一试验单位进行。n为试验次数。,2023/10/13,CDE SFDA,10,认识演变,2023/10/13,CDE SFDA,11,认识演变,LD50值的不确定性导致这种不确定的原因可能包括但不仅限于生物学不确定性的存在动物品质差异试验条件差异受试物制备的差异，如浓度、溶剂等给药体积和给药速度差异，特别是注射途径时，给药速度是影响毒性表现重要因素,2023/10/13,CDE SFDA,12,认识演变,LD50值的不确定性意义如果以LD50值为参考

5、进行后续非临床或临床剂量设计的精确计算，可能存在风险上述结果提示在同一动物种属中多次试验获得相同LD50值的几率很小试图通过测定LD50来确定不同来源、不同批次、不同生产工艺、不同杂质含量的同一化合物的毒性，科学性值得商榷。,2023/10/13,CDE SFDA,13,认识演变,国际上对急性毒性试验的挑战当前唯一的以致死性或危及生命毒性为终点的试验历史上，主要目的是发现单次给药引起重大不良反应或危及生命毒性的剂量药物开发时间安排发生改变，分阶段序贯进行急性毒性试验结果的参考价值越来越小,2023/10/13,CDE SFDA,14,认识演变,国际上对急性毒性试验的挑战欧洲18个制药企业和研究

6、机构，74个化合物数据共享，分析结果显示：不能决定一个化合物的命运，2 4周重复给药毒性试验中出现剂量限制性毒性才是化合物在首次人体试验前终止开发的最常见决定因素在小鼠和大鼠中相当剂量下出现的毒性反应相似，从第二种啮齿类动物不能获得更多信息,2023/10/13,CDE SFDA,15,认识演变,国际上对急性毒性试验的挑战欧洲18个制药企业和研究机构，74个化合物数据共享，分析结果显示：以往认为结果可以为首次人体试验的剂量设计、毒性靶器官确定和人体毒性监测指标提供参考，如细胞毒类抗肿瘤药物。分析显示并不能达到上述目的，而是2 4周的重复给药毒性试验更为实用。对于两种给药途径的要求方面提出异议。

7、静脉注射给药经常会导致快速出现严重毒性。,2023/10/13,CDE SFDA,16,认识演变,国际上对急性毒性试验的挑战欧洲18个制药企业和研究机构，74个化合物数据共享，分析建议：不需要在首次人体试验前完成短期或剂量递增试验数据可以替代，甚至包括非GLP条件下的试验仅以临床拟用途径进行试验对于可能发生用药过量的情况，可能会需要高剂量下的毒性试验，但大多数情况下不需要单独进行急性毒性试验不再以致死性作为终点指标应采用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物，而不是两种啮齿类动物,2023/10/13,CDE SFDA,17,认识演变,ICH M31997、2000、2008前两版表述较为简单200

8、8版，参考了上述欧洲工作组的一些分析结果和建议，内容明显丰富,2023/10/13,CDE SFDA,18,认识演变,ICH M3试验要求：可不单独进行剂量递增试验、确定MTD的剂量探索试验，暴露量充分高的试验单独进行，有重复给药毒性试验时，仅临床拟用途径时间安排应在III期临床试验前完成，预测用药过量可能的后果用药过量高风险适应症，需要提前进行，如抑郁症、疼痛和痴呆等强调在某些情况下还是有意义的，可能是支持单次给药临床试验的主要非临床安全性试验，此时应在临床前完成,2023/10/13,CDE SFDA,19,认识演变,ICH M3首次提出了一般毒理试验的剂量限度如果有充分的安全范围（暴露量

9、），且临床用药日剂量不超过1g，则啮齿类动物和非啮齿类动物的剂量限度分别为 2000和1000 mg/kg/天对于所有动物种属，按暴露量计，一般毒理试验的最高剂量达到临床剂量的50倍即可这种剂量限制使得不同的安全性试验的设计具有一致性，而且增加剂量对于了解临床安全性可能不会更有意义。,2023/10/13,CDE SFDA,20,我国的认识与要求,2005年SFDA发布新修订的化学药物急性毒性研究技术指导原则充分参考了ICH会议科学讨论纪要、OECD、日本及美国指导原则结合了我国新药研发的实际情况考虑了科学性、可行性和前瞻性。,2023/10/13,CDE SFDA,21,我国的认识与要求,终

10、点指标淡化了LD50的测定，而以动物在死亡前出现的毒性观察为重点，与M3(R2)草案的要求一致。动物选择欧洲偏重两种啮齿类动物，日本与美国则强调一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物。不同种属反应不同，大鼠和小鼠毒性反应基本相似，但在犬与啮齿类动物间却差别很大，欧洲工作组的分析又一次验证了该结论。从充分暴露药物毒性的角度考虑，我国指导原则要求一般应采用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物进行试验，以获得较充分的安全性信息。,2023/10/13,CDE SFDA,22,我国的认识与要求,给药途径由于我国的研发策略与国际上有差异在当前的一段时间中，还不能按M3(R2)草案的要求仅采用临床拟用途径时间安排仍

11、然要求在首次人体试验前完成。可以采用替代试验，不单独进行，条件是满足评价需要但是在当前的形式下，这些替代试验的时间和资金投入较高，且在我国不能进行早期人体药代动力学试验，毒代动力学研究配套不足，暴露量比较难以进行，因此这些替代试验的可行性较小。,2023/10/13,CDE SFDA,23,结语,基于当前的科学实践、研发策略改变和动物保护，国际上对急毒的意义和作用提出了挑战，在其研发策略的支持下，甚至要求取消急毒的注册要求从我国新药研发现状看，该试验尚有参考价值，这也符合ICH M3(R2)的基本原则。从安全性研究的科学性和连续性看，鼓励在长期重复给药毒性试验前进行适当的剂量探索试验和亚急性毒性试验，如果这些试验中能获得急性毒性的相关信息，满足评价需求，可不单独进行急毒。,2023/10/13,CDE SFDA,24,