实验室流程和风险管理.ppt

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1、2010 GMPQC实验室管理与风险控制,柴海毅,课程：,模块一：2010版GMP法规要求模块二：风险控制理念模块三：实验室检验流程模块四：实验室调查模块五：美国FDA的CGMP现场检查纲要模块六：实验室检查,2,模块一：2010版GMP法规要求,3,2010GMP法规要求,4,2010GMP法规要求,5,第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。,2010版GMP法规要求：,6,第二百一十八条质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，

2、并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。,7,QC实验室组织结构的风险点：,制药企业QC实验室管理包含四部分:-组织机构和管理-物料、监测仪器/设备-实验室文件、SOP和安全-实验室检查/审计/认证,制药企业QC实验室“产品”:-测试结果-建议-调查制药企业QC实验室需要的资源：-实验室、测试人员和财力资源-仪器设备和检验消耗品-质量保证体系,产品文件系统 Product Documentation System,产品文件:描述产品及其原材料的质量标准，检验方 法，产品的工艺过程等的相关文件。不包括主工作指令单。,产品文件包括:(1)成品质量标准（标准控制规程）(2)原辅料质量标准(

3、3)包装材料质量标准(4)标准检验方法(5)生产主处方/生产备用处方(6)包装材料批准通知,(1)成品质量标准（标准控制规程）-成品质量标准-标准控制规程-取样指导-检验指导,内控标准：-内控标准是企业执行的唯一标准；-内控标准是质量管理部门的主要职责；-内控标准针对检品的整体而言。,内控标准：-原则 指标值高于（等于）法定标准 指标值经过验证或稳定性试验制定-内容 增加检测项目 提高控制指标值-要求 全面性 适用性,(2)原辅料质量标准:-质量标准-取样指导-检验指导-特殊处理和存储要求（有效期/复验期、存储和处理、危险警告）,(3)包装材料质量标准:-标准-取样指导-可接受质量水平,(4)

4、标准检验方法:-主题 所用的试剂、设备、制备程序、检验程序、计算方法等-附件 列举所附的文件（若有）,(5)生产主处方/生产备用处方:-物料清单 列举所用物料的名称，代码和用量等。-生产指南 描述生产该产品所需的必要步骤。-附件 列举所附的文件（若有）,(6)包装材料批准通知（PCAN）:Packaging Commodity Approval Notice-物料清单 列举所述产品所需的包装材料及其 物料代码,纠正与预防措施 CAPA Corrective And Preventive Action,纠正与预防措施 CAPA Corrective And Preventive Action 纠

5、正措施Correction 对出现的不符合采取的补救措施。预防再发生措施 Corrective Action 防止不符合再次发生所采取的措施。,CAPA与风险管理的关系：,CAPA系统分类：预防措施、纠正措施、应急措施风险的三种状态：正常、异常、紧急 正常状态 预防措施 异常状态 纠正措施 紧急状态 应急措施,模块二：风险控制理念,24,建立质量管理体系的目的：,1、保证合格产品2、降低不合格产品,质量管理体系的革命：,1、传统质量体系 关注合格品2、现代质量体系 关注不合格品 现代质量体系 就是风险管理。,风险管理和质量体系,风险管理和GMP,风险管理有什么用？,-风险管理不是一种管理工具或

6、者管理方式，-风险管理是一种理念，是一种思维方式。风险管理就是专门为了去发现问题，其实也就是 给我们提供了一个发现问题的方法或者思路。,“风险管理”怎么去做？,精益求精。,实验室风险管理的实施:,可能出现的错误操作是什么？会对检验结果带来什么影响？在现有的文件或记录上需要做什么工作？需要采取下一步措施？,模块三：实验室流程,实验室流程中的三个角色：,1#：质量管理体系-监督测试流程被有效实施和管理-对实验室流程实施有效管理-定义职责、方法和计划-批准偏差、计划、方法规程和实施规程-确保将质量标准、计划和操作规程纳入质量 管理体系。,33,实验室流程中的三个角色：,2#：实验室经理/主任-监督实

7、验室流程被有效实施和管理-制定样品接收规程-确保试剂、标准品和设备的使用和控制-制定试验结果的评估批准规程-评估批准试验结果-决定试验多余样品的处理,34,实验室流程中的三个角色：,3#：试验人员-确保试验条件-按照标准操作规程操作-报告不合格和异常情况-保留留样、试液和标样直至试验结果被批准-表格所有结果、并保留所有试验数据,35,实验室测试流程-“剧情”,36,实验室样品测试主要步骤：,1、样品接收/取样2、测试前准备3、测试4、测试数据审核、评估和报告5、样品处理,1、样品接收/取样：,样品接/取样风险点：,实验室样品分类：,实验室样品的管理：,实验室样品管理：,案例：1、颗粒物料的收集

8、2、毒性与非毒性物料的存放3、高活性与低活性物料的存放,2、测试前准备：,准备什么？具备资质的检验人员 现行版的文件，标准、方法、记录 经过确认的检验仪器/设备 效期内的试剂,测试准备的风险和控制：,3、测试（GMP要求）,测试风险点：,GMP要求的实验室文件体系：,GMP要求的实验室文件体系：,实验室文件架构：,实验室记录控制风险点：,实验室检验记录:(1)记录本(2)预印表格（分析记录单）(3)其它记录,(1)实验室记录本-空白记录本 用于记录各种各样临时性的试验/检验记录 适用于各种场合-定制记录本 用来记录格式相对比较固定的试验/检验工作 只适用于单一的试验/检验,实验室记录本的管理-

9、实验室记录本专人管理，专人发放并填写发 放记录。发放记录应包含以下信息：记录本编号/记录本描述/卷号（必要时）/分 发至何人/何地/分发人签名/分发日期/回 收日期,(2)预印表格（分析记录单）-实验室预印表格专人制定，每种预印表格均 应含表格编号、修订版本/日期和取代版本/日期。-统一编号，集中放置。分析人员需要使用时，自行按顺序拿取，同时在登记簿上登记。,(3)其它记录-其它的检验记录，像图表，图形，照片，计算机 打印输出等等，应该由制作人员签署并注明日期。检验报告所包含的各记录单元均应该包含相应的 产品批号，也可由设备自动产生。-一些小片的输出结果可以粘贴在实验室记录上。-如果一些谱图包

10、含多条轨迹（如红外图谱上包含 多条红外图谱），每条轨迹均应标识其名称或归属。,(3)其它的检验记录-主记录（记录本和预印表格）与所附的记录应相互索 引。附件上应标明主记录的编号（预印表格）或参考 链结至主记录记录本。-慎用热敏纸如果要用，在试验完成后，复印并保存 试验数据。复印件和热敏纸应一并保存。,(3)其它记录-检验文档应该由检验分析人员签署并注明日期，并由 第二人对检验的准确性，完整性是否符合检验规程进 行复核后签名并注明日期。,4、测试数据审核、评估和报告：,审核什么？第一：数据 第二：现象 第三：计算过程,实验室数据审核流程：,实验室主管审核报告,实验室经理签署报告,记录试验结论,历

11、史结果趋势分析,释放实验室结论,5、样品处理：,（1）测试样品的处理（2）留样,留样的法规要求：,留样的法规要求：,留样风险点：,模块三：超标(OOS)结果的实验室调查,超标结果：Out-of-Specification Result(OOS)-不符合预定标准的某个测定值。当已批准的检验方法要求平均重复测定值时，测定的平均值即为报告结果。,超标结果（OOS）,不合格（OOS）检验结果的调查系统对于决定一种产品是被发放或是报废起着至关重要的作用，也是复检、重新取样的基础。发现是由实验室误差所致，或复检结果符合规定，并不表示产品合格。,FDA药品质量控制实验室检查指南,三类OOS结果：,1、实验室

12、误差；2、非生产工艺性误差或者操作者误差；3、和生产工艺有关的误差或者生产工艺误差。,FDA药品质量控制实验室检查指南,实验室误差产生原因：,化验员未能正确地按分析方法操作使用不正确的标准简单地算错了数据由于检验设备、标准品、标准、取样等原因,FDA药品质量控制实验室检查指南,不合格产品,OOS结果如果被证明为实验室误差所致OOS结果无效；操作者的差错、设备（实验室设备除外）故障、欠缺的生产工艺（如不恰当的混合时间）等引起的与生产工艺无关和有关的误差产品不合格。,调查结果，评估对产品的发放、复检或返工的决定。,实验室调查 Laboratory Investigation:为调查存在的或潜在的不

13、符合和检验结果 的质量问题而采取的书面的步骤和行动。,实验室调查内容(一)-检验方法或规程-分析人员对此方法或规程理解程度-所有的与超标结果相关联的记录和数据-所使用的/制备的材料（样品/标准，试剂溶液等）-所包含的任何计算-任何观察到的不正常现象,实验室调查内容(二)-检查使用的仪器/设备（玻璃仪器，计时器，混 合器或其他任何使用的设备）及其校验状态-其他的检验，历史数据，和在OOS发生的同时 得到的其他数据-分析人员的培训和记录-分析人员以往的检验/技术困难,实验室调查的书面记录-调查的原因-数据处理及其理由-结论-可能原因或根本原因-预防再发生措施，如果不需预防再发生措施应 提供其理由-

14、实验室主管/指定人员签名批准调查和预防再 发生措施,复验：,复检的目的是为了剔除不符合规格标准结果。切记：1、与生产工艺有关和无关的差错，复检值得怀疑。2、以测定产品是否符合标准规格为目的的复验是 不能接受的。,FDA药品质量控制实验室检查指南,正确的复验：,对不合格的调查正在进行且该调查部分地决定复检是否合适。当调查发现不符合规格标准结果确由化验员误差所致或对化验员工作的复查是“无结论性的(inconclusive)”情况下，复检是合适的。复验的规定：1、必须使用原样品，不得用其他样品；2、可以使用与第一等份式样同一来源样品中的第二等份试 样；3、可以使用以前为实验目的而取的同个样品中的一部

15、分。,FDA药品质量控制实验室检查指南,实验室调查方法:1、重分析 2、重新检验 3、重取样,实验室调查方法1：重分析 定义：重分析是用原先产生OOS或异常结果的 制备样证明关于实验室错误或仪器故障 的假设。,重分析1：-重分析就是对原先的实验室制备样重新分析。最好是相同的检验人员使用初次测定时的相同 标准和仪器。-如果样品溶液不稳定，则重分析可能不适用。-在进行重分析前，应起草并批准重分析方案，方案内容可能包括重新检验，原先样品的重新 稀释，重新制备等。,重分析2：-如果样品可能降解或不稳定，可不经批准立即 执行重分析。同时应填写实验室调查报告，并 将重分析记录于上。-重分析过程中产生的每一

16、个测定结果都应保留 或在检验记录中参照索引。不管调查结果如 何，任何情况下，重分析结果均不应丢弃。-如果已证明存在实验室错误，重分析的结果可 以代替原先的结果。,实验室调查方法2：重新检验 定义：重检就是对初始采集的样品重新检验。,重新检验：-只有在实验室调查记录已开始且重检方案已得到 质控主管/指定人员的批准（或已在标准程序中 规定）方可进行重检。-为了确保检验的结果的统计独立性，重检应尽量 改变原检验的分析条件（仪器，人员和试等）。-如果实验室样品数量不足以进行重检，则可重新 抽取样进行重检。重检方案中应描述重新取样，并得到质控主管/指定人员的批准方可实施。注意此处的重新取样不应考虑作重取

17、样。,实验室调查方法3：重取样定义：重取样可用于证明OOS/异常结果是否合理 或鉴别出怀疑的非实验室相关错误。重取样可揭示原先的样品的以下证据：-没有代表性-未正确的制备-未正确的处理,重取样,药厂不得依赖再取样来发放经检验和复检均不 合格的产品，除非对不合格结果的调查查出证 据表明原样品不具有代表性或准备不当。,FDA药品质量控制实验室检查指南,重取样1：-只有在重取样方案已得到质控主管/指定人员和 QA的批准（或已在标准程序中规定）方可进 重检。-在重新取样和检验前，应基于科学的判断确定 被检样品个数并记录在调查文件中。-除非确认有实验室差错，重取样不适用于评价 均一性的检验。,重取样2：

18、-重取样应使用同初始样品相同的取样方法。然 而，如果调查确认初始的取样方法错误，应建 立一个准确的取样方法。-重取样过程中产生的每一个实验室结果都应保 留或在检验记录中参照索引。不管调查结果如 何，任何情况下重取样检检的结果均不应丢 弃。,实验室调查结果解释：1、一个OOS并不意味着该批失败而应拒收。实验室调查的结果，包括任何重检和/或重取样的结果，应用于评估该批产品和支持放行或拒收物料的决定。2、若实验室调查揭示出实验室错误的存在时，则被怀疑的结果是不合理的。这样的结果不能用于评价此批产品的质量。,实验室调查结果解释：3、若实验室调查显示OOS结果是由于影响产品 质量的因素所引起（也就是说O

19、OS结果被确 认），则该结果应用于评估产品的质量。已 确认的OOS结果意味着该批产品不符合标 准，应启动CAPA程序。实例：实验室调查流程图,模块五：美国FDA的CGMP现场检查概要,法规和历史：“反应停”事件：,法规和历史：Frances OIdham kelsey,FDA职员：1960年阻止“反应停”在美国上市1962年8月17日荣获：联邦公务员特别贡献奖2000年10月7日她的名字列入美国国家妇女名人堂,FDA对制药企业现场检查的目的：,查明企业是否存在违法GMP现象；查明企业所有申报文件和现场文件记录的数据是否相符、准确完整和可靠；查明企业是否遵循申请文件中的承诺。,FDA现场检查的法

20、规依据,CGMPICH CGMP原料药生产企业GMP,CGMP现场检查重点部门,质量保证部门厂房和设备部门材料部门生产部门包装部门实验室,FDA警告信：,检查官现场检查发现企业存在严重不符合CGMP时，写（483）报告，并指出严重性。提交给企业和FDA。FDA确认（483）报告后，正式警告企业，发出警告信。企业整改。整改若不通过：1、FDA不批准企业的申报；2、扣押产品，不允许在美国销售；3、销售的产品召回。,FDA认为质量保证部门是最关键的职能部门,检查的关注点：,法规的符合性科学性探究,系统检查中的选项,全检选项质量系统加其他三个系统简化系统质量系统加其他两个系统避免混淆核实以前缺陷的整改

21、包括有因检查,系统检查：“全检”,设施的初次检查符合性历史数据出现问题上次检查后发生重大变更新的交叉污染可能性新技术、设备、设施警告信跟踪（转化为有因检查）,系统检查“简化检查”,不使用全检模式作为进行中的监督检查足够作为日常检查满足两年一次的检查要求简化检查中的轮换系统选择,模块六：实验室检查,QC实验室检查,检查应该包括管理和基础设施材料、设备和仪器工作规程安全性,QC实验室检查,QC实验室检查范围(1)管理和基础设施-管理机构,质量体系,文件控制系统和记录-检测数据处理-人员-工作室-仪器和设备,QC实验室检查,QC实验室检查范围(2)物料，仪器和设备-执行的标准-试剂-参考标准-校准，

22、验证和核查-可追溯性,QC实验室检查,QC实验室检查范围(3)检验程序-取样-检验报告-检验-检验结果评估-留样,QC实验室检查,QC实验室检查类型和方式 常规检查 GMP 检查-沿物流检查：样品到结果-具体产品检查-特殊检查-后续检查,QC实验室检查,QC实验室检查(1)从哪里开始:实验室概况 巡视-化学检验室，仪器室，微生物检验室，文件留样-组织结构-岗位职责和工作描述-标准操作规程SOPs,QC实验室检查,QC实验室检查(2)检查流程 证实检验过程中的执行和贯彻 待检样品-检验要求/目的-样品登记，存储和标签-工作分配 试剂，化学对照品-检查和存储-登记，存储和标签,QC实验室检查,检测

23、/分析(1)标准(来自存档文件)和检验报告对比-检测和限度标准-版本，文本，药典-各种检测方法，药典-检测所用试剂-检测所用的仪器/设备,QC实验室检查,检测/分析(2)标准(来自存档文件)和检验报告对比-检验台账 包括计算过程-打印输出的记录-原始数据，色谱图，光谱图-签名和日期，结果计算-追溯性,QC实验室检查,检测/分析(3)分析报告与追踪能力-标准品、试剂和化学品:相关SOPs 和记录-仪器/设备:使用台帐，使用记录，验证(DQ,IQ,OQ,PQ)，校验和确认，维护，仪器部件(如：色谱柱)，SOPs和记录，仪器/设备使用手册等。,QC实验室检查,检测/分析(4)标准品:-校准和验证目的

24、-分析:法定标准品,第二及工作标准-制备和使用 注册，检查和标签 记录 参考文件 定期检查,QC实验室检查,检测/分析(5)设备:-可行性方案和报告-校准和验证-SOPs 和记录-手册-培训记录-深冷冰箱和冰箱-恒温箱/温度图,QC实验室检查,其他需要关注点-计算机功能和验证-检验员的资质，经验和培训-工作室，位置，空间，杂物，不同的储存区域-超标结果（OOS）的调查-留样-公用设施和废弃物-环境控制和检测,QC实验室检查,其它检查方面-水系统-压缩机气体系统-蒸汽系统-环境监测-废弃物处理,实验室检查之化学室：,确认所用的检验方法符合采购标准和国家标准的要求确认拥有检验所需的全部检验设备;设

25、备都有相应的操作,校准规程和记录,并标示明确确认所用的试剂或对照品有相应的管理SOP,效期和配制记录和配制人明确滴定液配制有相应规定和要求,记录全面规范实验记录如何填写?找1,2个批号核查.OOS处理流程,实验室检查之化学室：,确定(实验室)是否使用了适当的标准品，如在有效期内且保存适当；检查是否未确定其稳定性就再次使用储备液；储备液通常存放于实验室冰箱内；检查实验室冰箱内的溶液，核对区别标记是否适当；审查制备标准溶液的记录以确信文件完整而准确；任何药厂几乎都不可能“准确地、始终如一地称量到”同 样的微克数。,实验室检查之微生物室,环境监测:应有书面程序规定如何执行.与环境相关的参数包括温湿 度,相邻区域压差,取样时间,取样点位置,频次等悬浮粒子,浮游菌和沉降菌结果和评估微生物限度检查法：检查在环境洁净度10 000级和局部洁净度100 级的单向流空气区域内进行，其全过程应严格遵守无菌操作，已防止再污染培养箱的温度分布验证和使用温度记录;灭菌釜的验证,包括生物指示剂挑战实验和热穿透实验菌种接受,使用,传代,保存和处理是否有相应SOP,是否执行?,谢 谢！,