围手术期治疗林小燕.ppt

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1、胃癌围手术期综合治疗和合理用药,胃癌AJCC分期（六版 vs 七版）,胃癌术后生存状况（六版 vs 七版）,Daniele Marrelli et al.Ann Surg 2012;255:486491,第六版分期,第七版分期,局部晚期胃癌治疗概况,手术是胃癌唯一的治愈手段超过一半术后发生复发转移如何降低术后复发率？改善手术方式：D0,1D2 加强围手术期治疗：术前术后放化疗,胃癌术式的选择对预后的影响,D2切除需要手术者接受过相当程度的训练并拥有相应的专业技能东亚国家的标准手术西方国家推荐术式D2基础上联合脾切除或D3式手术不优于D2式手术,Lancet Oncol.2010 May;11(

2、5):439-49.,D1：将受累的近端胃、远端胃或全胃切除（远端或全胃切除），并包括大、小网膜淋巴结（包含了贲门右、贲门左淋巴结，胃小弯、胃大弯，幽门上、幽门下淋巴结）。D2：D1附加胃左血管旁淋巴结、肝总动脉旁、腹腔干、脾门和脾动脉旁淋巴结清扫。,胃癌围手术期治疗的目的,胃癌单纯手术存在局限性：T4或部分T3病例手术难度及风险较大 扩大手术不能带来治愈率的提高根治术后复发和转移率较高胃癌围手术期治疗的目的：提高局部切除率，改善远期生存,LAGC手术前后辅助治疗发展历程,2007 2010 ACTS GC S-1,China：？,手术前后辅助治疗,胃癌术后辅助化疗临床试验Meta分析,Sak

3、amoto J，DanielCoit；2004，2007,病例数：3809 pts方法:12 RCT（1998.12007.12）日本：4,意大利：4,法国：2,西班牙/波兰：1D1以上手术病例纳入，并且排除病理分期为T1病例手术组(1913 pts)vs 化疗+手术组(1896 pts),British Journal of Surgery,Jan,2009;96:26-33,Br J Surg.2009 Jan;96(1):26-33,结果:辅助化疗可降低术后22%死亡风险，HR:078(95 CI 071 to 085)亚组分析显示，辅助化疗的优势不受如下因素影响：肿瘤侵犯深度 淋巴结转

4、移情况淋巴结清扫情况 东西方人种 给药途径,Meta-analysis shows survival benefit of adjuvant chemotherapy group,病例数：3838 pts方法:17 RCT（1984.12007.12）日本：4,欧美：13手术组(1924 pts)vs 化疗+手术组(1857 pts)5年OS：49.6%vs 55.3%死亡风险降低18%,Meta分析结果,肯定了术后辅助化疗的生存优势和必要性亚组分析表明术后辅助化疗比单纯手术有更大生存优势，不受阳性淋巴结数目、侵袭深度、东西方人种、随访时间、化疗周期数及化疗方案的影响与单纯手术相比，辅助化疗能

5、使肝脏、腹膜、淋巴结、局部复发转移的风险减小,胃癌辅助治疗适合人群,有淋巴结转移者或T3/T4者根治术后应作辅助化疗T1-2N0M0一般情况下不行术后辅助化疗T2N0M0患者具有高危因素行术后辅助化疗分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵、年龄低于50岁,胃癌围手术期治疗主要研究,1）D Cunningharn et al.,New Eng J med;355 11-20,2006.,2）JS Macdonald et al.,N Engl J Med;345 725-730,2001.,4）WCGIC O-0007,3）M Sasako et al.,J Clin Oncol 29:4387-4

6、393.2011,术后辅助化疗 S1 单药ACTS-GC,1059 例(stage II/III，D2),随访3年,S-1治疗12个月，80 mg/m2/d x 4 周,休息2周78%的病例完成了6个月治疗，71%完成了12个月3/4度毒性反应少见(恶心、腹泻3-4%),50%分期II期，40%III期 45%T3-4，90%N+,Sakuramoto S et al.N Engl J Med 2007;357:1810-1820,新型口服氟尿嘧啶类药物:Tegafur(5FU前体药物)吉美嘧啶奥替拉西三药复合制剂,DFS:72.2%,DFS:59.6%,ACTS-GC：总生存(OS),Sas

7、ako M et al.J Clin Oncol.2011;29(33):4387-93.Sakuramoto S et al.N Engl J Med.2007;357(18):1810-20.,3年OS,5年OS,3 年 OS,5 年 OS,亚组分析-II期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,232233,230226,186178,10088,2527,(years),No.at riskTS-1手术,3年OS-TS-1 90.7%手术 82.1%,HR=0.59 0.36-0.99p=0.042(log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,23123

8、3,215207,161143,8568,1919,(years),3y RFS-TS-1 83.7%-手术 72.1%,HR=0.55 0.36-0.83p=0.004(log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),亚组分析-IIIA期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,194203,191196,136132,6759,1814,(years),No.at riskTS-1手术,3 year OS-TS-177.4%-手术 62.0%,HR=0.66 0.45-0.97p=0.032(log-rank test)

9、,0,1,2,3,4,5,0,50,100,194203,176170,111102,5247,117,(years),3year RFS-TS-169.1%-手术 56.5%,HR=0.64 0.45-0.90p=0.009(log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),亚组分析-IIIB期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,8983,8576,5954,3425,1010,(years),No.at riskTS-1手术,3y OS-TS-163.4%-手术 56.6%,HR=0.73 0.45-1.18p=0.

10、192(log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,8983,7660,4335,2617,56,(years),3y RFSTS-149.9%-手术 38.3%,HR=0.69 0.46-1.04p=0.075(log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),S-1显著降低淋巴结及腹膜复发转移,Sasako M et al.J Clin Oncol.2011;29(33):4387-93.,不良事件：S-1组,S-1 安全人群（n=517）,Sakuramoto S et al.N Engl J

11、Med.2007;357(18):1810-20.,消化道反应相对较重，用药需注意患者饮食和体重情况,II、IIIA期根治术后患者,S-1单药辅助化疗显著改善总生存期和无复发生存指南推荐：适用于D2根治术后II期和IIIA期患者，对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者,ACTS-GC 结果,II,IIIA/IIIB*期胃癌D2切除术患者 既往未接受过化疗和放疗,XELOX 8 周期（6个月）,无辅助化疗,随机分组,主要终点：3年DFS次要终点：OS及药物安全性,n=1035,n=520,n=515,*第6版AJCC/UICC肿瘤分期手册（2003-2010）根据分期、国家及年龄、

12、性别和淋巴结分期等分层分析GASTRIC project:3年DFS与5年OS极为相关（Burzykowski et al.ASCO 2009）,卡培他滨:1000mg/m2 bid d114 q3w奥沙利铂:130mg/m2 d1 q3w,1：1,2013 WCGICA,Abstract#0-0007 Annals of Oncology 24(4):iv11iv24,2013,术后辅助化疗 XELOXCLASSIC,CLASSIC临床研究结果,2013 WCGICA,Abstract#0-0007 Annals of Oncology 24(4):iv11iv24,2013;Lancet.

13、2012 Jan 28;379(9813):315-21.,XELOX组较单纯手术组，复发风险降低42%，死亡风险降低34%,CLASSIC-DFS亚组分析结果,2013 WCGICA,Abstract#0-0007 Annals of Oncology 24(4):iv11iv24,2013;Lancet.2012 Jan 28;379(9813):315-21.,不良事件：XELOX组,XELOX 安全人群（n=496）,Bang et al.Lancet 2012;379:315-21.,2013 WCGICA,Abstract#0-0007 Annals of Oncology 24(

14、4):iv11iv24,2013,CLASSIC结论,D2术后XELOX辅助化疗DFS和OS获益对于/期可手术胃癌患者，胃D2术后XELOX术后辅助化疗是有效且可耐受的ACTS-GC和CLASSIC的研究结果一致表明，对于可手术胃癌患者D2术后以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗可提高OS,2013 WCGICA,Abstract#0-0007 Annals of Oncology 24(4):iv11iv24,2013;Lancet.2012 Jan 28;379(9813):315-21.,D2根治术后辅助化疗选择,辅助化疗可以提高II、III期胃癌DFSII期和IIIA期胃癌患者可选择单药S-1，

15、也可选择XELOX方案辅助化疗IIIB期患者可选择XELOX方案年老体弱或体力状况较差的患者可选择S-1,可切除胃癌围手术期化疗-MAGIC研究,胃癌（占85%）或低位食管癌（15%）,ECF*3cs-手术-ECF 3cs,单一手术,N=250R0 69.3%,N=253R0 66.4%,ECF:E 50mg/m2C 60mg/m2FU 200mg/m2/d civ,D.Cuuningham 2005 ASCO abs 4001,Cunningham et al,NEJM 2006,Logrank p-value=0.009Hazard Ratio=0.75(95%CI 0.60-0.93),

16、0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomization,0,12,24,36,48,60,72,CSC,S,Survival rate,36.3%,23%,含D1，D2以及胃食管切除术D2约占40%,不良事件：化疗组,Cunningham et al,NEJM 2006,围手术期化疗组2例病人开始治疗60天内死于心脏疾病,围手术期化疗推荐方案及疗程,术前化疗可以降期，提高手术切除率围手术期化疗提高远期生存ECF围手术期化疗成为欧洲胃癌标准治疗ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）术前化

17、疗周期数为2-3周期（2B）,ECF（标准）术前、后各三周期 EPI 50 mg/m2 IV d1;CDDP 60 mg/m2 IV d1;5-FU 200 mg/m2 IV civ24h d1-21EOF（改良方案）EPI 50 mg/m2 IV d1;OXA 130 mg/m2 IV d1;5-FU 200 mg/m2 IV civ24h d1-21,ECF及其改良方案,q21d,q21d,ECX（改良方案）EPI 50 mg/m2 IV d1;CDDP 60 mg/m2 IV d1;5-FU 500-600 mg/m2 civ24h d1-5EOX（改良方案）EPI 50 mg/m2 I

18、V d1;OXA 130 mg/m2 IV d1;5-FU 500-600 mg/m2 civ24h d1-5,ECF及其改良方案,q21d,q21d,ECX（改良方案）EPI 50 mg/m2 IV d1;CDDP 60 mg/m2 IV d1;CAPE 625 mg/m2 PO BID d1-21EOX（改良方案）EPI 50 mg/m2 IV d1;OXA 130 mg/m2 IV d1;CAPE 625 mg/m2 PO BID d1-21,ECF及其改良方案,q21d,q21d,新辅助化疗与辅助化疗方案的关系,新辅助治疗不仅可以提高手术完整性切除率，同时又是患者术后辅助化疗方案选择的

19、最重要决定因素之一。术前新辅助化疗方案有效者，辅助化疗时可以继续原方案要考虑患者术后消化道重建带来的病理生理变化，以及重复化疗的耐受性，必要时适当调整。新辅助化疗无效者，辅助化疗可考虑换其他药物或定期观察，目前缺少相应证据。,入选标准:,可切除 IB-VI M0,胃或胃食管结合部腺癌,5FU/LV,OBSERVATION,5FU/LV,RADIATION,5FU/LV,4,500 cGy/28d,5FU/LV x 2,Macdonald JS et al,ASCO GI Cancers Symposium 2004,Abstract 6.,术后辅助放化疗-INT-0116研究,281例,275

20、例,大部分肿瘤位于胃远端20%为贲门癌69%为T34 期85%有淋巴结转移,D0/D1:90%D2:10%,随机分组,辅助放化疗较单纯手术的总生存和无复发生存率提高,Macdonald NEJM 345:725-730;2001,化放疗,仅手术,(P0.001),41%,50%,48%,31%,(P0.001),3年无复发生存（48 vs 31%）,3年生存（50 vs 41%）,化放疗,仅手术,局部复发比例（19 vs 29%）,不良事件：术后放化疗组,Macdonald NEJM 345:725-730;2001,D0或D1术后辅助治疗选择,胃癌术后复发转移模式与手术技术和范围密切相关施行

21、D0/D1根治术,术后局部复发率高施行D2根治术，术后局部复发率明显下降未达到D2手术切除或手术中可能肿瘤残余或预计局部复发率高的患者应考虑化疗联合局部放疗。D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。D0/D1胃癌根治术后的局部进展期胃癌，可给予氟尿嘧啶类单药（含卡培他滨）联合放疗进行辅助化疗,术后放化疗,术后放化疗,适应症：主要针对胃癌(包括胃食管结合部癌)根治术后(R0),D0或D1式淋巴结清扫,放射野：包括根治术后原发肿瘤高危复发区域和区域淋巴引流区,照射剂量：DT45-50.4 Gy，每次1.8 Gy，共25-28次,化疗方案：选择氟尿嘧啶类药物（5-FU滴注或卡培他滨）,术后放

22、化疗方案,CAPE：750-1000 mg/m2 PO BID 1-14 q28d 放化疗前1周期,放化疗后2周期,CF：LV 200 mg/m2 IVP d1,15或d1,2,15,16 5-FU 400mg/m2 IVP d1,15或d1,2,15,16 5-FU 1200mg/m2 civ24h，d1,2,15,16 q28d；,放化疗前1周期,放化疗后2周期,术后放化疗方案,同期放化疗：,CAPE 625-825 mg/m2 PO BID d1-5或d1-7,qw,5w,5-FU 200-250 mg/m2 IV civ24h,d1-5或d1-7 qw,5w,D2根治术后 辅助化疗vs

23、 化疗+放疗(ARTIST),XP:卡培他滨 2000 mg/m2/day d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 疗程,D2 根治胃癌,主要终点:3年无病生存率次要终点:总生存,毒性,生物标记分析458 例患者随机化,随 机化,XP:2 疗程,卡培他滨 1625 mg/m2/day+放疗 45 Gy5周,XP:2 疗程,Lee J et al.JCO 2012;30:268-273,Lee J et al.JCO 2012;30:268-273,全部病人,淋巴结阳性病人,ARTIST结果术后辅助化疗+放化疗不优于单纯化疗,D2式根治术后不推荐辅助化疗联合放疗,2014年最终结

24、果p=0.0922,J Clin Oncol 32:5s,2014(suppl;abstr 4008),胃癌术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验，也可参照上述两项临床试验联合方案6个月 单药不超过12月,术后辅助化疗基本原则,术后辅助化疗开始时间：术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。如

25、分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应症者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如S1或卡培他滨化疗。,辅助治疗参考流程图,胃腺癌（术前分期）,可切除T1NO,可切除T1N0,手术或内镜下切除,术前化疗,手术,手术,术后化疗,D0/D1辅助放化疗,辅助化疗,病例一,男性，56岁胃窦癌远端胃大部切除术后4周手术记录见肿物位于胃窦，侵透浆膜，胃周多发肿大淋巴结，肝表面及腹腔未见转移灶。术中清扫胃大小弯、胃左、肝总及脾动脉周围及脾门淋巴结术后病理：胃窦溃疡型中低分化腺癌，侵透浆膜达脂肪组织，可见脉管癌栓，未见神经受累，上下切缘阴性，淋巴结8/32术后恢复可，伤口已愈合。,病例一,诊断：胃窦中

26、低分化腺癌D2根治术后IIIC（pT4aN3aM0）处理：基线检查：胸腹盆增强CT，肿瘤标志物 化疗方案：拟XELOX 8个周期至术后6个月不良反应：粒细胞I度，血小板I度，神经毒性II度（6周期后）处理：改为单药卡培他滨治疗，至术后6个月 此后定期复查,病例二,女性，64岁胃体癌全胃切除术后3周术见肿瘤位于胃体大弯侧，侵透浆膜，腹盆腔及肝脏表面未见转移，胃周见数枚肿大淋巴结，术中清扫胃大小弯、胃左、肝总及脾动脉周围及脾门淋巴结术后病理：胃体溃疡型低分化腺癌伴部分印戒细胞癌，侵透浆膜，可见脉管癌栓，未见神经受累，淋巴结0/22。术后恢复可。,病例二,诊断：胃体低分化腺癌D2根治术后IIb（pT

27、4aN0M0）处理：基线检查：胸腹盆增强CT，肿瘤标志物 化疗方案：单药S1 60mg bid d1-14 q21至术后12个月不良反应：粒细胞I度，恶心呕吐II度，厌食II度，腹泻I度，体重下降4Kg。处理：S1减量至50mg bid后反应减轻，体重未再下降，完成12个月化疗。此后定期复查。,病例三,男性，78岁贲门癌全胃切除术后26天术中见肿瘤位于胃食管结合部，侵及部分食管，胃小弯多发肿大淋巴结，切除部分食管及全胃以及胃周、腹腔干周围淋巴结。术后病理：贲门中分化腺癌，侵及浆膜外脂肪，淋巴结转移3/26，未见脉管癌栓，切缘阴性。术后恢复尚可，KPS 80分,病例三,诊断：贲门中分化腺癌D2根治术后IIIb（pT4aN2M0）处理：年龄大，一般情况欠佳 基线检查：胸腹盆增强CT，肿瘤标志物 化疗方案：单药S1 60mg bid d1-14 q21至术后12个月不良反应：粒细胞I度，恶心I度，厌食I度，治疗期间体重未再下降。处理：S1继续服用完成12个月化疗。此后定期复查。,