喹诺酮类抗菌药的研究与发展概述.ppt

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1、喹诺酮类抗菌药的研究与发展概述,主讲人：许媛制作人：许媛、黎璐平、尹迪,目 录,喹诺酮类抗菌药概述,1,5,4,2,3,喹诺酮类抗菌药发展概况,喹诺酮类抗菌药应用现状,喹诺酮类抗菌药研究新方向,合理用药,喹诺酮类抗菌药概述,抗菌药（antimicrobial agents）是指具有杀灭细菌或抑制细菌活性的药物。抗菌药分类：抗生素 微生物的代谢产物或在天然代谢物的基础上半合成、合成的天然类似物。化学全合成药 喹诺酮类抗菌药、抗结核药物、磺胺类药物及抗菌增效剂。,九十年代各国首次应用的抗细菌抗生素共24种，其中有头孢菌素14种，碳青霉烯2种，青霉素1种，-内酰胺酶抑制剂1种，氨基糖苷，大环内酯与安

2、莎类抗生素个2种。继而上市的合成抗菌药共10种，包括喹诺酮类抗9种和二氢叶酸还原酶抑制剂1种。,在当今市场上，喹诺酮类抗感染药物占市场份额的15左右它已超过-内型胺类药物在市场的使用，因抗菌谱广，抗菌力强，给药方便，不良反应少，而越来越受到人们的重视和生产应用。,通过以上比较：喹诺酮类抗菌谱广，尤其对G-杆菌活性强。当喹诺酮类和头孢菌素类都做为某一疾病的备选药或首选药时。一般情况下优先选择喹诺酮类，原因：一般头孢菌素的价格高于喹诺酮类；头孢菌素类的给药次数多于喹诺酮类；头孢菌素类过敏等反应发生率高于喹诺酮类。,作用机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶(对G+菌),干扰细菌DNA复

3、制，杀灭细菌。,DNA回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,Quinolones,(),(),抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性,拓扑异构酶IV,(),解环连,喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡,喹诺酮类抗菌药发展概况,1.第一代喹诺酮类抗菌药物 1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid）以其为先导物得到具新结构类型的抗菌药 对革兰氏阴性菌G-有抗菌作用，对革兰氏阳性菌G+几乎无作用，因抗菌谱窄，易耐药，口服吸收差，在体内易分解,疗效不佳,而且对中枢神经系统有副作用已被淘汰。,2.第二代喹诺酮类抗菌药物 吡哌酸(Pip

4、emidic Acid)，1975年发现，对G-杆菌的作用较萘啶酸强，对部分绿脓杆菌有一定作用，口服用于敏感菌的尿路、肠道感染具有较强的抗菌作用,在体内不易被代谢,尿中活性药物浓度与排泄率都比较高,毒副作用小。随着第三代喹诺酮类抗菌药物的出现，它目前也已被淘汰。,引入哌嗪基，使抗革兰氏阴性菌活性增加；耐药性降低,3.第三代喹诺酮类抗菌药物 在第二代基础上，在喹诺酮的C6位引入氟,使之奇迹般的提高了抗菌活性,是因为既提高了与DNA 旋转酶的结合能力,又提高了对细胞壁的通透性之故。使喹诺酮的发展进入一个新时代,药物如：诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星等，不仅具有良好的抗革兰氏阴性菌活性，还具有良好的抗

5、革兰氏阳性菌作用，故为广谱抗菌药，对支原体、衣原体及分支杆菌也有作用。,4.第四代喹诺酮类抗菌药物 1997年以后出现，如莫西沙星、克林沙星等。增强了对G菌的作用，特别是对厌氧菌的作用，综合临床疗效达到或超过-内酰胺类抗生素。杀菌药，抗菌谱广。对G菌和G菌杀菌力强，特别对G-杆菌抗菌活性高。某些品种对铜绿假单胞菌、厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、耐药菌及支原体、衣原体有效。,5.比较四代喹诺酮类抗菌药,a.抗菌谱 由宽到窄：第四代第三代第二代第一代。第一代（窄谱）：革兰阴性杆菌，主要为大肠埃希菌。第二代（窄谱）：革兰阴性杆菌(除大肠埃希菌外，还有肠杆菌、变形杆菌、病痰杆菌等)。第三代（广谱）：革兰阴

6、性、阳性细菌，铜绿假单胞菌，某些厌氧菌、支原体。第四代（广谱）：革兰阴性、阳性细菌、铜绿假单胞茵，更多厌氧菌、支原体。,b.抗菌强度由强到弱：第四代第三代第二代第一代。对G+、G-菌有效的：环丙沙星氧氟沙星洛美沙星氟洛沙星培氟沙星诺氟沙星。对人型支原体有效的：司帕沙星加替沙星左氧沙星氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星。对厌氧菌有效的：司帕沙星加替沙星莫西沙星左氧沙星。,喹诺酮类抗菌药应用现状,1962年美国(Sterling一Winthrop研究Lesher）等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来,短短的48年里,喹诺酮类药物已发展成一大常用抗感染药。因其具有优异的抗感染作用,已成为近10年发展最为迅速的

7、合成抗菌药。喹诺酮类药物中最主要的品种是左氧氟沙星,该产品占全部喹诺酮类药物市场近60%的份额。1995年本品进入中国市场，1997年实现国产化,2002年跃居抗感染药物第1位,成为喹诺酮类药物中的排头兵。氟喹诺酮类药物市场将由2007年的18%成长为第1 位的抗生素药物,占据34%的份额。因此,世界抗感染药物的研究开发市场重心正在向氟喹诺酮类药物转移。,喹诺酮类抗菌药研究新方向,在新的先导物发现越发困难的今天，4-喹诺酮-3羧酸这一基本结构再新引起了科学家的极大兴趣，成为竞相研究的“热点”结构骨架之一。结构修饰不仅是人们寻找“经典”抗菌活性更强的新喹诺酮类的重要途径，而且也成为拓展其“非经典

8、”生物活性的有效手段之一。10多年来，人们有针对性地设计合成了多个系列的喹诺酮类衍牛物，评价了它们的“非经典”生物活性，并对其作用机制进行了初步探索，得到了一些苗头化合物。,1.抗肿瘤活性,以喹诺酮类抗菌药物的作用机制为基础设计合成具有抗肿瘤作用的新型喹诺酮类化合物是近年来研究中比较热门的领域之一。作用机制主要有以下4 方面：抑制拓扑异构酶；细菌DNA促旋酶是喹诺酮类药物的靶酶,它是一种型拓扑异构酶,与真核细胞的拓扑异构酶功能相似,而且真核细胞的拓扑异构酶的氨基酸序列有与DNA 促旋酶同源的串联区域。使得研究抑制拓扑异构酶的喹诺酮类药物成为喹诺酮类抗肿瘤药物探索的起点。,二环喹诺酮类化合物1-

9、,2-,3-,5-和7-位进行了化学修饰,1位环丙基取代的衍生物抑酶活性明显强于是烷基、芳基、氢或用硫原子取代的化合物,5-位氢用氨基或氟取代后能保持活性,C-8 位上的氟取代表现了对真核细胞的专一性,三环喹诺酮类化合物喹诺酮化合物经过结构修饰生成的吖啶酮衍生物,用酚羟基替代重要的3-羧基,用氨基取代决定性的C-6 位(在喹诺酮母环上为C-6,而在吖啶酮环上为C-7)的氟原子是很好的取代,它是这一系列新化合物的标志,抗有丝分裂的细胞毒素；利用微管蛋白的动力学特征,以快速分化的肿瘤细胞为靶向,以微管蛋白为靶点,出现了抑制有丝分裂的新的喹诺酮类抗肿瘤化合物。如：2-苯基-4-喹诺酮类化合物，是类黄

10、酮的生物电子等排物,因为它们同属于相同的环状结构类型A,不同之处仅为喹诺酮类化合物的X位是N原子,而类黄酮是O原子,所以此类化合物可能有相似甚至更好的生物活性，环上的羰基和氨基是作用位点,对与微管蛋白的结合活性很重要。,抗肿瘤转移(与常规的细胞毒素药物结合使用)；已知黄烷醇(如同槲皮素)是多酚类物质,该物质可作为游离基团的清除剂,可以明显清除已存在的致癌物质。又因它的母环结构与苯并吡喃-4-酮环类似,所以人们以2-喹诺酮为模板,用已知的黄烷醇/异构黄烷醇化合物的构效关系为依据,设计并完成了在3-芳基的结构修饰实验。开发出抗肿瘤转移的无毒药物,用以弥补已在医院使用中的常规抗肿瘤药物的不足。,无毒

11、的抑制肿瘤转移的2-喹诺酮衍生物,在与常规的细胞毒素类药物联合使用时,可以明显改善抗肿瘤化学药物治疗的功效,具有一定的应用前景。,通过细胞毒性造成细胞凋亡。最近人们在研究具有抗肿瘤活性的各类化合物在结构、活性、作用机制上的相互关系时,发现了一类新的化合物苯并噻吩并喹诺酮类化合物。,当R=COOCH3,R=N,N-二甲基氨丙基时的衍生物则具有明显的抗肿瘤活性,2.抗病毒活性,抗单纯疱疹1型病毒活性 单纯疱疹1型病毒(HSV1)是引起口腔和面部损伤的主要病原体，对临床常用的口服或局部用抗病毒药阿昔洛韦(acyclovir，ACV)产生耐药性，Lucero等基于阿昔洛韦（ACV）的结构，向喹诺酮N1

12、-位引入2-羟乙氧甲基，合成了一系列N-(2-羟乙氧甲基)-4(1H)喹诺酮-3-羧酸酯。这些ACV类似物对HSV-1普遍具有明确的抑制作用和极低的细胞毒性。,抗HIV-1活性 早在1996年，Cecchetti等通过对包括氟喹诺酮和非氟喹诺酮类在内的各种喹诺酮类化合物进行随机筛选，发现6-氨基-1-叔丁基-7-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸具有良好的抗HIV-1活性。人们设计合成了各种系列的6-氨基喹诺酮衍生物，并对其抗病毒活性进行了初步评价。,3.抗焦虑活性,-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中的重要抑制神经递质，它通过与3种不同受体(GABAA、GA

13、BAB和GABAC)结合而产生各种生理效应，如镇静作用、抗焦虑作用。人们设计并合成了一系列4-喹诺酮-3-羧酸酯羧酰胺衍生物，体外评价结果表明，大多数目标物对GABAA受体显示高度的亲和力。,4.抗缺血活性,基于对伴随缺血性损害的炎症和(或)感染的抑制作用而显示减小梗死范围的潜在作用，抗生素的抗缺血作用激起了人们的研究兴趣。目前临床上使用的若干抗生素可使体外缺氧条件下的细胞存活。在所试验的氟喹诺酮类药物中，环丙沙星不但具有明显的细胞存活作用(体外)，而且较低浓度的环丙沙星即可显著减小大鼠局灶性脑缺血模型(MCAO)的脑梗死范围。因此，环丙沙星具有良好的体内外抗缺血活性。,基于对环丙沙星抗缺血活

14、性必需结构片段的确证，同时尽可能去除其抗菌活性以改善抗缺血活性的设计理念，人们设计并合成了一系列环丙沙星类似物，如：环丙沙星脱羧物和6-去氟类似物，抗菌活性显著降低，具有明确的体内外抗缺血活性，可能在缺血性细胞损伤(包括缺血性脑中风和缺血性心脏病)领域大有作为。,合理用药,目前，我国抗菌药物滥用的现象十分严重。广谱抗菌药的大量使用，极易造成细菌耐药性的增加，其使用的合理性与患者的健康和生命安全密切相关。某院抗菌药金额及所占百分比，排在首位的抗菌药物为一内酰胺类，其次为氟喹诺酮类。其具有抗菌谱广、抗菌效果好，且对G+、G-菌等多种耐药菌株有抗菌活性，因而被广泛使用。,虽然抗菌药物为人类健康作出了重大贡献，但随着其广泛的应用，尤其是滥用，也给治疗带来许多新问题，如毒性反应、过敏反应、二重感染、细菌产生耐药性等。因此，合理利用现有的抗菌药物、杜绝滥用具有十分重要的意义。（1）尽早明确疾病的诊断，择优选择抗菌药物；（2）择优选用抗菌药物后，用药剂量一定要足，疗程要够；（3）联合应用抗菌药物，对患者有益亦有害，应严格指正；（4）因人而异，合理用药。,End,