危险二重奏-糖尿病高血压的发病机制.ppt

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1、危险二重奏糖尿病高血压的发病机制从现象到本质，RAS阻断剂在治疗高血压合并糖尿病中的重要意义：改善胰岛素抵抗,DIO-PM011/01-9/2010,内容提要,现象：高血压与糖尿病通常合并存在本质：高血压与糖尿病具有共同的土壤胰岛素抵抗RASS与胰岛素抵抗之间的“对话”：两者形成恶性循环RASI的重要意义：改善胰岛素抵抗,高血压与糖尿病通常合并存在,ASCOT(N=19342),VALUE(N=15313),ALLHAT(N=33357),ASCC(N=26655中国人群),26.6%,31.7%,36.2%,26.7%,高血压患者中合并糖尿病的比例（%）,正常血糖,IFG,IGT,糖尿病,2

2、1.1%,44.4%,51.1%,68.6%,不同血糖水平合并高血压的比例（%）,超过1/4的高血压患者合并糖尿病,超过2/3的糖尿病患者合并高血压,N=11247,Shaw JE.MJA 2003;179:379-383.,高血压与代谢综合征通常合并存在,西班牙,47.9%,61%,58.6%,高血压患者中合并代谢综合征的比例（%）,约一半的高血压患者合并代谢综合征,1.Garca-Puig J,et al.Am J Med.2006;119(4):318-26.2.Scholze J,et al.BMC Public Health.2010 Sep 2;10:529.3.闻静,等.中华老年

3、心脑血管病杂志 2007;9(8):512-514.,德国,中国,流行病学研究显示：高血压与糖尿病通常合并存在,现象,本质,高血压与糖尿病具有“共同的土壤”胰岛素抵抗流行病学：高血压患者合并IR的比例高机制研究：IR可导致高血压,1.肥胖症2.2 型糖尿病（或IGT）3.脂质代谢异常4.高血压5.高胰岛素血症,1988年美国学者Reaven首先提出“Syndrome X”,高血脂,肥胖,糖尿病,高血压,Reaven认为高血压、2型糖尿病等具有共同的病理生理基础胰岛素抵抗,Reaven GM.Diabetes 1988;37:1595-1607.,指南关于IR是MS根本机制的论述逐渐明确,198

4、8年美国学者Reaven首先提出“Syndrome X”，并认为其基本病理生理机制为胰岛素抵抗,1998年WHO提出MS的工作定义，并强调了IR的核心作用,2001年美国NCEP-ATPIII称其所命名的“MS”植根于IR,2003年美国ACE发表声明直接称其为“胰岛素抵抗综合征”,2005年美国ACE和AACE坚持ACE2003的声明，认为对胰岛素代谢作用的抵抗是促发CVD和T2DM的主要因素,2007年第二届糖尿病前期和代谢综合征国际大会，强调就MS机制而言，最可能的解释是胰岛素抵抗,高血压患者中存在胰岛素抵抗的比例高,高血压患者血糖及胰岛素水平均倾向高于正常受试者提示高血压患者存在胰岛素

5、抵抗,在高血压患者及正常受试者中进行75gOGTT试验，检测其血浆葡萄糖及胰岛素水平,Kotchen TA.Insulin Resistance and Hypertension,胰岛素抵抗导致高血压的可能机制,胰岛素抵抗+高胰岛素血症,Defronzo RA,et al.Diabetes Vasc Dis Res 2007;4:13-19.,内皮素NO合成,NE分泌SNS活性,VSMC增生,细胞膜内外离子(Na+,Ca2+)转运异常,高血压,RAS激活与IR彼此加剧，形成恶性循环,SNS活性,水钠潴留,IR可通过促进RAAS激活等途径导致高血压的发生。在这过程中，RAAS激活发挥着至关重要的

6、作用：RAS激活可与IR彼此加剧，形成恶性循环,between RAAS and IR,Cross Talk,胰岛素信号通路,PI3K途径,MAPK途径,IRS-1,IRS-2,IRS-3,IRS-4,注：IRS：胰岛素受体亚单位,Dipl-Pharm SG,et al.Can J Diabetes 2005;29(3):239-245.,健康人群：RAAS和胰岛素信号系统在血管张力调节中的对话,Ko SH,et al.Curr Hypertens Rep.2010;12(4):243-51.,between RAAS and IR,Cross Talk,RASS与胰岛素抵抗之间的“对话”RA

7、SS激活促进IRIR促进RASS激活,RAAS激活促进胰岛素抵抗的机制,RAAS激活，Ang升高，通过AT1受体介导：抑制PI3K途径（主要途径）激活MAPK途径减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取,促进胰岛素抵抗,Ang 通过AT1受体介导，抑制PI3K，激活MAPK,Ko SH,et al.Curr Hypertens Rep.2010;12(4):243-51.,Ang 通过AT1受体介导，对胰岛素信号通路PI3K途径产生抑制作用,Ang,Henriksen EJ,et al.J Cell Physiol 2003;196(1):171-9.,Ang 促进胰岛素抵抗的作用位点,胰岛素,胰岛素受体,

8、+,IRS激活，其酪氨酸残基磷酸化,PI3K激活：P85和P110,Glut-4上调,调节葡萄糖摄取及代谢,IRS与Grb2结合,激活MAPK,调节细胞增殖和血管收缩,PI3K途径,MAPK途径,Ang 抑制IRS酪氨酸残基磷酸化,Ang 促进IRS与Grb2结合，激活MAPK，促进细胞增殖和血管收缩,刺激,Ang 抑制PI3K活性,Ang 下调Glut-4,Henriksen EJ,et al.J Cell Physiol 2003;196(1):171-9.Dipl-Pharm SG,et al.Can J Diabetes 2005;29(3):239-245.Horiuchi M,et

9、 al.Endocr J 2006;53(1):1-5.Henriksen EJ,Jacob S.J Cell Physiol.2003;196:171-9.,Ang II显著抑制胰岛素刺激的IRS-1酪氨酸磷酸化,p 0.05 vs.胰岛素和Ang II治疗的消瘦大鼠;*p 0.05 vs.未治疗消瘦大鼠;p 0.05 vs.胰岛素治疗的消瘦大鼠;p 0.05 vs.Ang II治疗的消瘦大鼠;p 0.05 vs.胰岛素和Ang II治疗的肥胖大鼠;#p 0.05 vs.未治疗肥胖大鼠;p0.05 vs.胰岛素治疗的肥胖大鼠,采用15周的雄性Wistar消瘦及肥胖大鼠的胸主动脉作为研究对象，

10、取其平滑肌细胞在DMEM培养液中培养,Igarashi M,et al.Diabetes Res Clin Pract 2007;75(3):267-77.,AngII显著抑制胰岛素刺激的PI3K活性,*P0.05 vs.AngII及胰岛素治疗的大鼠,Carvalheira JB,et al.Endocrinology 2003;144(12):5604-14.,0.5,0.4,1.0,3.2,3.4,1.8,1.6,研究对象为Zucker大鼠（n=4），给大鼠注射AngII及胰岛素，5min后用免疫沉淀法测定PI3K与IRS-1/2偶联的活性,结果：与基础值相比，注射Ang后PI3K与IRS

11、-1及IRS-2偶联的活性分别下降50%及60%；而注射胰岛素后，其活性分别较基础值增加3.2倍及3.4倍。同时给予胰岛素及Ang后，其的活性仅为基础值的1.6倍及1.8倍，明显低于单独注射胰岛素组。说明Ang对PI3K活性具有抑制作用。,1.0,AngII可刺激IRS-1/2与Grb2结合，从而激活MAPK途径,*P0.05 vs.AngII治疗的大鼠,Carvalheira JB,et al.Endocrinology 2003;144(12):5604-14.,研究对象为雄性Zucker大鼠（n=4），给大鼠注射AngII及胰岛素，5min后用免疫沉淀法测定IRS-1/2与Grb2的结合

12、率,1.0,3.1,2.8,5.1,1.0,2.7,2.4,RAAS激活减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取RASI可抑制此作用,骨骼肌血流和糖摄取,缓激肽,一氧化氮,ACE抑制剂,ARB,ACE抑制剂,血管紧张素 II,血管紧张素 I,肾素,血管紧张素原,缓激肽,降解产物,血管紧张素转换酶,Henriksen EJ.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2007;293(3):R974-80.,between RAAS and IR,Cross Talk,RASS与胰岛素抵抗之间的“对话”RASS激活促进IRIR促进RASS激活,胰岛素抵抗激活RAAS的机制,胰

13、岛素抵抗,高胰岛素,高血糖,RAAS激活,Ang,Henriksen EJ.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2007;293(3):R974-80.,高胰岛素水平可显著升高血管紧张素原及其产物,分离大鼠胸主动脉的血管平滑肌细胞，在细胞培养液中进行培养,Kamide K,et al.Hypertension.1998;32(3):482-7.,胰岛素抵抗、RAAS激活：恶性循环降低NO合成，促进ET-1合成，导致血管收缩、内皮损伤,高胰岛素水平激活RAS高血糖增加血管Ang II的合成,1,胰岛素抵抗对RAS的作用,2,RAS系统激活加剧胰岛素抵抗,

14、Liu ZQ.Current Diabetes Reports 2007,7:3442,抑制PI3K途径（主要途径）激活MAPK途径减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取,高血压与糖尿病具有共同的土壤：胰岛素抵抗RAAS激活与胰岛素抵抗相互促进，形成恶性循环,因此，RASI对于高血压合并糖尿病患者的重要意义在于：改善胰岛素抵抗机制研究：RASI阻断AT1R介导的不利作用，改善IR临床研究：RASI可改善高血压患者的胰岛素抵抗循证证据：RASI可预防新发糖尿病,RAS阻断剂改善胰岛素抵抗的可能机制,RASI通过阻断AT1受体介导的不利作用，改善胰岛素抵抗：RASI通过作用于胰岛素信号通路，直接改善胰岛素抵抗

15、：Ang抑制IRS酪氨酸残基磷酸化，而RASI则可拮抗此作用Ang抑制PI3K活性，而RASI则可提高PI3K活性Ang下调Glut-4，而RASI则可上调Glut-4RASI可通过增加骨骼肌血流和葡萄糖的摄取，间接改善胰岛素抵抗,Henriksen EJ,et al.J Cell Physiol 2003;196(1):171-9.Dipl-Pharm SG,et al.Can J Diabetes 2005;29(3):239-245.Horiuchi M,et al.Endocr J 2006;53(1):1-5.Henriksen EJ,Jacob S.J Cell Physiol.2

16、003;196:171-9.Henriksen EJ.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2007;293(3):R974-80.,ARB(缬沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的基础上进一步显著促进IRS-1酪氨酸磷酸化，而对胰岛素受体酪氨酸磷酸化则无显著影响,Shiuchi T,et al.Hypertension.2004;43:1003-1010.,采用KK-Ay雄性大鼠作为研究对象，在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d连续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，连续14天。骨骼肌细胞膜准备：隔夜空腹后，

17、0.2mL 0.9%NaCl与1U/kg胰岛素同时注射或单独注射，注射3分钟后立即提取后肢肌肉作为标本进行免疫印记和免疫沉淀法检测,*P0.05 vs 对照；*P0.01vs 对照,A和B图显示，缬沙坦可在胰岛素刺激的基础上，进一步显著刺激IRS-1酪氨酸磷酸化,ARB(缬沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的基础上进一步显著增加PI3K活性,Shiuchi T,et al.Hypertension.2004;43:1003-1010.,采用KK-Ay雄性大鼠作为研究对象，在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d连续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，连

18、续14天。骨骼肌细胞膜准备：隔夜空腹后，0.2mL 0.9%NaCl与1U/kg胰岛素同时注射或单独注射，注射3分钟后立即提取后肢肌肉作为标本进行免疫印记和免疫沉淀法检测,*P0.05 vs 对照；*P0.01vs 对照,注：PI3K主要由p85与p110两个亚基构成，其中p110为催化亚基，而p85为调节亚基,ARB(缬沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的基础上进一步显著上调Glut-4,Shiuchi T,et al.Hypertension.2004;43:1003-1010.,研究对象为KK-Ay雄性大鼠（T2DM），在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d连续14天

19、，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，连续14天。骨骼肌细胞膜准备：隔夜空腹后，0.2mL 0.9%NaCl与1U/kg胰岛素同时注射或单独注射，注射3分钟后立即提取后肢肌肉作为标本进行免疫印记和免疫沉淀法检测,*P0.05 vs 对照；*P0.01vs 对照,ARB(缬沙坦)显著增加T2DM大鼠骨骼肌胰岛素介导的2-脱氧葡萄糖的摄取,Shiuchi T,et al.Hypertension.2004;43:1003-1010.,*P0.05 vs 对照；PD123319为AT2受体拮抗剂GASTRO-W：腓肠肌白色部分；GASTRO-R：腓肠肌红色部分；SOLEUS：比目鱼肌

20、；EDL：趾长伸肌,研究对象为KK-Ay雄性大鼠(T2DM)，在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d连续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，连续14天,作用机制研究显示RASI可改善胰岛素抵抗：RASI通过作用于胰岛素信号通路直接改善胰岛素抵抗RASI通过改善骨骼肌血流和葡萄糖摄取间接改善胰岛素抵抗,从机制临床研究：RASI改善胰岛素抵抗,临床研究同样显示，RASI可改善临床患者的胰岛素抵抗,34,ARB(缬沙坦)改善高血压患者的胰岛素抵抗*,*All patients in study group received valsartan 80 mg once

21、 daily.P 0.001 vs hypertensive pretreatment.HOMA-IR=homeostasis model assessment estimated insulin resistance.,Top C et al.J Int Med Res.2002;30:15-20.,ARB(缬沙坦)显著改善肥胖高血压患者的胰岛素抵抗,*P0.01，*P0.05，*P=NS vs.安慰剂；P0.01 vs.缬沙坦 BMI=体重指数；HOMA-IR=体内稳态模型评估胰岛素抵抗，与胰岛素敏感性呈负相关关系,较基线变化率(%),BMI,血浆瘦素,HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）,血

22、浆去甲肾上腺素,缬沙坦 80-160 mg/d(n=46),非洛地平 5-10 mg/d(n=45),-20,-10,0,10,20,30,40,-4.7*,0.1,-10.1*,0.6,-20.0*,-3.8,-13.8*,38.8*,Fogari et al.Hypertens Res 2005;28:209-214.,作用机制研究显示RASI可改善胰岛素抵抗：RASI通过作用于胰岛素信号通路直接改善胰岛素抵抗RASI通过改善骨骼肌血流和葡萄糖摄取间接改善胰岛素抵抗,从机制临床研究 循证证据：RASI改善胰岛素抵抗,临床研究证实：RASI可改善临床患者的胰岛素抵抗,循证证据证实：RASI可

23、预防新发糖尿病,22项RCT荟萃分析：五大类降压药中 ARB/ACEI最大幅度降低新发糖尿病风险,Elliott WJ.Lancet 2007;369:2017.,对2006年9月15日以来的22项随机双盲研究进行荟萃分析，共包括143,153例非糖尿病的患者,P 0.0001,P=0.02817,缬沙坦显著降低新发糖尿病风险,P0.001,缬沙坦：预防糖尿病循证证据最充分的ARB,Julius et al.Lancet 2004;363:2022-2031Sawada T,et al.Eur Heart J 2009;30(20):2461-9The NAVIGATOR Study Grou

24、p.N Engl J Med 2010;362:1477-90.,Siragy HM.Am J Hypertens 2002;15(11):1006-14.,对AT1/AT2受体的选择性,30000250002000015000100005000,缬沙坦 坎地沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦,30,000,10000,8500,3000,1000,缬沙坦高选择性阻断AT1受体更有效改善胰岛素抵抗,总结,高血压与糖尿病通常合并存在高血压和糖尿病存在共同的病理生理基础胰岛素抵抗RAAS与胰岛素抵抗可形成恶性循环，相互促进RASI在糖尿病高血压治疗中的重要意义：改善胰岛素抵抗机制研究：RASI可通过直接或间接途径改善胰岛素抵抗临床研究：RASI可改善临床患者的胰岛素抵抗循证证据：RASI可预防新发糖尿病，其中缬沙坦是预防糖尿病循证证据最充分的ARB，原因可能在于其对AT1受体的高选择性,谢谢！,