剂型药理毒理研发思路与问题.ppt

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1、,程鲁榕 2006.10,新剂型药理毒理研发思路与问题,新剂型研究目的,药物的二次开发降低投入（资金/时间）挖掘潜能，优化减劣提高安全、有效、可控 延长药品的市场寿命,剂型研究目的,快见效：3年 少投入：数万-数十万$提效益：安非他酮缓释片 文拉法辛控释胶囊 葛兰素：dvia 两种抗哮喘的吸入性复方剂型 2003年：约40.4亿$,剂型研究目的,降低：毒性、用量、体积增强：高效、速效、长效 掌控：定时、定位、定量便于：使用、贮存、运输,目 的,剂型研究目的,吗啡缓释片 使用方便(1次/2w)成本、费用减少 患者成瘾性降低,奥美拉唑口服混悬剂的散剂-口服速释制剂-减少危急病人上消化道出血等-特点

2、：速释（30)、强效，持续抑酸 1次/日，pH值保持40以上，18h-专利抗酸技术避免胃内遇酸降解,快速入血-其他同类药均为肠溶包衣缓释防降解,达非那新缓释片治疗尿急失禁、尿急和尿频等 强效毒蕈碱受体阻滞药 缓释片：降低CNS、心血管ADR 减少尿失禁和排尿频率 增加膀胱尿储量 2周减少尿失禁高达83,2磷酸克林霉素阴道乳膏首个单剂治疗最常见的细菌性阴道病 KV公司VagiSite生物粘附专利释药技术疗效可与Cleocin 阴道乳膏用药7日媲美 顺应性达 95 对照药（7日给药）为 65,一、新剂型的立题 二、药理毒理研究思路-药代-主要药效学-重复剂量毒性三、立题与研究的综合评价,主要内容,

3、重点,一、新剂型的立题,立题设想 前期调研 方案设计 试验规划,涉及的重点,立题设想,立题成立 走向成功的起步,科学,择优,必要,可行,不批准,退 审,补充资料,规避、减少,化药（5类）XX肠溶微丸胶囊 立题-避免胃液降解 提高生物利用度 生物等效性：与原片剂吸收程度/速度等效 释药特征与普通片剂无区别,实例,必要,XXXX口腔崩解片上市片：250mg/次，3/天崩解片：至少 4-8片/次 12-24片/天-可行性？顺应性？,实例,可行,中药改剂型（8类）片剂滴丸剂 片剂：1片/次 滴丸：12丸/次 生物等效试验-等效-体积增加-顺应性降低-剂量准确性差,实例,择优,生物制品-改变途径 新适应

4、证(14类+补充）局部全身（胃肠道溃疡）背景：-PK-全身吸收少（局部作用？）-潜在的组织增生-临床需长期给药-供选择的药物多,实例,科学,对 策,前期调研,整体设计,分期规划,前期调研,注册 剂型,法规 指南,前期调研,了解注册法规、指南 交叉 不同,中药、化药、生物制品,明确定位注册分类,确定技术要求细节,类别（片-注射液）5？-2类 改变剂型同时 改变了适应证 用法用量未提供相关的试验注册分类5要求：不改变给药途径 不改变适应证和用法用量,规避申报剂型的误区,化药实例,片-胶囊（5类）变更了规格 单次剂量 最小量-试验依据？-合理性？,规避申报剂型的误区,化药实例,滴眼剂-滴耳剂 改变剂

5、型？改变途径？技术要求基于科学7、改变国内已上市销售中药、天然药物 给药途径的制剂。-药效、急毒、长毒8、改变国内已上市销售中药、天然药物 剂型的制剂。-工艺无质的改变：减免药理毒理,中药实例,剂型归属液体胶囊-属胶囊剂 XX微丸-已不作为单一剂型 XX泡腾颗粒-属颗粒剂,规避申报剂型的误区,中药实例,掌握最新进展-安全评价（毒理、临床）国外撤市 国内外的通报 新发现/认识（葛根素、鱼腥草、穿琥宁）-注册管理与审评部门 现行法规、相关通知、指导原则 会议纪要、电子刊物,盐酸氢吗啡酮缓释胶囊 FDA2005年7月：强效麻醉镇痛药+乙醇/饮酒可导致药物迅速释放,血药浓度升高 呼吸抑制、昏迷甚至死亡

6、 企业暂停销售 我国的反映？,掌握最新进展,某研究所：颗粒剂改咀嚼片 受理日为：简单改剂型：国食药监注2005238号文：自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当由具有相应生产条件的药品生产企业提出”。,掌握最新进展,问题的必要沟通-试验设计的可行性 组织、器官 无相应法规指南可循 特殊部位长毒给药时间,方案设计,试验规划,缜密的设计方案 熟悉法规、指南要求 品种背景、方案论证规避研发的误区 药物特点、临床考虑 阶段分析、权衡利弊,系统工程-总体设计、规划,前提：先期的文献与试验 找出拟解决的问题,必要时的专家论证,问题：

7、选题靶向性的检测局部用药的检测 资料的替代,SFDA网站：片剂、胶囊剂、胶丸和注射剂 FDA网站:美仅批准口服胶囊（30mg）FDA(2006.2.15)在尼莫地平说明书中加入黑框说明，并向医疗人员和患者提出：切勿静注或其他非消化道给药，只能口服。尼莫地平:改善蛛网膜下腔出血后引起的神经损伤，在美仅批准胶囊剂-为钙通道阻滞剂，可降血压。静注会加剧其药理作用-心血管系统衰竭，甚至引起死亡。,1 XX贴片（激素）2类 外用制剂：辅料不一 PK相差甚远 上市的同类品种临床试验-仅供参考 2 XXXX贴片（抗炎镇痛）2类 重点：明确立题依据和作用特点 考察：局部关节腔液中的药物浓度 局部浓度与血药浓度

8、的关系,化药实例,科学规划,不同新剂型 启动试验的先后考虑 中药 化药 生物制品,思路,药学研究工艺基本确定,根据需要,改剂型产品,药代 比较,先行,药效比较,毒性比较,思路,视情况科学增减 选择合适的方法,试验设计的考虑,有条件进行药代的-侧重比较 针对有效/有毒成分 指标成分或组分根据结果考虑增减其它研究：,有明显特征改变药效试验急毒试验长毒试验其它试验,无明显特征改变提出充分的理由申请减免,穿心莲丸-穿心莲胶囊大鼠PO测定穿心莲内酯的血药浓度 主要药动学参数表明:胶囊的生物利用度明显 穿心莲丸*洪馨，宓穗卿，叶少梅，等.穿心莲胶囊与穿心莲丸生物利用度的比较研究.中药新药与临床药理，200

9、0，11（1）:8-10,二、药理毒理研究思路,临床考虑 的重要性,用药人群 成人、老人、儿童、孕妇 正常人与病人-生理特点不同-药物反应的差异 文法拉辛-儿童自杀倾向 喹诺酮-青少年软骨发育 反应停-对下一代致畸,多样性和复杂性,盐酸异丙嗪(非那根)FDA 网：告诫医务人员,2岁的患儿禁忌 因可抑制患儿呼吸,甚至导致死亡 2岁使用亦应谨慎 苯丙胺缓释片加拿大网：暂停苯丙胺缓释片的使用 治疗注意缺陷多动症 根据美上市后报告决定的出现猝死,临床适应证-局部与全身 局部发挥作用？局部吸收，全身作用？-急症与慢性病 剂型针对疾病治疗的要求 剂型与病人的依从性,多样性和复杂性,剂型的考虑,制剂本身特点

10、 理化性质 稳定性-酸不稳定：胃漂浮片-唾液酶破坏：口含片-中药成分易析出：水针,制剂处方 工艺、质量、辅料 保证安全、有效为前提 辅料：苯妥英钠胶囊事件 硫酸钙-乳糖 磺胺酏剂事件 乙醇-二甘醇,丸-滴丸、胶囊-软胶囊，片-分散片 原剂型工艺，多味药材生粉直接入药丸-咀嚼片：6片/次，1.55g/片重，9g/次 片-胶囊：2/日-3/日；服用 9粒/次片剂-滴丸：36片/次，12g/次 55mg/粒重，5.8g（约105粒）/每袋 12袋/次（5.811.6g）,剂型的合理性,中药实例,试验设计要点,涉及的主要试验 药代动力学（PK）主要药效学 长期毒性 急性毒性 一般（安全）药理,试验药物

11、：处方辅料、理化性质、配制试验动物：考虑剂型、动物敏感性给药途径：拟临床途径，替代说明理由给药方式：特殊剂型详述给药方案：临床拟用方案剂量设计：依不同试验要求试验对照：根据试验要求观察指标：针对特点观察时间：能反映发挥剂型特征的过程,试验设计要点,主要试验要求,药代动力学,有条件进行药代的剂型-全面的PK(ADME)及动力学规律试验 创新药-选择性的进行PK（含生物利用度等）新剂型（如速、缓、控释制剂等）改变给药途径的制剂 中西药复方制剂,与主要药效、毒理研究相同的剂型 生物利用度/等效试验：首选原发厂 啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴）优先选与药效、毒性试验一致的动物 重点考虑剂型的要求。口

12、服剂型避免使用家兔,药物,对照药,动物,主要药效学,侧重比较药效学研究：与原剂型的比较-量效、时效 同水平比较的剂量设计：体内：3个剂量 或测定ED50值 体外：通常不采用,试验方案,试验对照 空白、溶媒、阳性药、模型 阳性对照 首选原发厂家或高质量的,试验方案,长期（重复给药）毒性,侧重比较毒理学研究 了解功能主治/适应证/用药特点 根据药物特点选择动物 刺激性试验可结合于该试验 长周期试验可分阶段申报,试验方案设计-基本原则,一般药理(安全药理),目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统、QTc间期延长 根据特点增加相关系统 技术要求：基本同药效 必要时-原剂型动物：使用麻醉动物应排除影响

13、,一般药理基本要求,急性（单次给药）毒性,新剂型的比较,过敏性、溶血性、刺激性、依赖性试验及文献资料,四、应注意的问题,开发某些剂型的考虑,某些速、缓释制剂 某些抗生素 长半衰期 中药注射剂,某些速、缓释制剂 国外上市，辅料一致 用药剂量在常释剂型范围内 无蓄积、临床安全范围宽,保证临床安全前提下可减免动物药代等试验,某些抗生素 缓/控释制剂：浓度依赖 时间依赖 局部给药：新上市的 一线用药的 危及生命的,半衰期长 关注蓄积性 安全性,可能需要考虑试验缓释剂型剂量明显增加、安全范围窄或可能影响生命体征-受体阻制剂：体位性低BP较多见辅料改动-口崩片：仿制，辅料改动 有CNS、肝脏毒性,国家AD

14、R中心三次通报中/化药共19个品种（2001.9-2003.1）穿琥宁注射液 感冒通片 参麦注射液 龙胆泻肝丸 清开灵针剂 壮骨关节丸 双黄连针剂 莲必治、鱼腥草、葛根素,中药注射液(4/19),中成药(3/19),三、立题与研究的综合评价,侧重涉及的问题,立题检验,优化选题,科学试验,客观评价,结合临床 综合评价 权衡利弊,注重学科联系综合评价结论,贯穿新药研发始终的评价,注意考虑,同类药不同人群的利益与风险 急救药-起效与时机 治疗重要器官 利弊权衡 安全剂量范围窄 有无替代 可能潜在的危险 危害程度,中药8类（片-注射液）,实例,权衡利弊、降低研发风险,脑血栓后遗症,片剂疗效认可 安全范围宽,注射液毒性增加 未显示其优势,化药5类+1（6）,实例,权衡利弊、降低研发风险,病毒性角膜炎,无替代药物穿孔、致盲,遗传毒性 致畸风险,调研,设计,融会,临床研究,实施,贯通,评价,立题设想,立题检验,非临床研究,OK, 010-66932630,谢谢!,