他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展(程蕴琳.ppt

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1、他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展,江苏省人民医院 程蕴琳,动脉粥样硬化与心血管疾病,约45%的80岁老人患有心血管疾病58%的85岁或以上老年人死于心血管疾病其中冠心病是最常见的心血管疾病大约1/3的急性心肌梗死60%因急性心肌梗死死亡为75岁老年人。,Thin,ruptured fibrous cap with thrombus,Dense macrophage infiltration,Boyle et al.J Pathol1997;181:93-9.,Pathology of Acute Coronary Syndromes,Advanced Atherosclerosis,Int

2、imal smooth muscle cells become senescent,Activated macrophages induce intimal smooth muscle cell death and degrade matrix in the fibrous cap,Unstable Coronary Artery Disease,Platelets aggregate at site of rupture/erosion,Unstable Coronary Artery Disease,Lipid core,Unstable,Statins,Stable,根据Framingh

3、am研究资料60岁以上男性或女性高胆固醇血症的发生率最高血浆TC/HDL-C比值对80岁以上男女老年人仍可预测女性直至90岁血浆胆固醇水平仍可预测冠心病的危险。,美国每年约有50万AMI患者其中40%-50%伴ST段抬高25%-30%非致死MI患者仅在常规心电检查或病解中发现AMI总病死率5-30%之间，其中半数死亡（室颤）发生于治疗之前抵达医院的患者约25%死亡于起初的48h,男性首次年龄较女性年龄早10年美国每年住院的不稳定型心绞痛患者约75万非ST段抬高的35万,一、降脂治疗与减少心血管事件,Gotto AM Jr,et al.Circulation.1990;81:1721-1733.

4、Castelli WP.Am J Med.1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇(mg/dl),总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇(mg/dl),Framingham 研究(n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662),235-264,265-294,295,150,200,250,300,5040302010,总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%,205-234,降脂治疗：递减定律,25,9,20,15,10,5,0,8,7,6,5,4,

5、3,0.2,1.9,4.8,胆固醇(mM),冠心病6年死亡率（）,每减低50mg避免发生的事件,Source:MRFIT,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,*可信限未报告95%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.,Hebert PR et al.JAMA.1997;278:313-321.,降低 LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,即使TC正常，低水平HDL胆固醇仍能增加冠心病危险：Framingham 心脏研究,HDL胆固

6、醇和TC水平对CHD危险的影响：受试者年龄为48至83岁之间。Castelli WP et al.JAMA.1986;256:2835-2838.,40,40-49,50-59,60,200,230-259,200-229,260,HDL 胆固醇(mg/dL),TC(mg/dL),冠心病的14年发病率(%),11.24,11.91,12.50,11.91,6.56,4.67,9.05,5.53,4.85,4.15,3.77,2.78,2.06,3.83,10.7,6.6,临床试验,5年心梗发生率（%）,危险性,115,150,142,192,94,139,112,150,122,188,35,

7、31,23,24,34,事件%,终点 LDL,基础 LDL,无冠心病一般胆固醇水平低HDL胆固醇水平,冠心病,无冠心病高胆固醇水平,22.6,13.2/15.9,7.9,2.8,4S,CARE Lipid,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,4s(Lancet 94344:1383-89).CARE(1001-09),LIPID(NEJM 98:339:1349-57),AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98:279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95333:1301-07).,LDL下降幅度（%）,35,25,32,26,23,冠心病高胆固醇水平,5项大规模临床

8、试验的共同特点,北欧辛伐他汀生存研究（4S）；西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）冠心病事件复发研究（CARE）；普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID)空军得州冠状动脉粥样硬化研究(AFCAPS/TexCAPS)试验所采用的调脂药物都是他汀类，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特别显著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低，对脑血管事件疗效也相当显著；非心血管病死亡率（如癌症、自杀等）并未增加；肯定了应用他汀类药物进行降脂治疗的临床益处。,4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study

9、 Group.1994;344:1301-1307)WOSCOPS(New Engl J Med 1995;333(20):1301-1307)CARE(Goldberg RB et al.Circulation 1998;98:2513-2519)LIPID(NEJM 1998:339:1349-57)AFCAPS/TexCAPS(Down JR et al.JAMA 1998;279(20):1615-1622),中国人的血脂状况,中美协作研究，北京、广州，1983-1985年男性和女性，年龄35-44岁,无论男性还是女性，胆固醇水平均较低：TC均值为175mg/dl(4.5mmol/L)

10、LDL C均值为100mg/dl(2.6mmol/L)HDL C均值为男性为51mg/dl(1.3mmol/L);女性为55mg/dl(1.42mmol/L)血脂异常率：20%的人TC 200-240mg/dl(5.2-6.2mmol/L)7-10%的人TC240mg/dl(6.2mmol/L)25%的男性HDL-C 35mg/dl(0.9mmol/L),女性45mg/dl(1.2mmol/L)BMI、吸烟、饮食及运动与血脂水平相关,PRC-US Research Group,Circulation 1992;85:1083-96;Tao et al.,Int JEpidemiol 1992;

11、21:893-903;Zhou et al.,Int J Epidemiol 1995;24:528-34,8,8,8,8,8-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，1972-1986,中国人胆固醇与冠心病的关系,Chen Z et al.BMJ 1991;303:276-82.,N=9021;冠心病死亡=43；Chi2 for trend=8.35,P0.01,总胆固醇(mmol/L),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,4.63(180),危险度,糖尿病：危险性与冠心病相当Framingham 10年冠心病危险预测,NCEP ATP III的

12、部分特征,NCEP ATP III 指南.JAMA.2001;285:2486-2497.,考察多种危险因素,最佳水平的LDL胆固醇 100 mg/dL：原为 100 mg/dL低水平的HDL胆固醇为 40 mg/dL：原为 35 mg/dL,脂质和脂蛋白分类修订,推荐进行完整的脂蛋白谱检查（TC、LDL、HDL、TG）第二选择：空腹 TC和HDL；如果TC200 mg/dL或HDL 40 mg/dL，继续进行脂蛋白谱检查,筛查/检测的新建议,CHD或100 to 130等同CHD2+危险因素130 to 1600-1 危险因素160 to 190,NCEP ATP III LDL 胆固醇治疗

13、目标及治疗建议,*权威人士对何时开始药物治疗，意见尚未统一。本类指没有冠心病的临床表现但具有冠心病事件相似危险的患者（如糖尿病、多危险因素或其他形式的动脉粥样硬化性疾病如外周动脉疾病）。NCEP ATP III giudeline.JAMA.2001;285:2486-2497.,开始治疗性生活方式改变,目标,开始药物治疗*,LDL 胆固醇水平（mg/dL）,大多数患者没有达到 NCEP ATP II 的治疗目标,达到 NCEP ATP II LDL 胆固醇治疗目标的患者(%),Pearson TA et al.Arch Intern Med.2000;160:459-467.,低危(n=11

14、43),高危(n=2285),冠心病(n=1460),全部患者(N=4888),68,37,18,38,降脂目标,血脂异常防治建议,1999年京、沪、穗三大城市17家三甲医院（1000例心血管、内分泌及神经内科 总达标只有10%，心血管内科只有5.1%；2000年 L-TAP 12省市2217例高TC患者 总达标24.8%，冠心病达标15.8%.,降脂达标调查,2003年发表的PROSPER研究（propective Study of Provastatin in the Elderly at Risk）入选5804例70岁以上老年患者（70-82岁，平均76岁）其中50%患有心血管疾病50%

15、为心血管疾病高危者服用普伐他汀40mg/天，平均随访3.2年,结果显示冠心病死亡、非致死性心梗、致死性非致死性脑卒中的联合临床终点降低15%其中冠心病死亡和非致死性心梗减少19%冠心病死亡减少24%具有显著的统计学意义用普伐他汀治疗48例老年患者可防止1例心脏事件的发生,首次显示在70岁以上老年患者降低血浆胆固醇对心脑血管病防治的益处也弥补了4S、CARE、和LIPID等大规模临床研究入选患者在年龄70岁以上所受的限制带来的缺陷,Post-CABG与LIPS研究 结果说明无论是经介入方式还是手术方式接受血管重建的患者只有联合使用他汀类药物才能真正地、更有效的改善预后减少主要血管事件的发生和再次

16、行血管重建术。,MIRACL研究结果显示 无ST段抬高的急性冠脉综合症患者早期使用他汀类药物，可减少缺血的发生并且用药是安全的。,最近发表的心脏保护研究（HPS）：英国历时8年研究后发表的Heart protect study（HPS）时,正值刚刚公布了美国的ATP之后在这8年中及更近期的大量RCT充分确定他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大作用。,HPS,入选20536例80岁以下各种年龄段人群包括65岁以下、65-69岁、70-74岁以及75岁以上人群的疗效相同他们中除冠心病患者外还有脑卒中，周围血管疾病糖尿病或高血压病人,其基线TC和LDL-C水平不高或轻中度升高（LDL-C3.5mmol/

17、L）平均随访5年结果与安慰组相比使用辛伐他汀40mg/天总死亡率下降13%（p=0.0003）因心血管事件死亡下降27%（p0.0001）主要冠脉事件下降27%（p0.0001）脑卒中下降25%（0.0001）,心脏保护研究舒降之治疗对不同血管事件的作用,11.8%,8.7%,5.7%,4.3%,11.7%,9.1%,发生事件 主要事件 卒中 血管再通术患者数 1212 898 585 444 1205 939,患者百分比%,15 10 5 0,相对危险性=27%p0.007,安慰剂（n=10.267）舒降脂（n=10.269 相对危险性=25%）p0.001,相对危险性=24%p 0.001

18、,各亚组分析结果（包括糖尿病、高血压、高龄、脑卒中或PAD）与总的结果高度一致尤其对不同基线LDL-C水平的亚组，包括LDL-C3.0mmol/L的6793例研究结果一致,横纹肌溶解症的发生率：辛伐他汀组为0.05%安慰组为0.03%并且与一般成年人相比老年人群组未见药物的不良反应率的增加。,REVERSAL研究,2003.11在AHA公布方法：血管内超声评估冠状动脉壁全程动脉粥样硬化斑块总负荷，结果表明，随访18个月，普伐他汀40mg/d 组仍可见斑块的进展，而阿托伐他汀（40mg/d）强化降脂组终止了斑块进展，两组差异显著。,REVERSAL 试验证实，强化降脂能阻止动脉粥样硬化的生物学进

19、展,从REVERSAL到PROVE-IT 他汀革命的重大突破,PROVE-IT研究,2004.3.9，ACC公布PROVE-IT研究结果。该项大规模前瞻性双盲随机试验第一次直接对比两个不同他汀类药物不同剂量对心血管预后终点的影响。试验共入选4162例ACS患者，随即分组后分别接受已有试验证据可延缓动脉粥样硬化斑块进展和改善预后的普伐他汀（40mg/d）和阿托伐他汀（80mg/d）强化降脂治疗，平均随访24个月（18-36月）。试验的主要终点为全因死亡率、心肌梗塞、有证据的需再次住院的不稳定心绞痛和随机后至少30天进行血管重建术的复合终点。,Christopher P.Cannon,et al.

20、N ENGL J MED 350;15.,LDL-C基线106mg/dl,降低10至95mg/dl,降低42至62mg/dl,PROVE-IT研究C反应蛋白在PROVE-IT研究中的变化比较,安全性比较,两组均无横纹肌溶解症发生，因肌痛或CPK增高需停药者在阿托伐他汀组为3.3，普伐他汀组为2.7，无显著差异。肝酶（ALT正常上限3倍）者在阿托伐他汀组为3.3，多于普伐他汀组的1.1（p0.001），但因ALT升高需减少药物剂量的情况分别为1.9和1.4，无显著差异。,PROVE-IT的启示（一）,对于ACS这种高危患者应及早应用和足量他汀类药物早干预，早获益；充分干预，更大获益。首次把LDL

21、-C水平降至62mg/dl，效果快而明显，未见安全性问题。对于ACS高危患者，不但要选用有效药物，同时要选择充分剂量，实现双有效有效药物有效剂量,PROVE-IT的启示（二）,进一步积累了阿托伐他汀80mg/dl剂量安全性的证据。REVERSAL和PROVE-IT的结果将成为血脂异常干预指南的重要依据。我国进一步积累较大剂量他汀安全性研究，对于ACS和其他高危人群及早用药、合理增大他汀剂量是必要的,国家九五攻关课题,血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究,新话题 新贡献,本研究目的与意义,在东方人群中，应用血脂康胶囊长期治疗血清总胆固醇在4.406.47mmol/L（170250mg/dl）的心

22、肌梗塞存活者。以判定：能否降低再次心肌梗塞的发生率及冠心病病死率 能否减少脑卒中发生率与病死率 能否减少总死亡率 能否减少冠心病事件 观察血脂康的长期疗效与安全性,研究设计-国际接轨,双盲、随机，安慰剂对照试验 研究单位：中国医科院阜外心血管病医院牵头 全国19个省市区共66家医疗中心协作 观察对象：1875岁中国的男女心梗后存活者 血清TC水平4.406.47mmol/L(170-250mg/dl)；血清TG水平4.52mmol/L(400mg/dl)观察病例：40006000例 随诊时间：36年，平均4年,研究用药,冠心病二级预防研究（4S、CARE、LIPID)-均使用西方国家生产的他汀

23、类药物。本课题选用国产天然他汀 血 脂 康 胶囊*从28个备选国际国内标书中经专家严格筛选，血脂康脱颖而出。,研究终点,主要终点：致死性心肌再梗塞及冠心病死亡(致死性心梗、冠心病猝死及其他冠心病死亡)次要目标：其它心脑血管病事件 非心血管病事件（癌症、意外伤亡、自杀等）PTCA及CABG的需求 各种原因的住院次数与天数 总死亡,治疗计划,a.血脂康0.6g或安慰剂0.6g,Bid；b.8周及每半年检测血脂及安全指标；c.随诊登记服药情况及发生的事件。,入选病例基本情况：对照组与服药组入选时，在年龄、性别、病史、基本用药及血脂水平等基本情况无差异，具有可比性。入选病例数：超额完成入选病例随访情况

24、：入选病例随访工作按照课题方案正在进行，最长随访时间已达4.5年（至2001年6月）。,喜人的结果有效调节血脂,TCTGLDL-C,HDL-C,*由于观察时间尚短，死亡例数尚不足作出最后统计。（数据待发表）,不良反应事件,血脂康胶囊毒副作用小，长期服用安全,两组共同统计,卫生部验收结果,“治疗组在降低血TC，LDL-C，TG方面均有明显疗效，同时能升高HDL-C 取得满意效果，但由于时间尚短，冠心病及脑卒中发病死亡例数尚不足于作出最后统计。我国中药进行如此严格、大规模、随机对照研究尚属首次，结果对发展中医药及提高国产药品在国际市场竞争力有重大作用。建议按原计划继续进行随访研究，直至得出明确结果

25、。通过验收 2000.11(摘自卫生部评审意见),首次在东方人群中进行的大规模、长周期的冠心病二级预防研究首次用国产药对冠心病二级预防进行的大规模试验首次在中国进行的大型调脂干预试验,血脂康的卓越贡献,二、调脂外作用,抗动脉粥样硬化作用 抗血栓作用,保护血管内膜抑制平滑肌细胞增殖、迁移抑制LDL-C氧化修饰减少小而密LDL抑制单核细胞聚集消除动脉粥样硬化斑块,血脂康调脂外作用（一）,更有效防治动脉粥样硬化,血管内皮功能主要反映指标,内皮依赖性血流介导的舒张反应（FMD）：先测定静息状态下基础肱动脉内径，然后进行反应性充血试验评价内皮依赖性血流介导的肱动脉舒张后的内径。数值以血管内径的变化率表示

26、。FMD越小，内皮功能越差。NO：内皮功能减退的标志是内皮细胞的NO产生减少。NO下降，代表内皮功能衰退内皮素（ET）：血管内皮细胞分泌的迄今所知体内最强的缩血管物质。内皮细胞损伤是ET释放的一个重要机制。ET增加，代表内皮损伤,Statin改善内皮功能,心脏X综合症（心绞痛性胸痛、运动试验阳性等），被认为是冠脉微血管内皮功能受损导致血液灌流不畅所致。40例心脏X综合症病人（排除LVH、高血压、糖尿病、LDL160mg/dl），以pravastatin(40 mg/day)治疗 3个月，微血管血流显著改善、运动试验后有26%者心肌缺血症状和1mm-ST压低完全消失。上述证据表明，Statin治

27、疗有益于内皮功能改善。Kayikcioglu M.Eur Heart J.2003 24(22):1999-2005.,改善内皮功能,他汀类药物能改变高胆固醇血症时血管内皮的旁分泌功能，使内皮从主要是促血栓形成和血管痉挛向抗血栓和扩张血管方向转变。他汀类治疗改善高胆固醇血症患者内皮功能的机理与NO(上调eNOS)有关。NO调节血管内皮抗动脉粥样硬化功能，包括抑制白细胞和血小板的黏附、调节血管张力，以及血流与血管壁之间抗血栓界面的产生和维持。,血脂康改善FMD,12.91*,*与对照组及治疗前比较 P0.01,治疗前 治疗8w,血流介导舒张反应(%)内皮依赖性,6.86,6.98,8.32,血脂

28、康组n=30,安慰剂组n=28,中国动脉硬化杂志2001，9（3）：235,血脂康提高NO水平,42.2812.68,51.8613.86*,治疗前 治疗后,n=50例，血脂康 0.6g/d,8W*P0.01,血脂康降低ET水平,85.4623.48,60.6819.42*,治疗前 治疗后,单位:mol/L,单位:ng/L,Statin的抗炎和抗氧化应激作用,选择高血脂但不伴有冠心病患者，atorvastatin(10 mg/d)治疗12周，比较其治疗前后动脉粥样硬化中氧化应激通路的血浆特异性分子指纹（硝基酪氨酸NO2Tyr、氯化酪氨酸、二酪氨乙脂等）、脂蛋白、C反应蛋白Statin治疗使氯化

29、酪氨酸,NO2Tyr,and二酪氨乙脂显著降低(30%,25%,and 32%,P0.10 each).Statin诱导的氧化指标的降低，与脂质和脂蛋白的降低没有相关性，而是可能与髓过氧化物酶系统有关。Shishehbor MH.Circulation 2003 108(4):426-31.,抗炎和抗免疫作用,CD40-CD40L信号通路在血管各细胞对炎症的反应中有重要作用Statin可降低 IFN-诱导的人血管细胞（包括血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞和成纤维细胞）CD40 表达。用重组人 CD40L 激活血管细胞，给予Statin能显著减少 IL-6,IL-8 和 MCP-1（单核细

30、胞趋化蛋白）表达。对人颈动脉粥样硬化病变作免疫染色研究，发现Statin治疗组CD40 表达显著少于对照组。提示它汀类药物抗动脉粥样硬化作用的可能机理。可能作为免疫调节剂用于器官移植后。Mulhaupt.Cardiovasc Res.2003；59(3):755-66.,血脂康显著减少冠心病患者炎性反应,CRP,mg/L,ICAM-1,mg/ml,阜外心血管病医院,第二届全国血脂异常学术研究会论文汇编大会论文交流：200,16.5 8.8,12.4 5.9,8.1 5.3*,*与治疗前比较 P0.01,26.7 11.4,12.5 8.7*,12.8 9.6*,血脂康增加纤溶储备功能,t-PA

31、102IU/ml,注：t-PA（恢复血流即刻t-PA活性）（阻断血流前t-PA活性）反映纤溶储备功能，数值越大，抗血栓能力越强与服药前相比P0.05与安慰剂组比较P0.05,中国煤炭工业医学杂志2002，5（1）：6162,血脂康降低PAI活性,97.5,98.3,70.1,96.5,65.3,94.9,中国煤炭工业医学杂志2002，5（1）：6162,与服药前相比P0.05与安慰剂组比较P0.05,34.2%,0.41 0.1,0.27 0.9,0.42 0.1,0.39 0.1,8.4%,0.1,0.2,0.3,0.4,血脂康 吉非罗齐,血脂康减低TXB2、升高6-Keto-PGF1a,0

32、.5,TXB2,治疗前 治疗后,65.4%,0.172 0.061,0.104 0.043,0.124 0.057,0.111 0.049,11.7%,0.11,0.12,0.13,0.14,血脂康 吉非罗齐,0.15,6-Keto-PGF1a,治疗前 治疗后,0.16,0.17,0.18,血脂康抑制平滑肌细胞增殖,0 25 50 100 200 浓度(g/ml),10,20,30,51.6,35.3,23.5,14.1,9.2,40,50,72小时后计数,104,随血脂康浓度增加，血管平滑肌细胞计数逐渐减少 P0.05,中华内科杂志1998，37（6）：400,血脂康抑制平滑肌细胞迁移,0

33、25 50 100 200 浓度(g/ml),100,200,300,657.42,327.67,141.92,90.92,400,500,随血脂康浓度增加，3H-TdR掺入率逐渐下降(P0.05),中华内科杂志1998，37（6）：400,3H-TdR掺入率（cpm）,600,141.92,血脂康明显减少小而密LDL-C的含量,20,40,60,65.7*,55.6,高胆固醇血症 混合性高脂血症,67.8*,52.8,治疗前,治疗后,*与治疗前比较 P0.05,血脂康1.2g/d疗程8周,阜外医院研究成果 第二届全国血脂异常学术研讨会论文汇编,小而密低密度脂蛋白(%),80,血脂康抑制LDL

34、-C氧化修饰,对照组,血脂康组,中华内科杂志1999，38（8）：520,8 12 24 36 48 时间(小时),REM,1.5,2.0,2.5,2.00,1.77,2.15,1.77,2.54,1.69,2.58,1.90,2.75,2.00,注:REM:琼胶相对电泳迁移率REM越高,氧化修饰越严重,经配伍组设计方差分析,两组相比差异有显著性P0.05,血脂康抑制高脂血症患者单核细胞粘附,单核细胞表面CD11b的相对荧光强度和平均荧光强度均下降；淋巴细胞表面CD11b的相对荧光强度和平均荧光强度以及表达百分率也降低；单核细胞与内皮细胞的粘附率从5.50%2.30%降低到1.75%0.85%

35、,血管内皮细胞管腔面活性凝血调节物（thrombomodulin，TM)的表达，对血管抗血栓形成至关重要。atorvastatin显著增加人脐静脉内皮细胞、人冠状动脉内皮细胞、内皮细胞株EA.hy926 表达thrombomodulin 表明statin存在降脂以外保护的作用。Shi J.Blood Coagul Fibrinolysis.2003 Sep;14(6):575-85.,Statin抑制血栓形成,抗栓作用,降低血小板反应性（血小板 TXA2 产生减少）可能逆转高胆固醇血症时血栓形成-纤溶失衡。在凝血瀑布的各阶段抑制促凝活性，包括组织因子活性、凝血酶原转化为凝血酶，以及凝血酶的活性

36、和降低纤维蛋白原水平。并通过影响tPA 和PAI-1 活性刺激纤溶作用。在人脐静脉内皮细胞、冠脉内皮细胞的体外研究中，阿托伐它汀和辛伐它汀中被证实能明显增加 thrombomodulin（TM）的表达和活性。,斑块稳定作用,它汀类药物能防止LDL的氧化，其机理可能是通过保存内源性抗氧化系统(超氧化物歧化酶)的活性。减少巨噬细胞摄取氧化型LDL。减少黏附分子在血管中的表达。抑制巨噬细胞活化,减少金属蛋白酶等的产生,使斑块不易破裂。影响巨噬细胞抑制组织因子的表达，减少血栓性事件的发生。抑制血管平滑肌细胞增生和移行，抑制斑块生长和新病变的形成，抑制动脉粥样硬化发展。,稳定粥样斑块和抑制血栓形成,斑块

37、稳定性和成血栓能力是决定AS发生发展、有无临床表现的决定因素选择32例高胆固醇血症伴冠心病患者，simvastatin 20 mg/day 治疗14周与治疗前相比，simvastatin显著降低了：脂蛋白水平(all P0.01)，血浆MMP-9（金属蛋白酶-9，可使粥样斑块破裂、继而形成血栓、导致急性冠脉事件）、TF（组织因子，启动凝血）和 PAI-1(P=0.009,P=0.032,and P=0.007)水平。试验结果还显示，斑块稳定性和血栓形成与血浆脂蛋白间无相关性。Son JW,Int J Cardiol.2003 Mar;88(1):77-82,稳定动脉粥样硬化斑块抗炎作用、抑制巨

38、噬细胞分泌MMP-2抗血小板作用 抗凝血作用 改善内皮功能,血脂康调脂外作用（二）,抗血栓作用，防治急性冠状综合症,冠状动脉粥样硬化斑块破裂诱发的局部血栓形成是急性冠状动脉综合征最重要的病理基础。,血脂康抑制巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶-2,增加动脉粥样硬化斑块稳定性,相对酶活力（%）,#,#,*,*,*,*,*,*,注：血脂康含量 A=0ng/ml；B=50ng/ml；C=125ng/ml；D=500ng/ml；N=4*P0.05,中华心血管病杂志2001年29(8):497-499,血脂康改善颈动脉斑块,1.77 0.49,1.69 0.50*,n=30*P0.01,治疗前 治疗后,颈动脉内

39、-中膜厚度(mm),血脂康治疗6个月后,颈动脉内-中膜厚度明显降低 平均减少0.08mm(P0.01),中国临床药学杂志2002年5期：263-265,1.5,1.6,1.7,1.8,血脂康改善颈动脉斑块,中国临床药学杂志2002年5期：263-265,血脂康治疗6个月后,颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉血流阻力指数RI明显降低(P0.01),0.72,0.75*,0.63,0.65*,0.77,0.81*,n=30*P0.01,Statin应用早期有益于血管功能（应用12W）,快速增加NO合成，改善血管舒张和血流氧化应激降低，使LDL胆固醇氧化减少 抑制巨噬细胞迁移、SMC增殖，稳定粥样斑块 抗

40、炎作用包括：血清C反应蛋白水平降低、炎症细胞因子（e.g.IL-6,IL-8)水平降低、黏附分子(e.g.ICAM-1,VCAM-1)和其他炎症急性期蛋白水平降低可能会改善血流动力学 改善微蛋白尿和肾功能，改善高血压和动脉壁硬度下调组织因子表达，降低血小板活性促进纤溶活性减轻颈动脉中层厚度（TMT）Tsiara S,Curr Med Res Opin.2003;19(6):540-56.,Statin促进冠脉侧枝形成,94例经冠脉造影确诊心梗者至少有1根主冠状动脉完全堵塞、或被血栓堵塞95%（TIMI评分1）。（TIMI：Thrombolysis In Myocardial Infarctio

41、n）51例接受Statin者冠脉侧枝评分形成较未接受Statin者显著增加（2.05 vs 1.52,P=.005）、LV射血分数显著升高（51%vs 44%,P.05）多变量统计分析显示，statin 的促进冠脉侧枝循环形成、改善LV 射血分数的作用，与LDL水平无关（r=-0.06,P=.64）冠脉侧枝评分：按 Cohen-Rentrop 法分为0-3级。Pourati I,Am Heart J.2003 Nov;146(5):876-81.,抗缺血作用,高胆固醇血症患者存在内皮功能障碍。在它汀类药物治疗6个月后已有冠脉血管运动功能的改善，4周后即有前臂血流的改善，提示血管痉挛减少。它汀类

42、治疗3月后心肌灌注改善，可能与血管痉挛减轻有关。24小时动态心电图的定量ST段监测发现而它汀类治疗后心肌缺血减轻。,血流动力学作用,两种高血压大鼠模型（SHR和WKY）在血脂无显著变化的情况下，Rosuvastatin治疗6周后系统血压下降，血管扩张，局部血流增加。Susic D，2003 JACC,糖尿病大鼠模型西力伐它汀给药4周有效地预防肾小球损伤可能通过抗炎作用:在DN肾病的早期阶段减轻氧化应激、NF-B活性，ICAM-1表达，以及巨噬细胞侵润。Usui H.Nephrol Dial Transplant(2003),对肾脏的保护作用,三、老年人中他汀类药物其他有益的作用,1.减低骨折危

43、险动物实验表明，他汀类药物能持续增加骨的形成2000年Wang等采用病例-对照方法以1：4比例观察分析1222例曾因髋骨骨折于1994年行髋关节修复术的65岁以上的老年人与4888例年龄相配的非骨折老年人作为对照,分析使用他汀类药物对髋骨骨折的影响结果显示校正了雌激素替代治疗等变量后入选前180天和3年使用他汀类药物者发生髋骨骨折的危险性降低OR值分别为0.50、0.57入选时正在使用他汀类药物者髋骨骨折的风险降低近71%,疗效达3年之久而使用非他汀类降脂药物骨折的风险不变提示他汀类药物至少能持续降低老年人髋骨骨折的危险。,降低糖尿病的危险 对WOSCOPS研究的亚组分析发现5974例无糖尿病

44、证据者随机分为普伐他汀组和安慰组，4年随访其中共有139例发生糖尿病服用普伐他汀能使罹患糖尿病的危险性降低30%。,减少深静脉血栓形成,体外实验发现他汀类药物具有提高纤溶活性,抑制血栓形成的作用Ray等回顾性分析125862例65岁以上接受甲状腺激素替代治疗的老年人其中77993例同时服用他汀类药物与35978例单纯接受甲状腺激素替代治疗的老年患者相比深静脉血栓形成的危险性下降近22%。,对老年痴呆（Alzheimer）作用,已有越来越多的有关生化和流行病学研究，以及数项非随机的临床试验提示，减低胆固醇水平可延缓老年痴呆的发病新近有报道，利用PSAPP转基因鼠建立Alzheimer病的动物模型

45、，显示大脑有淀粉样蛋白沉积用阿托伐汀治疗使大鼠脑A蛋白的沉积减轻,他汀类药物对老年痴呆的确切作用仍需要临床前和临床资料的验证PROSPER研究未发现普伐他汀对老年认知功能的影响，可能与研究期限还未足够长有关。,四、老年人降脂治疗的不良反应,调查研究表明年龄、所患疾病的严重程度和慢性疾病是药物发生相互作用的主要危险因素另统计显示：服药数量的增多发生药物相互作用的几率显著增加服两种药物发生药物相互作用为18%4种药物增加到50%8种药物可高达90%。,大规模的临床试验未发现他汀类药物在老年患者中的不良反应增加的证据在LIPID研究中老年组患者伴有其他严重不良事件的数量显著增高，如癌症、呼吸和胃肠疾

46、病、肾病引起的事件,但并没有证据显示使用普伐他汀患者比安慰剂者上述事件的发生率显著增高2.4%使用普伐他汀的老年患者因怀疑治疗不良反应而停药而使用安慰剂的患者有2.1%停药。,1.他汀类所致肌病的发生率,他汀类的药物不良反应，其主要为肝脏毒性，可损坏肝功能，以及肌肉毒性，可导致横纹肌溶解症，甚至引起死亡。,1991年至1997年英国所做得3个队列研究17219例高血脂患者接受一种降脂药物28974例患者为高血脂症未为给予药物治疗50000例选自无高血脂症的普通人群,结果肌病的发生率：无高脂血症一般人群组0.2例/年/万高血脂症未用药0例/年/万应用降脂药组2.3例/年/万后者较前者的发生率高约

47、10倍口服贝特类药物者发生肌病危险最高，为不服药者的42.2倍他汀类药物肌病发生率为不服药者的7.6倍。,他汀类药物中不同的类型肌溶解症的发生率可能有差异。美国FDA药物不良反应监测中心分析1998年至2000年的资料和数据表明每百万张处方中有横纹肌溶解症报告的西力伐他汀为88例其他他汀类药物仅见4例,其发生率西力伐他汀较其他他汀类药物高达20倍。在西力伐他汀上市之前，截止于1998年的资料他汀类药物引起的横纹肌溶解症仅见不到40例,5项降脂治疗的大型随机对照临床试验，包括2项冠心病一级预防试验即WOSCOPS试验和AFCAPS/TexCAPS试验，以及3项冠心病二级预防试验既4S试验、CAR

48、E试验和LIPID试验，合计观察病例数29820例，观察时间达5年以上，且均用他汀类药物为主要治疗药物,结果出现胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、皮疹、失眠和肌肉疼痛者仅占2%证实为横纹肌溶解症者仅1例，且停药后即迅速恢复由此可见，他汀类药物所致的横纹肌溶解症不良反应确实客观存在的，但其发生率并不高，如及时发现有可能避免发生严重后果。,2.他汀类药物引起横纹肌溶解的机制,他汀类药物属于羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，其抑制HMG-CoA还原酶的活性，使细胞内的胆固醇合成减少，而这又同时使一些与胆固醇合成有关的中间物质甲羟戊酸生成减少甚至缺乏。,甲羟戊酸为合成辅酶Q10的必需原料，当

49、缺乏时，细胞合成辅酶Q10的功能发生障碍，能量产生受抑制，细胞可能因能量耗竭而导致死亡，其他的代谢产物例如法尼醇可和G蛋白等减少时，这些蛋白质的合成便明显受到影响。此外还可影响细胞内的钙平衡，使细胞内的钙超负荷，亦可导致细胞死亡。,总之，上述的诸机制均会引起平滑肌细胞受损和死亡，最终导致横纹肌溶解。实际上拜斯亭所致的横纹肌溶解症和死亡的病例中，至少有一部分患者在西力伐他汀（拜斯亭）基础上合用了吉非贝齐等其他药物。,3.横纹肌溶解症的诊断和处理,应用他汀类药物的患者如出现以下状况应考虑横纹肌溶解症的可能有肌肉无力、疼痛，甚至出现跛行而无其他原因可解释。血清肌酸激酶（CK）水平明显升高，超过正常值上限10倍以上，如超过正常上限5倍以上，亦应高度怀疑。,肌电图上有肌肉病变的表现。尿中出现肌球蛋白。肌肉活检呈非特异性炎症性改变,确诊为横纹肌溶解症者，必须立即停止他汀类药物一般在停药后短期内CK即可恢复正常肌痛可在数天至3个月左右逐渐缓解和消失肌无力症状持续时间较长，有的需1年左右时间才完全消失,据报告38例横纹肌溶解症患者停用他汀类药物后，未给予特殊治疗其中32例自行恢复；1例应用辅酶Q10250mg/d口服，3个月后即获痊愈如患者原有肾功能受损，则预后较差，有可能因进行性肾功能衰竭而死亡。,Thank you for your attendance,