慢性病毒性肝炎的诊治进展[1].10.ppt

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1、Welcome,欢迎,慢性病毒性肝炎的诊治进展,唐 红四川大学华西医院感染性疾病中心生物治疗国家重点实验室/感染性疾病研究室,肝 炎,以肝脏炎症和功能障碍为特征的疾病非感染性 中毒性：酒精、药物、化学、生物 免疫性：自身免疫性肝病-自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 硬化性胆管炎感染性寄生虫、原虫:血吸虫、肝吸虫、阿米巴病、疟疾细菌:伤寒、败血症病毒:YFV,CMV,EBV,HSV secondary effect Hepatitis viruses Viral Hepatitis,病毒性肝炎,由肝炎病毒所致以肝脏炎症和肝细胞坏死为特征的一组感染性疾病 临床特点：乏力 食欲减退、恶心、呕吐 黄

2、疸 肝脾大 肝功异常(e.g ALT,AST),肝炎病毒,Hepatitis A virus(HAV)甲型肝炎 Hepatitis B virus(HBV)乙型肝炎 Hepatitis C virus(HCV)丙型肝炎 Hepatitis D virus(HDV)丁型肝炎 Hepatitis E virus(HEV)戊型肝炎-Hepatitis G virus/GB virus-C(HGV/GBV)?Transfusion transmitted virus(TTV)?,病毒性肝炎的类型,Hepatitis B-HBV,42nm,enveloped spherical particleThre

3、e forms:Big spherical(Dane particle):42nm Small spherical:22nm spherical Filamentary:22nm/100-1000nm Hepadnaviridae family which include HBV,WHV,GSHV,DHBV,Etiology,Etiology,Danes particle,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,Hepatitis B virus(HBV),10 antigenic subtypes(mainly adw,adr,ayw,ayr)4 antigen antibody

4、system HBsAg anti-HBs HBeAg anti-HBe HBcAg anti-HBc(Ig M&Ig G)HBxAg anti-HBx Partially double-stranded DNA(HBV DNA)Very strong resistance Inactivation needs 10010 or 6510h,Etiology,Etiology,Hepatitis B virus,HBsAg major envelope polypeptide,HBsAg middle envelope polypeptide,HBsAg large envelope poly

5、peptide,HBcAg polypeptide,HBV DNA polymerase,HBV terminal protein,HBV plus strand RNA primer,HBV DNA,HBV genome is a 3.2Kb partially double-stranded DNA with 4 promoters/4 ORFs,Extracellular,Intracellular,Endocytosis,Fusion,with,NUCLEUS,ENDOPLASMICRETICULUM,GOLGI,APPARATUS,3.5kb RNA,2.4kb RNA,0.7kb

6、RNA,HBcAg,Pol,HBeAg,HBsAg(P43/GP46),HBsAg(P25/GP28,GP33/GP36),HBxAg,TRANSPORT,VESICLE,HBV,Nucleocapsid,DNA,RNA,HBeAg(P22),HBeAg(P18),HBsAg(P25,P31,P43),22nm particle,plasma membrane,Receptor,2.1kb RNA,HBV is replicate through reverse transcription,There are 350 millions chronic HBV infected patients

7、 in the world,我国属HBV感染中-高流行区一般人群的HBsAg阳性率为7.18%,7.18%,乙型肝炎是严重危害人类健康的传染病,慢性HBV携带者：3.5亿(中国:9300万)慢性乙肝患者：2千万 1020%肝硬化 1 5 肝癌全球死于HBV感染相关疾病:100万人/每年中国：28万人/每年,HBV传播的主要途径,经输血或血液制品：已较少发生 母婴传播的主要方式：围生(产)期传播 经皮肤黏膜传播主要发生于：使用未经严格消毒的医疗器械 侵入性诊疗操作和手术 以及静脉内滥用毒品等 其他：如修足、纹身、扎耳环孔、共用剃须刀 医务人员工作中的意外暴露 与HBV阳性者性接触：,无血液暴露的

8、接触，如：同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)握手、拥抱 同住一宿舍 同一餐厅用餐 共用厕所等经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播：未被证实,日常工作或生活接触一般不会传染HBV,HBV研究进展,基因变异：前C区和基本核心启动子(BCP)变异：HBeAg阴性变异株 P基因变异：各种耐药变异，在拉米夫定治疗中，最常见的是YMDD变异 S基因变异：可导致隐匿性HBV感染(occult HBV infection)基因型：根据HBV全基因序列差异8%或S区基因序列差异4%目前HBV分为AH 8个基因型，各基因型又可分为不同基因亚型 与病情及治疗反应可能相关 准种(quasispecies)：以一个优势

9、株为主的相关突变株病毒群，称为准种,Hepatitis C-HCV,first virus identified by molecular biology technique(1989,HCV cDNA)40-60nm,double-shelled spherical particle9.6Kb single-stranded,positive RNA virusFlaviviridae familyOne antigen-antibody system HCAg:very low in serum,detectable in liver Anti-HCV:marker for HCV inf

10、ectionHCV RNA:indicator for active infection,Etiology,Etiology,Envelope 1&2 protein complex,Nucleocapsid(core)protein,RNA genome,HCV RNA genome organization and polyprotein maturation,RNA:,Proteins:,Hypothetical model of the HCV viral life cycle,Nucleus,NS3-5B complex,NS2,(+)RNA,(+)RNA,(-)RNA,Transl

11、ationProcessing,RNA replication,ER,Golgi,Progeny virus release,HCV virus attachment Internalization,Core,E1,E2,p7,Virionmorphogenesis,HCV is replicates by RNA-dependent RNA polymerase,HCV Infection:Worldwide Prevalence,全球HCV的感染率约为3，估计约1.7亿人感染了HCV 我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2(1992年）(目前应该是低于该水平）,丙型肝炎：全球性健康问题,血液

12、传播 经输血和血制品传播:自1992年对献血员筛查抗-HCV后 该途径得到了有效控制,但 经破损的皮肤和黏膜传播:这是目前最主要的传播方式 性传播 母婴传播 部分HCV感染者的传播途径不明 目前经过血源的管理，丙肝发病率应当有所下降但有大量病人未被发现和治疗,我国丙型肝炎传播途径,HCV研究进展,基因变异与准种(quasispecies)：易变异，易产生准种，外膜蛋白高变使疫苗研制困难 基因型：目前可分为6个基因型及不同亚型 阿拉伯数字表示基因型，小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70以上 与干扰素治疗反应密切相关 NS3和NS5B蛋白是

13、抗病毒治疗的重要靶位,Hepatitis D-HDV,35-37nm spherical particle 1.7Kb single-stranded negative RNA folded itself and appears rod-like,Etiology,Etiology,HBsAg,RNA,HDV antigen,Surface:HBsAgCore:HDAg&HDV RNA,Defective virus requires the presence of HBV for its replication,one antigen-antibody system HDAg:Anti-HD

14、V:anti-HDV IgM anti-HDV IgG,Co-infection:at the same time as HBV infection Super-infection:after HBV infection The risk factors for HDV infection are similar to those for HBV infection(blood or blood products,IVDU),Etiology,Etiology,Epidemiology,HDV only infects people who also have hepatitis B,Hepa

15、titis D is the rarest form of viral hepatitis,HDV RNA滚环式复制,环状基因组RNA,RNAP,重复抗基因组分子,裂解,正股RNA分子,环化,抗基因组RNA,转录,环状基因组RNA,自我剪切,图 HDV RNA滚环式复制 G：基因组RNA，AG：抗-基因组RNA，X：G和AG分子链被RNA自身裂解点,Summary(Transmission/infection),Virus Envelope Transmission Chronic HCC HAV No Fecal-oral No No HBV Yes Blood Yes Yes HCV Ye

16、s Blood Yes Yes HDV Yes Blood Yes Yes HEV No Fecal-oral No No HGV Yes Blood Yes Yes,经血传播有关的重要疾病,艾 滋 病,丙 肝,乙 肝,母婴传播,输血传播,性 传 播,+,+,+,+,+,+,+,+,+,发病机理,宿主免疫（特别是细胞免疫）反应介导的 肝细胞损伤 HAV,HBV,HCV,HDV,HEV病毒直接造成肝细胞损伤(cytopathic effects)HCV,HDV,HAV?免疫复合物介导的组织损伤 如：HBV，HCV感染的肝外表现,HBV感染的自然史,HBV感染后持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV

17、感染感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素免疫耐受期免疫清除期非活动或低（非）复制期（可以再活跃）,HBV发病机理中许多问题仍有待阐明,HBV的嗜肝机理 肝细胞膜特异受体、肝特异性HBV基因转录与复制HBV的慢性化机理 免疫耐受，病毒变异，细胞因子HBV致肝纤维化、肝硬化机理 发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等 HBV致HCC机理 发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平、HCC家族史等,肝细胞变性、坏死，伴不同程度的

18、炎细胞侵润和肝细胞再生 变性：Ballooning degeneration（气球样变性）Eosinophilic degeneration（嗜酸样变性）坏死：typical hepatitis-spotty and focal necrosis（点状坏死和灶性坏死）severe hepatitis-piecemeal necrosis（碎屑性坏死，PN）bridging necrosis(cirrhosis)（桥形坏死，BN）fulminant hepatitis-multi-lobular necrosis massive necrosis,肝炎的典型病理改变,A:acidophilic

19、degeneration of hepatocyte,B：Kupffers cell,Acute Viral Hepatitis,A：portal tract area B：Liver lobular,Chronic hepatitis(mild),肝纤维化,无肝硬化时的纤维间隔,汇管区纤维化（胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕）,肝硬化（大体照片）,肝硬化（大体照片 小视野）,肝硬化（染色后低倍镜照片）,慢性肝炎的分级分期标准,根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（Grade，G）和14期（Stage，S）,目前国际上常用Knodell HAI 评分系统亦可采用Ishak、Scheu

20、er和Chevallier等评分系统或半定量计分方案了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效,病毒性肝炎的临床分型,急性（黄疸型及无黄疸型）慢性（轻、中、重度）重型（急重、亚急重、慢重）淤胆型肝炎后肝硬化,慢性肝炎的程度划分,轻度慢性肝炎：G12，S02中度慢性肝炎：G3，S13重度慢性肝炎：G4，S24,慢性病毒性肝炎的临床表现,症状：乏力，纳差，腹胀，肝区痛体征：肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝脏质地变硬，脾肿大等病原：HBV、HCV、HDV肝功：TB、ALT/AST波动或持续升高 血清白蛋白降低/球蛋白增高，凝血酶原活性降低 B超、肝活检,Dark urine sample,Jau

21、ndiced sclera(yellow eye),Jaundiced skin(yellow skin),Palmar erythema(“Liver hands”),Varicose vein,Ascites,Liver biopsy,慢性肝炎的临床诊断,肝炎病程或血清病毒标志物阳性 超过6个月有确切慢肝体征和/或肝功异常肝活检病理报告提示慢肝许多患者（携带者）无明显症状体征在体检时发现,慢性肝炎的临床分型,轻度：少或无症状，轻度肝功异常中度：有相应症状和体征，肝功反复异常重度：有明显症状和确切体征，肝功明显异常 可有代偿期肝硬化的特点（白蛋白低于32g/L，TB大于5倍正常值）（PTA为

22、40%60%，胆碱酯酶2500U/L）,慢性肝炎的病原学诊断,肝炎病毒标志物检测可明确病因诊断 如血清:HBVm、HBV DNA 抗HCV、HCV RNA HDAg、抗HDV等 肝组织：HBsAg、HBcAg、HBV DNA HCVAg等,HBV感染的诊断,血清学检测：HBVm:HBV血清学标志(两对半）血清病毒学检测：HBV DNA定性和定量检测 HBV基因分型 HBV 耐药突变株检测 组织病毒学检测：HBsAg HBcAg HBV DNA,乙肝两对半及其意义,感染（过）与否？病毒存在与否？病毒存在状况？有无传染性？（与HBV DNA结合）有无免疫力？,HBsAg Anti-HBsHBeAg

23、 Anti-HBe Anti-HBc,大三阳,病毒复制 具有传染性,双抗原阳性,小三阳,病毒停止复制或复制水平低不再具传染性或传染可能性小但如为HBV-DNA阳性，则有复制和传染性！,小二阳,HBsAg-,HBeAg-,HBsAb+,HBeAb-,HBcAb-,HBsAg-,HBeAg-,HBsAb+,HBeAb-,HBcAb+,HBsAg-,HBeAg-,HBsAb+,HBeAb+,HBcAb+,接种乙肝疫苗成功或乙肝病毒感染恢复期对乙肝已有免疫力,HBsAg-,HBeAg-,HBsAb-,HBeAb+,HBcAb+,既往感染单独抗HBc阳性不是传染性的指标,HBsAg-,HBeAg-,HB

24、sAb-,HBeAb-,HBcAb+,但需注意隐匿性慢性乙肝（HBV DNA阳性）,HBsAg-,HBeAg-,HBsAb-,HBeAb-,HBcAb-,未感染乙肝但为易感者,HBV DNA定性和定量检测,反映病毒复制情况或水平 评价疾病活动度（活动与非活动）筛查抗病毒治疗的对象 判断疗效,HCV感染的诊断,血清抗HCV（ELISA):不是保护性抗体 无法确定现症或既往感染 血清HCV-RNA(定性、定量、基因型，RT-PCR）现症感染，病毒复制 抗病毒治疗的指征 抗病毒治疗疗程参考和疗效判断 肝组织HCAg、HCV RNA 不常使用,HDV感染的诊断,HBsAg（重叠感染或合并感染）血清HD

25、Ag、抗HD or抗HD-IgM HDV RNA 肝组织HDAg、HDV RNA,反映肝细胞损伤指标：ALT，AST肝脏严重损害指标：TB：与肝细胞坏死程度有关 PT及PTA：判断疾病进展及预后有较大价值 胆碱酯酶：反映肝脏合成功能 血清白蛋白及白球比值：反映肝脏合成功能 AFP：明显升高往往提示HCC（需综合分析）,生化学检查,肝炎病例的命名（2000年病毒性肝炎防治方案）,临床分型与病原学分型相结合肝组织病理学检查结果附后,例：1.病毒性肝炎，甲型，急性黄疸型 2.病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠），慢性（中度），G2S3 3.病毒性肝炎，丙型，慢性（轻度），G2S0 4.慢性肝炎，病原

26、未定,慢性乙型肝炎防治指南（2005年11月）,慢性病毒性肝炎目前无特效的治疗药物应根据病人具体情况采用一般治疗与药物治疗相结合的综合性治疗方案 慢性肝炎的治疗历经：休息营养疗法（20世纪60年代）保肝护肝治疗（70年代）免疫调节治疗（80年代）抑制炎症治疗（90年代初）抗病毒治疗（90年代末）,慢性肝炎的治疗原则,休息营养疗法作为慢性肝炎治疗的基本辅助方法合理饮食 适当休息 心理平衡,慢性肝炎的一般治疗,抗病毒治疗 免疫调节治疗 抗炎保肝降酶治疗 抗纤维化治疗 对症治疗,慢性肝炎的主要治疗措施,抗病毒治疗是关键只要有适应证且条件允许就应进行规范的抗病毒治疗,Yang HI,et al.N E

27、ngl J Med,2002,累计发生率(%),01 2 3 4 5 6 7 8 9 10,HBsAg(+),HBeAg(+),HBsAg(+),HBeAg(-),HBsAg(-),HBeAg(-),乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性,（台湾11 893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究）,12,10,8,4,2,0,6,年限,RR=60.2,RR=9.6,持续抗病毒是主战场,为什么要抗病毒治疗？,HBV DNA水平与肝癌的相关性,Chen CJ.J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p 0.01,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),

28、乙肝抗病毒治疗时机抗病毒治疗必须选择在免疫清除期,Nature history of HBV.EASL CHB consensus 2002,HBsAg(+),Lok A N Engl J Med,Vol.346,No.22,抗病毒治疗应答的关键因素之一是治疗前患者的免疫状态,Nature history of HBV.EASL CHB consensus 2002,尽管血清病毒载量高，应当进行抗病毒治疗 但现有的治疗方法往往难以取得良好应答 主张密切观察、等待时机,免疫耐受期,抗病毒治疗应答的关键因素之一是治疗前患者的免疫状态,Nature history of HBV.EASL CHB c

29、onsensus 2002,病毒和机体免疫系统反复相互作用导致疾病持续进展急需接受治疗的重要时期免疫清除反应又为取得持续应答奠定了基础是抗病毒治疗的最佳时机,免疫清除期,抗病毒治疗应答的关键因素之一是治疗前患者的免疫状态,Nature history of HBV.EASL CHB consensus 2002,无病毒复制期：一般不需抗病毒治疗部分终末期肝病患者：仍有一定程度的病毒复制 尽管已经错失抗病毒治疗的最佳时机 但仍然可以考虑进行抗病毒治疗,在病毒复制活跃 HBVm“大三阳”或“小三阳”同时HBV DNA阳性 病人对入侵的病毒有一定免疫清除反应对肝功能正常的所谓无症状携带者通常没有反应

30、故国内外均不主张对携带者进行抗病毒治疗,抗病毒治疗应特别注意用药的时机,HBV DNA 105 拷贝/m l(HBeAg阴性为 104)ALT 2ULN 如用干扰素，ALT10ULN，血TB2ULNALT 2 ULN，但肝组织学炎症Knodell HAI 4或G2 注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常,慢性乙肝的抗病毒治疗的一般适应证,最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标（中国慢性乙肝防治指南

31、）,尽管目前的治疗手段只能达成长期抑制病毒复制但临床结局仍优于不治疗,干 扰 素：普通IFN PegIFN 核苷类似物：拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定 胸腺肽和其他免疫调节剂 传统中药和其它草药,抗HBV治疗药物,干扰素和核苷类似物是目前公认较有效的抗HBV药物,HBV通过逆转录机制复制,干扰素 1991,抗病毒药物的出现,慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展,聚乙二醇干扰素 2005,替比夫定 2006,拉米夫定 1998,阿德福韦 2002,恩替卡韦 2005,替诺福韦 2008,HBV DNA(Tagman)HBsAg HBeAg(定量),治疗方案必须整合诊断、监测和治疗过程中的变化

32、,新型治疗药物+诊断进展:不断发展的指南,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD9,US Treatment Algorithm10,APASL11,US Treatment Algorithm8,US Treatment Algorithm5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,1.APASL working party.J Gastroenterol Hepatol.2000;15:825-841.2.Lok AS 150:104-110.,2000,APASL1,NIH13,2009,EASL12,西安方案14,中

33、国指南15,单项应答病毒学应答(virological response)血清学应答(serological response)生化学应答(biochemical response)组织学应答(histological response),抗病毒治疗应答的分类,联合应答(combined response)完全应答(complete response,CR)部分应答(partial response,PR)无应答(non-response,NR),时间顺序应答初始或早期应答(initial or early response)治疗结束时应答(end-of-treatment response)

34、持久应答(sustained response)维持应答(maintained response)反弹(breakthrough)复发(relapse),怎样判定抗病毒疗效？,规范了应答标准,普通IFN：5 MU 隔日1次，皮下注射，疗程至少1年 PegIFN-2a:180 g 每周1次，皮下注射，疗程至少1年 PegIFN-2b:1.0-1.5 g/Kg 每周1次，皮下注射，疗程至少1年,干扰素治疗,注意干扰素使用的副作用和适应症,核苷(酸)类似物,拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定,A(n),有感染性的HBV颗粒,(-)

35、-DNA,有感染性的HBV颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,拉米夫定贺普丁,可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好进入国家基本用药目录和本省社保目录用药经验丰富价格相对便宜缺点：耐药率高，早,拉米夫定(lamivudine)（每日口服100 mg）,阿德福韦酯,持续抑制乙肝病毒复制长期治疗耐药变异发生较少较晚可有效治疗拉米夫定耐药患者，不加量安全性良好适应证宽（肝炎肝硬化）相对价廉（贺维力）、价廉（代丁、名正）缺点：短期抑制病毒不如LAM及ETV 需注意肾功,阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)（每日口服1

36、0 mg）,恩替卡韦(博路定),可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好长期治疗耐药变异发生罕见可治疗拉米夫定耐药患者，需加量缺点：价格较贵 拉米夫定耐药患者使用后耐药率较高,恩替卡韦(entecavir)（每日口服0.51 mg）,91,替比夫定(LdT，素比伏),可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好,是FDA批准的妊娠B级核苷类似物价格居中缺点：长期治疗耐药变异发生不少见,替比夫定(Telbivudine)（每日口服600mg）,抗病毒作用长期用药维持应答,免疫调节和抗病毒双重作用相对固定的疗程完全应答者较稳定,长期用药获得维持应答拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定,有限疗程获得持续应答

37、干扰素治疗中多见,根据当前的乙型肝炎治疗现状可选的治疗方案主要为两种,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异,干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少少数病人可出现HBsAg转阴需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者,对慢性HBV携带者，如肝组织学G2者，需抗病毒治疗 如肝炎病变不明显或不愿做肝，建议暂不治疗 对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦ALT2

38、ULN，可开始治疗,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者,一般暂不治疗、需定期监测、必要时肝穿,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段,中国指南对核苷(酸)类似物长期治疗疗程的建议,1年时完全应答者最短疗程：HBeAg阳性CHB者24月 HBeAg阴性CHB者30月,治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生核苷（酸）类似物：无固定疗程，需长期应用干 扰 素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能 应十分慎重 如认为有必要，宜从小剂量开始,代偿期乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗,特别注意：抗病毒治疗只

39、能延缓疾病进展 但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局干扰素治疗可导致肝衰竭，属禁忌证 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者 在知情同意的基础上，可给予耐药发生较低的核苷（酸）类似物治疗 但不可随意停药一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物,失代偿期乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗,因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗(特别是肾上腺皮质激素)的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前至少1周开始服用核苷（酸）耐受类似物化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停药时间；对拉米夫定耐药者，可加用阿德福韦酯或改用恩替卡韦；核苷(酸)类

40、药物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,于肝移植术前13个月开始服用核苷（酸）类似物术中无肝期加用HBIG，术后长期使用核苷（酸）类似物和小剂量HBIG(第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 但理想的疗程有待进一步确定 对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物,HBV感染相关疾病的肝移植患者,HBV基因组的变异具有重要的临床意义,P区变异常导致HBV对核苷类似物耐药,目前已知不同核苷类药物的耐药位点,845 a.a.,终末蛋白,间隔区,POL/RT,RNaseH,

41、A,B,C,E,D,1,183,349(rt1),692(rt 344),I(G),II(F),拉米夫定耐药 L80V/I L180M M204V/I（A181V）替比夫定耐药 L180M M204I阿德福韦耐药V84M A181T/V V214A N236T S85A Q215S恩替卡韦耐药 S184G S202I M250VLDVr（204V+L180M)+I169T,Allen MI.Hepatology.1998;27:1670-1677.Qi X.57th AASLD,October 27-31,2006.Schildgen O.N Engl J Med.2006;354:1807-

42、1812.Tenney D.Antimicrob Agents Chemother.2004;48:3498-3507.,核苷类药物治疗核苷初治患者耐药发生率,基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹,*,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率,EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B.J Hepatol 50(2009),17,耐药变异的定义,基因型耐药（genotypic resistance）在抗病毒治疗中出现的基因变异表型耐药（phenotypic re

43、sistance）体外试验证实耐药临床耐药（clinical resistance）有基因变异、病毒突破及ALT增高,应重视：预防、减少、正确处理耐药的发生,Si Ahmed et al.Hepatology 2000;32:107888,600,500,200,150,100,50,0,8,7,6,5,4,3,0,6,12,18,24,30,36,月数,42,病毒学突破,PCR assay,M,M,V,M,M/V,V,L,M,V,L/M,M,V,M,M/V,V,L,M,V,M,V,V,Codon 180,Codon 204,Codon 207,M,V,V,ALT(U/L),HBV DNA l

44、og copies/mL,临床学耐药,出现耐药的动态变化：基因型耐药、病毒学突破和临床耐药,基因型耐药,HBV 抗病毒治疗:交叉耐药谱,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,LAM,ADV,ETV,LdT,FTC,现有耐药管理方案,监测,开始抗病毒治疗,HBV DNA的监测十分重要！,怎样预防HBV的耐药？,避免不必要的治疗尽量选用耐药率低的药物（或联合治疗）密切监测病毒学应答情况早期治疗无应答的患者改用其他药物治疗提高患者用药的依从性,慢乙肝抗病毒治疗策略,HBV感染如不经治疗将会不断进展 在适当指征及时机下应尽可能早期治

45、疗长期抑制病毒复制，可以阻止肝病的进展(肝硬化及肝细胞癌)联合治疗将是未来的发展方向 方案有待临床研究和优化,是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法胸腺肽1:可增强非特异性免疫功能 不良反应小，使用安全 对于有抗病毒适应证 不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗,免疫调节治疗,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础如能有效抑制肝组织炎症有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展目前治疗慢性肝炎的“保肝”药物种类很多 但针对性？作用及疗效?临床滥用“保肝”药很常见应全面掌握病情遵照循证医学观点合理选用方案 不宜同时应用多种抗炎保肝药物以免加

46、重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应 抗炎保肝治疗是综合治疗的一部分但不能取代抗病毒治疗,抗炎保肝治疗,抗纤维化治疗,经IFN或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础国内所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效根据循证医学原理按照 GCP规范进行大样本、随机、双盲临床试验重视肝组织学检查结果进一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效,当前治疗慢性乙型肝炎的特点,可治性、难治性、反复性、长期性,取得了实质性进展，但远未一劳永逸地解决（治疗的不良反应、长期用药的耐药性以及停药反跳等问题）必须有清晰的、符合实际的长期、有效抗病毒治

47、疗的策略（好的治疗策略来自长期临床实践：联合、序贯、交替、间歇，以达到长期、有效治疗和耐药性预测和防治）考虑到多种治疗措施的疗效与理想治疗之间的距离，临床医生需决定哪些患者应该治疗，采用何种治疗，和什么时候中止治疗?慢性乙肝的治疗任重而道远，须要大家共同努力！,慢性丙型肝炎的适应证：确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需抗病毒治疗ALT或AST持续或反复升高 或肝组织学有明显炎症坏死(G2)或中度以上纤维化(S2)者ALT正常：用普通IFN治疗无明显效果 用PEG-IFN-2a与利巴韦林联合治疗有效丙型肝炎肝硬化：代偿期肝硬化在严密观察下给予 抗病毒治疗 失代偿期肝硬化患者多难以耐受,

48、慢性丙肝的抗病毒治疗,快速病毒学应答(RVR)：治疗4周时HCV RNA下降2log早期病毒学应答(EVR)：治疗12周时HCV RNA下降2log治疗结束时病毒学应答(ETVR)：持续病毒学应答(SVR)：治疗结束后至少24周，血清HCV RNA仍为阴性 无应答(NR)：复发(relapse)：治疗中反弹(breakthrough)：,慢性丙肝抗病毒治疗应答类型,治疗前应进行HCV RNA基因分型（1型治疗48周，非1型治疗2448周）PEG-IFN联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFN-2a 180g 或PEG-IFN-2b 1.5g/kg体重 每周1次皮下注射 联合口服利巴韦林800120

49、0mg/d 普通IFN联合利巴韦林治疗方案：IFN 3MU5MU 隔日1次肌肉或皮下注射 联合口服利巴韦林8001000mg/d 不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFN、复合IFN或PEG-IFN 治疗中副作用的监测和处理十分重要,慢性丙肝的抗病毒治疗,慢性丙肝是引起肝硬化、肝癌的主要原因之一PEG-IFN与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案聚乙二醇干扰素的疗效优于普通干扰素，已成为慢性丙肝抗病毒治疗新的推荐方案（特别是ALT正常者）早期病毒学变化可以预测持续应答,丙肝治疗小结,干扰素治疗慢性丙型肝炎的总应答率,IFN24 周8%-12%,PEG IFN48 周39%,

50、IFN48 周15%-22%,IFN/Riba*48 周41%,佩乐能/RBV88872%,*IFN a-2b/利巴韦林 佩乐能+利巴韦林均按体重给药,PEG IFNRBV 61%,Genome sequence based Ribozymes,Antisense oligo-nucleotides,RNAiViral enzyme inhibitors Polymerase,Protease,HelicaseOther Other IFNs,RBV refinements(viramidine)Immune modulation(Thymosin,CpG oligos,Theapeutic