丙肝治疗的研究进展.ppt

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1、丙肝治疗的研究进展,主要内容,难治性患者的强化治疗初治难治性患者基因1型、肥胖、高病毒载量既往治疗无效患者复发、无应答新型小分子药物的研究进展,难治性患者的强化治疗,1.Manns M,et al.Lancet 2001;358:958;2.Jacobson IM,et al.Hepatology,2007;3.Sulkowski M et al.EASL 2008,abstract 991;4.Fried M,et al.N Engl J Med 2002;347:975;5.Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med 2004;140:346;6.Zeuzem S

2、,et al.J Hepatol 2005;43:250,PEG-IFN+RBV标准治疗后仍有30%60%的患者无法获得SVR,2002,2004,2005,Fried4,Hadziyannis5,Zeuzem6,56%,63%,66%,54%,2001,Manns1,Peg-IFN-2b(12KD)+利巴韦林,派罗欣+利巴韦林,0,10,20,30,40,50,60,70,100,90,80,SVR(%),所有基因型，48周治疗,2007,WIN-R2,44%,2008,IDEAL3,40%,治疗无效的患者今后将大幅增长,假定目前的标准治疗方案不变，按40-50%的初治患者无法获得SVR计算

3、,年,患者人数,2009,2012,2015,2018,2021,2024,2027,未获得SVR累计人数,初治治愈患者,The Milliman Report.Consequences of Hepatitis C Virus(HCV):May 2009.Full report available at:http:/,越来越多的难治型患者亟待治疗,如何跨越治疗的重重障碍？,如何走出治疗无效的困境？,1989.2009,基线时合并多项阴性预测因子的初治患者,复发患者,无应答患者,初治难治性患者基因1型、肥胖、高病毒载量,初治患者的阴性预测因素,基线时SVR的阴性预测因素,HIV-HCV合并感染

4、,基因1型,肝硬化,高病毒载量,年龄较大,肥胖,胰岛素抵抗,HBV-HCV合并感染,感染时间较长,SVR率(%),派罗欣+RBV;*p0.05,0,10,20,30,40,50,60,70,80,75 kg,体重,性别,男性,40岁,亚洲人,白人,黑人,否,是,非1型,67*,52,64*,56,69*,51,70*,59*,34,63*,56,61*,48,76*,49,77*,44,3,3,1型,4106,4106,75 kg,女性,年龄,人种,ALT,肝硬化,40岁,HCV RNA,基因型,基线因素对SVR率具有显著影响,Swain,M et al.EASL 2006;#611;Berg

5、 T,et al.Hepatololgy 2006;44(Suppl 1):321A.,所有患者,0,1,2,3,4,5,6,合并阴性因素的均值*,3.8,4.8,75.5 kg,75.5 kg,肥胖患者往往合并多种阴性因素,阴性因素包括：性别、年龄、人种、ALT值、肝硬化、基因型、注射毒品、HCV RNA水平、生活地区,派罗欣+RBV,Swain,M et al.41st EASL 2006;Abstract 611,筛选患者,Fried强化治疗初治难治型患者前导性研究,周,72,48,0,24,派罗欣180 g/周+利巴韦林1200 mg/天,随访,派罗欣180 g/周+利巴韦林1600

6、mg/天,随访,派罗欣270 g/周+利巴韦林1200 mg/天,随访,派罗欣270 g/周+利巴韦林1600 mg/天,随访,A,B,C,D,Fried M,et al.HEPATOLOGY,2008,入组患者为基因1型、体重85kg、HCV RNA水平800,000IU/ml,A,B,C,D,72小时,1周,2周,4周,12周,24周,HCV RNA按log10换算的IU/mL观测均值制图时换算回原始数值,HCV RNA PCR检测结果(IU/mL),100,1000,10 000,100 000,1 000 000,10 000 000,时间（天）,1,15,29,43,57,71,85

7、,99,113,127,141,155,169,B:派罗欣180 g+利巴韦林1600 mg,D:派罗欣270 g+利巴韦林1600 mg,A:派罗欣180 g+利巴韦林1200 mg,C:派罗欣270 g+利巴韦林1200 mg,Fried强化治疗高剂量派罗欣有利于加速疗程中的病毒学应答,Fried MW,et al.Hepatology.2008;48(4):1033-43.,Fried强化治疗高剂量派罗欣/RBV治疗组能够获得最高的SVR率,患者比例(%),SVR=HCV RNA 50 IU/mLITT;丢失=失败,10,15,20,25,30,35,40,45,50,派罗欣180 g+

8、利巴韦林1200 mg,n=46,派罗欣180 g+利巴韦林1600 mg,n=47,派罗欣270 g+利巴韦林1200 mg,n=47,派罗欣270 g+利巴韦林1600 mg,n=47,28%,32%,36%,47%,SVR,40%,46%,42%,19%,复发率,Fried MW,et al.Hepatology.2008;48(4):1033-43.,随访,随访,随访,随访,PROGRESS强化治疗研究设计,时间（周）,72,48,0,12,派罗欣180 g/周+,利巴韦林1200 mg天,派罗欣180 g/周+,利巴韦林1400 mg或1600 mg/天,患者筛查(n=1140),n

9、=190,n=190,n=380,n=380,B,A,D,C,利巴韦林1200 mg/天,利巴韦林1400 mg或1600 mg/天,派罗欣 360 g/周+,派罗欣 360 g/周+,派罗欣180 g/周+,派罗欣180 g/周+,PROGRESS强化治疗亚组分析非酒精性脂肪性肝病(NAS)评分,HCV RNA 阴性=使用罗氏COBAS TaqMan HCV试剂检测 15 IU/mL,SVR率(%),48,16,49,29,47,34,40,41,02,3,129,132,284,265,56,96,117,61,0,10,20,30,40,50,60,n=,Reddy K,et al.AA

10、SLD 2009,#61.,NAS评分3的患者，派罗欣高剂量诱导和/或高剂量RBV，能达到更高的SVR率,在各试验组中，严重不良事件发生率和停药率相似，高剂量派罗欣有较大的安全用药剂量范围,PROGRESS强化治疗关键亚组分析体重,8595 kg,95 kg,SVR-24(%),49,29,44,41,46,41,44,38,82,90,187,179,109,97,191,200,0,10,20,30,40,50,60,n=,Reddy K,et al.AASLD 2009,#61.,体重95kg，派罗欣高剂量诱导和/或高剂量RBV，能达到更高的SVR率,HCV RNA 阴性=使用罗氏COB

11、AS TaqMan HCV试剂检测 15 IU/mL,在各试验组中，严重不良事件发生率和停药率相似，高剂量派罗欣有较大的安全用药剂量范围,既往治疗无效患者复发患者的临床治疗,病毒学应答的模式,持续病毒学应答(SVR),无应答,复发,HCV RNA阴性,HCV RNA水平,检测限,6个月,1.Strader D,et al.Hepatology 2004;39:11472.Farci P,et al.PNAS 2002;99:3081,突破,基线,治疗过程,EOT,随访,随访结束,无应答和复发的定义,无应答：在起始治疗后，每次血清HCV RNA 检测结果均为阳性 复发：治疗结束时HCV RNA为

12、阴性(50 IU/mL)，但在治疗后的随访期又转为阳性突破：疗程中HCV RNA转为阴性(50 IU/mL)，但在治疗结束前又转为阳性,1.Jensen D,et al.58th AASLD 2007;Abstract LB42.Strader D,et al.Hepatology 2004;39:11473.Farci P,et al.PNAS 2002;99:3081,治疗无效患者的远期疾病危害显著上升,Singal A,et al.AASLD 2009,#731.,0.25,1,4,丙肝相关死亡,0.24,肝癌,0.24,失代偿,0.22,OR,95%CI,肝癌,2.37,SVR/未获得

13、SVR,无应答/复发,治疗无效患者的远期疾病危害显著上升无应答患者情况最为严重,Kaiser研究设计复发患者,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg/天,派罗欣180 g/周,0,48,24,12,36,60,72,84,96,治疗时间（周）,N=107,Kaiser S,et al.Hepatology 2008;48(4,Suppl);1140A,107例复发患者，81%患者为基因1型98例完成72周治疗42%*接受过派罗欣治疗54%*接受过PEG-IFN alfa-2b(12KD)治疗,*2例患者的既往治疗方案未知；2例患者的既往治疗方案是interferon alfacon-1+利

14、巴韦林,PEG-IFN复发患者再次治疗72周亦获得良好的SVR率,Kaiser S,et al.Hepatology 2008;48(4,Suppl);1140A.Poynard et al.Gastroenterology 2009;136:1618-1628.,50%,72周,0,50,25,SVR(%),33%,EPIC研究,Kaiser研究,既往PEG-IFN+RBV复发患者采用派罗欣+RBV再次治疗,既往PEG-IFN+RBV复发患者采用PEG-IFN alfa-2b+RBV再次治疗,48周,REPEAT研究 PEG-IFN alfa-2b(12KD)无应答基因1型患者,治疗时间（周

15、）,0,48,24,12,36,60,72,84,96,随访,360 g,+利巴韦林 1000/1200 mg,派罗欣 180 g,随访,360 g,+利巴韦林 1000/1200 mg,180 g,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg,A,B,D,派罗欣,派罗欣180 g,派罗欣180 g,C,Jensen D,et al.58th AASLD 2007;Abstract LB4,随机分组,筛查患者(n=950,2:1:1:2),105个研究中心，n=950，随机分组比例为2:1:1:2，所有患者均为PEG-INF-2b+利巴韦林治疗无应答的

16、病例,PEG-IFN无应答患者再次治疗72周可获得较高的SVR率,8%,Jensen D,et al.Ann Intern Med 2009;150:528540.Poynard et al.Gastroenterology 2009;136:1618-1628.,48周,16%,72周,0,20,10,SVR(%),4%,EPIC研究,REPEAT研究,基因1/4型，既往PEG-IFN alfa-2b+RBV无应答患者采用派罗欣+RBV再次治疗,基因1型，既往PEG-IFN+RBV无应答患者采用PEG-IFN alfa-2b+RBV再次治疗,48周,n=,检测限：125 IU/mL,检测限：

17、50 IU/mL,再次治疗足量用药，坚持完成72周疗程是既往治疗无效患者争取获得SVR的关键,难治性患者强化治疗方案的发展方向,难治性患者,加大剂量，强化治疗尽早达到HCV RNA阴性进一步延伸HCV RNA的阴性时间，确保最终获得SVR,治疗时间,HCV RNA首次阴性,标准疗程,初治普通患者,加大剂量三联方案,延长疗程,新型药物的研究进展,小分子化合物,时间(小时),血药浓度,24,48,72,96,120,144,168,0,192,216,HCV RNA检测限,小分子敏感病毒,自然产生的耐药突变变异体,新发耐药突变株,小分子化合物单药治疗难以逾越的障碍原有或新发突变株在疗程中被药物筛选

18、,派罗欣作为抗病毒治疗基础用药在病毒抑制过程中发挥重要作用,24,48,72,96,120,144,168,0,192,216,PEGASYS 180 g qw,HCV RNA检测限,血药浓度,HCV RNA 病毒载量,小分子敏感病毒,自然产生的耐药突变变异体,小分子化合物,时间(小时),派罗欣是未来丙肝治疗方案的基础用药,酶抑制剂,利巴韦林,免疫调节剂,以派罗欣为平台的丙肝联合治疗方案,病毒抑制更高效更广谱,更高的耐药屏障,随机、安慰剂对照、临床II期试验,Telaprevir 750 mg/8小时+派罗欣+RBV(n=79),派罗欣+RBV,Telaprevir+派罗欣+RBV(n=79)

19、,Telaprevir+派罗欣+RBV(n=17),派罗欣+RBV,基因1型初治患者*(N=250),12周,*患者根据随机分组，接受telaprevir 1250-mg负荷剂量或安慰剂。,24周,48周,PROVE 1Telaprevir+派罗欣/利巴韦林基因1型初治患者（美国）,48周随访,安慰剂+派罗欣180 g/周+RBV1000/1200 mg QD(n=75),随访24周,McHutchison J,et al.EASL 2008.Abstract 4.,60周随访,随访24周,A,B,C,D,PROVE 1维持病毒学应答的关键足量使用派罗欣+RBV,41%,23%,67%,6%,

20、61%,2%,35%,33%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR,复发,病毒学应答率（%）,PR48,T12PR48,T12PR24,T12PR12,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,McHutchison J,et al.N Engl J Med 2009;360:1827-38.,P=0.02,P=0.002,48周随访,（周）,48,0,安慰剂+派罗欣180 g/周+RBV1000/1200 mg QD(n=82),Telaprevir 750 mg/8小时+派罗欣+RBV(n=81),Telaprevir 750 mg/8小时+派罗欣+RBV(n=8

21、2),24,12,派罗欣+RBV,Telaprevir 750 mg/8小时+派罗欣(n=78),4,A,B,C,D,PROVE 2Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（欧洲）,*患者根据随机分组，接受telaprevir 1250-mg负荷剂量或安慰剂。C、D组：若在第4周至第10周未获得RVR或HCV RNA仍为阳性，患者应在研究药物结束治疗后，开始接受派罗欣+RBV治疗直至48周。A组：若12周下降2log，且24周HCV RNA仍未转阴，则停止治疗。,基因1型初治患者*(N=323),随访24周,60周随访,60周随访,Zeuzem S,et al.AASLD 2

22、008.Abstract 243.,PROVE 2维持病毒学应答的关键足量使用派罗欣+RBV,14%,22%,69%,46%,60%,30%,36%,48%,0%,20%,40%,60%,80%,SVR率,复发率,患者比例（%）,PR48,T12PR24,T12PR12,T12P12,Hezode C,et al.N Engl J Med 2009;360:1839-50.,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,P=0.004,P=0.003,Everson et al,AASLD 2009,poster(1565),1%,8%,32%,54%,32%,22%,0%,20%,40%

23、,60%,80%,皮疹,贫血,患者比例（%）,T12/PR24,PR48,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,严重的皮疹,T12/PR24组与PR48组间存在显著性差异,PROVE 1与PROVE 2研究安全性汇总分析,PROVE 3 Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型Peg-IFN无应答或复发患者,周,48,0,安慰剂+派罗欣+RBV,TVR 750mg q8h+派罗欣+RBV,TVR 750mg q8h+派罗欣,基因1型慢性丙肝peg-IFN+RBV无应答或复发患者，n=453,24$,12,180 g/wk 1000-1200 mg/d 首剂的负荷剂量为11

24、25 mg 若未获得EVR(下降2 log)则中止治疗,A组患者符合VX06-950-107交叉研究的条件$若HCV RNA仍为阳性，则中止治疗,派罗欣+RBV,TVR 750mg q8h+派罗欣+RBV,A,B,C,D,安慰剂+派罗欣+RBV,派罗欣+RBV,随访,随访,随访,随访,McHutchison et al,AASLD 2009,PROVE 3维持病毒学应答的关键对既往治疗失败患者足量使用派罗欣+RBV,McHutchison et al,AASLD 2009,14%,53%,24%,51%,0%,20%,40%,60%,80%,SVR率,患者比例（%）,PR48,T24PR48,

25、T24P24,T12PR24,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,复发率,52%,4%,53%,28%,P0.05,P0.05,PROVE 3安全性分析,McHutchison et al,AASLD 2009,0%,1%,4%,4%,6%,25%,3%,1%,9%,5%,1%,10%,0%,10%,20%,30%,3级皮疹,3级贫血,不良事件停药,患者比例(%),PR48,T24PR48,T24P24,T12PR24,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,PROVE研究总体结论,Telaprevir治疗具有显著更高的早期病毒学应答率Telaprevir必须联合足量派

26、罗欣+RBV才能获得最佳疗效未足量使用派罗欣或RBV的治疗组中，复发率和突破率明显上升皮疹、贫血在Telaprevir治疗组中较为严重，且用药时间越长不良反应越明显派罗欣是三联疗法的基础用药,McHutchison et al,AASLD 2009;Everson et al,AASLD 2009,poster(1565);Hezode C,et al.N Engl J Med 2009;360:1839-50;McHutchison J,et al.N Engl J Med 2009;360:1827-38.,多聚酶抑制剂和蛋白酶抑制剂联合治疗的研究,R7227(ITMN-191)NS3/4

27、A蛋白酶活性位点的非共价抑制剂,R7128PSI-6130的前体药物NS5B多聚酶抑制剂,更高的耐药屏障、无交叉耐药清除途径不同、无累加毒性,Gane et al,AASLD 2009,oral(193),R7227 900mg BIDR7128 1000mg BID,2,0,4,6,8,10,12,14,1,2,3,4,5,6,7,Log10 HCV RNA(IU/mL)中位值,天,检测限,R7227/R7128,R7227/派罗欣/RBV,Morcos,et al.AASLD 2009.poster#1594,R7227+R7128与R7227+派罗欣+RBV 在G1型初治患者中的病毒动力

28、学比较,INFORM-1研究结论,该联合治疗方案耐受性良好，未出现治疗相关严重不良事件、剂量调整或停药的报告对于初治和复治患者，R7227+R7128与R7227+SOC方案均有理想的病毒学应答未发现治疗相关的耐药突变株R7128/R7227联合用药可以持续抑制病毒水平(73/74例),Gane et al,AASLD 2009,oral(193),派罗欣与小分子化合物的联合研究,www.clinicaltrials.gov(Accessed on 28-08-09),包括：Telaprevir,Boceprevir,Viramidine,SCH900518,BI201335,TMC43535

29、0,MK7009,R7128,GS9190,PF00868554MK7009,GI-5005,PF-868554,BMS-790052,GS9190,正在入组,已完成,9,22,31,0,5,10,15,20,25,总数,临床试验数,15,19,4,派罗欣,佩乐能,30,35,派罗欣与最多种类的小分子化合物开展联合研究派罗欣是联合方案最关键的基础用药,ACHIEVE 研究设计,*因为Alb-IFN alfa-2b 1200 g 治疗组严重肺部不良反应，根据Data Monitoring Committee 的建议，将剂量调整至900 g,随访,随访,派罗欣 180 g q1wkplus RBV

30、,Alb-IFN-2b 900 g q2wkplus RBV,慢性丙肝初治患者G1(n=1323)或 G3/2(n=932),随访,ACHIEVE 1(G1)1,ACHIEVE 2/3(G2/3)2,研究周数,0,48,24,72,0,24,12,48,Alb-IFN-2b 1200 g q2wk plus RBV,Alb-IFN-2b 900 g q2wk plus RBV,*,随机化,1.Zeuzem S,et al.44th EASL 2009;Abstract 10412.Nelson D,et al.44th EASL 2009;Abstract 1042,p=0.0008，非劣效性

31、分析,225/441,213/442,ACHIEVE 1最终疗效分析：SVR(ITT),208/440,p=0.0029，非劣效性分析,Zeuzem et al,EASL 2009,oral,late-breaker,51.0%,48.2%,47.3%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR(HCV RNA 10 IU/mL)%,派罗欣 180 g,Albinterferon900 g,Albinterferon1200 g-900 g,ACHIEVE 1安全性分析,23.1%,4.1%,24.0%,10.4%,28.2%,10.0%,0%,10%,20%,30%,40%,严重

32、不良事件,严重不良事件停药,PEGASYS 180 g,Albinterferon 900 g,Albinterferon 1200 g-900 g,Zeuzem S,et al,EASL 2009;Tietz A,et al.AASLD 2009,#794.,1.1%,0.5%,1.8%,2.5%,严重肺部感染,严重呼吸道、胸部或纵隔部感染,全球93万使用派罗欣治疗的患者中，报告发生间质性肺病的比例仅为 0.02%,ACHIEVE 2/3SVR率分析,Nelson et al,EASL 2009,oral,late-breaker,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR(HC

33、V RNA 10 IU/mL)%,p=0.009，非劣效性分析,p=0.0059，非劣效性分析,84.8%,79.8%,80.0%,派罗欣180 g,Alb-IFN 900 g,Alb-IFN1200 g 900 g,派罗欣180 g,Alb-IFN 900 g,Alb-IFN1200 g 900 g,亚洲患者是派罗欣治疗获得SVR的阳性预测因子(p=0.01),总体患者分析,95.5,79.8,81.8,Albuferon研究结论,Albuferon的总体疗效与派罗欣相似 III期临床研究Albuferon 1200 g治疗组的肺部不良事件发生率非常高，促使专家委员会建议所有患者均减量至900 g治疗全体1200 g治疗组剂量调整时：基因1型仅有约1/2患者仍维持剂量治疗基因2/3型仅有约2/3患者仍维持剂量治疗 较高的停药率和剂量调整，可能严重影响实际治疗效果，临床价值如何还有待深入研究,Nelson D,et al.Oral.44th EASL.2009.Zeuzem S,et al.Oral.44th EASL.2009.,谢 谢,