单基因疾病的遗传.ppt

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1、05 疾病的单基因遗传Monogenic Inheritance,疾病的单基因遗传,前言系谱与系谱分析法常染色体显性遗传病的遗传常染色体隐性遗传病的遗传X连锁显性遗传病的遗传X连锁隐性遗传病的遗传Y连锁遗传病的遗传影响单基因遗传病分析的因素,前 言,基因型（genotype）是一个个体的遗传结构的组成，也可指一个特定的遗传基因座上的等位基因。表型（phenotype）是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果，尤其是一个或一些特异基因的可见的表现。,纯合子（homozygote）体细胞中的基因是成对出现的，一对基因彼此相同，如或，称为纯合子。杂合子（heterozygote）如果彼此不同，如，则

2、是杂合子。纯合或杂合的基因型决定相应的表型。,显性（dominant）在杂合子表达的那些疾病确定为显性。隐性（recessive）为只是突变等位基因的纯合性个体（或是两个不同的突变等位基因的复合杂合子），即携带双倍量的异常基因的个体才在临床上表现症状的那些疾病。显性和隐性是指性状或表型而不是基因。,单基因遗传病 人类基因病分类 多基因遗传病,单基因遗传病（single-gene disorder，monogenic disorder）,疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。,单基因遗传病分类：,常染色体遗传（autosomal inheritance）常染色体显性遗

3、传（autosomal dominant inheritance，AD）常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR）X伴性遗传（X-linked inheritance）X伴性显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）X连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritance，XR）Y连锁遗传（Y-linked inheritance）,Four basic pattern of single-gene inheritance,系谱与系谱分析法(pedigree analysis),系谱 从先证者(

4、proband)入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。,先证者（proband）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,Pedigree Analysis,常染色体显性遗传病的遗传(AD),常染色体显性遗传病：一种疾病，定位于122号常染色体上，如果遗传方式是显性的，杂合时即可发病，这种病称为常染色体显性遗传病。,一、常染色体显性遗传典型系谱,A normal individual mates with an affected individual

5、,Any child of an affected parent has a 50%*risk of inheriting the trait.,d,d,d,dd x Dd,D,dd,normal,dd,normal,Dd,affected,Autosomal dominant disease,Two carriers get married,Any child of two-carrier parents has a 75%*risk of inheriting the trait.,d,D,d,Dd x Dd,D,DD,affected,Autosomal dominant disease

6、,连续传递；男女患病的机会均等；双亲之一受累的子代平均1/2发病，患者每生育一次，都有1/2的风险生出该病的患儿。患者同胞中1/2将会发病。未受累双亲的后代无人发病（除非发生新的突变）。,三、常染色体完全显性遗传的特征,Characteristics of Autosomal Dominant Inheritance-I,The phenotype usually appears in every*generation,each affected person having an affected parent.,Any child of an affected parent has a 50

7、%*risk of inheriting the trait.,Characteristics of Autosomal Dominant Inheritance-II,Males and females have equally*likely to transmit the phenotype,no children of either sex.,A significant proportion of isolated cases are due to new mutation.,Phenotypically normal family members do not transmit the

8、 phenotype to their children.,完全显性（complete dominance）：纯合子（AA）和杂合子（Aa）患者在表型上无差别时，称为完全显性。,例如：短指症,例如：蜘蛛样指趾综合征（马凡综合征）,主动脉畸形,常染色体隐性遗传病的遗传,常染色体隐性（AR）遗传病：一种疾病，其致病基因定位于122号常染色体上，如果遗传方式是隐性的，即杂合时不发病，而携带着致病基因向后代传递，这种病称为常染色体隐性遗传病。,携带者（carrier）表型正常而带有致病基因的杂合子称为携带者。隐性纯合子发病。在杂合子时，隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖，而表现相应的疾病，表型与正常

9、人相同，但是却可以将致病基因遗传给后代。,一、常染色体隐性遗传典型系谱,an affected individual mates with a carrier,d,d,d,Any child of an affected parent has a 50%*risk of inheriting the trait.,dd x Dd,D,Autosomal Recessive Disease,Two carriers get married,Any child of two-carrier parents has a 75%*risk of inheriting the trait.,Autoso

10、mal Recessive Disease,an affected individual mates with a normal individual,An affected individual mates with a normal individual have normal*children.,dd x DD,Autosomal Recessive Disease,三、常染色体完全隐性遗传的特征,患者的分布往往呈现散发，通常看不到连续传递的现象；男女发病机会相等；患者双亲都无病而是肯定携带者。患者的同胞中1/4可能性患病，正常同胞中有2/3的可能性为携带者；近亲婚配时，子女中隐性遗传病

11、的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。,Characteristics of Autosomal Recessive Inheritance-I,An AR phenotype,if it appears in more than one member of a kindred,typically is seen only in the sibship*of the proband,not in parents,offspring,or other relatives.,For most AR diseases,males and females

12、are equally*likely to be affected.,Characteristics of Autosomal Recessive Inheritance-II,The recurrence risk for each sib of the proband is 1 in 4*.,The parents of the affected person may in some cases be consanguineous*.,Parents of an affected child are asymptomatic carriers*of mutant alleles.,1为什么

13、小家庭中AR病的同胞发病比例偏高(1/4）？一对夫妇（都是携带者Aa）只生一个孩子 子女100%正常或100%发病。一对夫妇（都是携带者Aa）共生两个孩子分析两个孩子都无病概率为3/4 3/4=9/16；两个孩子中一个患病的概率为（1/4 3/4）+（3/4 1/4）=6/16；两个孩子都患病为1/4 1/4=1/16，共生两个孩子的家庭中，子女患病的比例是7/16，接近于1/2。在计算AR病的发病比例时需要用一定方法校正。常用方法是Weinberg先证者法，校正公式为：C=a(r-1)/a(s-1),四、常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题,2、近亲婚配情况下，子女中AR发病风险增高？近亲婚

14、配：指3-4代内有共同祖先的个体之间的婚配亲缘系数：指两个近亲个体在某一基因座上具有相同基因的概率，用通式表示：r=（1/2）n 一级亲属：1/2 亲子、同胞 二级亲属：1/4 祖孙、外祖孙、叔伯姑-侄、舅姨-外甥 三级亲属：1/8 堂表兄妹,常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题,致病基因（a）频率为0.01即q=0.01携带者（Aa）频率为2pq=0.02=1/50两个携带者随机婚配：1/50 1/50 1/4=1/10000随机个体表亲婚配：1/50 1/8 1/4=1/1600 对比之下，表亲婚配比随机婚配所生AR病患儿的风险要高6.25倍。,近亲婚配中AR病发病风险的计算,计算如图1

15、2结婚所生子女的发病风险？,（1/3 1/3 1/4=1/36）,计算2 3结婚所生子女的发病风险？,（2/3 1/4 1/4=1/24）,近亲婚配中AR病发病风险的计算,计算3 4结婚所生子女的发病风险？,（1/21/8 1/4=1/64）,近亲婚配中AR病发病风险的计算,计算1 2结婚所生子女的发病风险？,（1/4 1/41/4=1/64）,近亲婚配中AR病发病风险的计算,例如：婴儿黑朦性痴呆,患者眼底病变,X连锁显性遗传病的遗传,一、X连锁显性遗传病典型系谱,X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）由性染色体的基因所决定的性状在群体分布上存在着明

16、显的性别差异是性连锁遗传的特征。如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的，这种遗传病的遗传方式称之为X连锁显性遗传(X-linked dominant inheritance，XD)。,男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称半合（hemizygote），其X染色体上有此基因才表现出相应性状或疾病。而女性有两条X染色体，其中任何一条X染色体上有此基因，都可以表现出相应的性状。因此X连锁显性遗传病的发病率女性要比男性约高一倍，但病情男重于女。,二、X连锁显性遗传病婚配图解,Aff

17、ected male mates with normal female,Y,XN,XN,All his daughters will be affectedNone of his sons will be affected,F x MXNXN XAY,Eggs,Sperm,XA,MXNY,normal,X-linked dominant disease,Affected female mates with normal male,Y,XN,XA,_of her daughters will be _of her sons will be _,F x MXNXA XNY,Eggs,Sperm,X

18、N,X-linked dominant disease,Work this outfor yourself,三、X连锁显性遗传特点：,人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性患者（杂合子）的子女中各有50的可能性是该病的患者；系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。,X-linked dominant inheritance,Rules for dominant inheritance apply.Dads pass disease to all of their daughters and

19、 none of their sons.,X连锁显性遗传病举例,口面指综合征I型高氨血症I型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)Alport综合征色素失调症,例如：抗维生素D佝偻病,例如：抗维生素D佝偻病,例如：色素失调,X连锁隐性遗传病的遗传一、X连锁隐性遗传病典型系谱,如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，且为隐性基因，这种基因的遗传方式称为（X-recessive inheritance，XR），以XR方式遗传的疾病称为X连锁隐性遗传病。,Affected male*mates with normal female,Y,XN,XN,All his daughters will be car

20、riersNone of his sons will be affected,F x MXNXN XAY,Eggs,Sperm,XA,MXNY,normal,*with x-linked recess.disease,三、X连锁隐性遗传病的遗传特点：,人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者,X-linked recessive inheritance

21、,Rules for recessive inheritance apply.Mostly males are affected.,X连锁隐性遗传病举例,色盲鱼鳞癣Lesch-Nyhan综合征眼白化病Hunter综合征无丙种球蛋白血症Fabry病(糖鞘脂贮积症),例如：血友病,关节腔因多次出血而致关节肿大,例如：鱼鳞病 例如：色盲,Y连锁遗传病的遗传,一、Y连锁遗传病的遗传典型系谱,三、Y连锁遗传病的遗传特点：,具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。,Y连锁遗传病的遗传举例,例如：外耳道多毛,第七节 影响单基因遗传病分析的因素,不完全显性遗

22、传 incomplete dominace 也称为半显性（semi-dominance）遗传。它是杂合子Aa的表现介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa的表现型之间，即在杂合子Aa中显性基因A和隐性基因a的作用均得到一定程度的表现。,例如：PTC尝味能力 TT Tt tt PTC尝味者 杂合尝味者 味盲PTC浓度：1/7500001/3000000 1/50000 1/24000,共显性（codominance）遗传 是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。,例如：ABO血型(IA与 IB共显性）血型 基因型 AB型 IA IB A型 IA i/IA IA

23、 B型 IB i/IB IB O型 ii,延迟显性 delayed dominance 杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。例如：Huntington舞蹈病常于3040岁间发病。,不规则显性遗传 遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。,外显率 penetrance 是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。完全外显（complete penetrance）；外显不全或不完全外显（incomplete penet

24、rance）。,以多指（趾）症为例：在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80。,表现度 expressivity 表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的并异。,例如：多指症致病基因可以表现左右手指数多少的不一。,基因多效性 genetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状。,例如：半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化/白内障肝豆状核变性：肝损伤/神经异常,肝豆状核变性

25、患者神经组织病变,肝豆状核变性患者肝脏病变,遗传异质性 genetic heterogeneity 一种性状可以由多个不同的基因控制。例如：智能低下：Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症,遗传早现 anticipation 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。,例如：,同一基因可产生不同突变 同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。,例如：珠蛋白基因突变导致地中海贫血127谷氨酰胺脯氨酸，+-Houston-地中海贫血AD26谷氨酸赖氨酸，+-E-地中海贫血,AR,遗传印迹 genetic imprinting 一个个体的同源染色

26、体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因组印记（genomic imprinting）、亲代印记（parental imprinting）。,例如：Huntington舞蹈病 母亲传递 不呈早发现象 父亲传递 呈早发现象,从性遗传 sex-conditioned inheritance 位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。例如：秃发,限性遗传 sex-limited inheritance 常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。,拟表型 phenocopy 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。例如：先天性聋哑/药物致聋哑,The End,