基础医学神经内分泌学.ppt

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1、第一讲 神经内分泌学,第一讲 神经内分泌学,第一节 下丘脑与神经内分泌,第三节 生长的神经内分泌基础,第二节 松果体与神经内分泌,第四节 衰老的神经内分泌基础,第一讲 神经内分泌学 长期以来，由于神经细胞和内分泌细胞在发生学、形态学和生理功能方面的不同，人们一直认为神经系统和内分泌系统是两个互不联系、互相独立的调节系统。但是大量的实验证据和临床资料表明，神经系统和内分泌系统之间存在着密切的联系。神经系统的许多活动能引起内分泌腺分泌的改变；内分泌功能的障碍会引起神经系统的功能紊乱；神经系统中的某些神经细胞既具有神经功能（产生和传导神经冲动），又有内分泌功能（合成和释放激素），这些细胞称为神经内分

2、泌细胞，它们的分泌活动称为神经分泌（neurocretion），分泌的激素称为神经激素。由此产生了研究神经系统和内分泌系统之间相互作用关系的科学神经内分泌学（neuroendocrtnology）。,它包括内分泌功能的神经调控，激素对行为、记忆等脑高级功能的影响，神经系统分泌激素的部位、种类和作用方式等方面的研究。现已明确，神经内分泌细胞主要集中于下丘脑。下丘脑一垂体系统之间的联系系统是神经内分泌研究的主要部位。此外，神经系统以外的一些内分泌细胞或腺体如松果体、肾上腺髓质受交感神经支配、调节，也属于神经内分泌的范围。近年来，随着分子生物学及其技术的发展和应用，不仅分离、鉴定了一系列的下丘脑调节

3、肽以及它们的分布和作用，而且克隆了这些调节肽及其受体的基因，揭示了基因表达过程、调控机制。激素与受体作用后的跨膜信号转导和细胞内的信号传导等，从而使生理学的研究向前推进了一步，而且提高了对人体调控机制的认识。,第一节 下丘脑与神经内分泌,人的下丘脑只有4g左右，不足全脑重量的1，但在调节和维持水、电解质平衡、摄食、生殖、体温、内分泌及免疫反应等各种基础活动中起着关键作用。下丘脑内有三种功能不同的可兴奋细胞：神经内分泌细胞、中间神经元和感受性神经元。感受性神经元感受内外环境的变化，如对晶体渗透压、葡萄糖浓度、温度敏感的神经元。中间神经元则是信号的传递者。通过这些神经元的活动可以调节下丘脑神经内分

4、泌细胞的功能。下丘脑对内分泌的调节，除部分是通过自主神经系统以外，主要是通过垂体进行的。因此，下丘脑一垂体系统是神经内分泌学的核心部分。,一、下丘脑神经内分泌的结构基础 下丘脑由中央灰质组成，界限清楚的核团为数不多，对一些细胞稀疏、边界不清的核，常称为“区”。下丘脑由内向外分为3个部分：室周区、内侧区、外侧区。由前向后分为前、中、后三区（图15l）。,前区（视上核区），包括视上核、视交叉上核、室旁核和下丘脑前核；中间区（结节区），主要有弓状核、背内侧核和腹内侧核；后区（乳头体区），主要有乳头体核和下丘脑内后核。,按细胞形态大小分类，下丘脑有两类内分泌细胞，构成下丘脑大细胞神经分泌系统和小细胞神

5、经分泌系统。（）大细胞神经分泌系统 大细胞神经分泌系统由室旁核的大细胞部、视上核，以及散在于两者之间的一些副核团共同组成大细胞神经分泌系统（magnocellular neurosecretory system）。大细胞神经分泌系统核团的共同特点是细胞体积大，胞浆丰富，内含神经分泌颗粒，主要合成催产素（OX）和血管升压素（VP），其神经纤维组成下丘脑一垂体束投射到神经垂体。大细胞神经分泌系统的神经元还共存有其他神经肽，如脑啡肽、内啡肽、神经肽Y、促肾上腺皮质激素释放激素等。,（二）小细胞神经分泌系统 小细胞神经分泌系统（parvocellular neurosecretory system）比

6、较复杂，主要分布在下丘脑促垂体区（hypophysiotronhic area）。该区域分布比较广泛，从弓状核向前伸至视交叉，向上伸至室旁核，向后伸至乳头体前区，还包括正中隆起、腹内侧核和乳头体前核。此区的神经元分泌多种下丘脑调节肽并集中于正中隆起的外带，经垂体门脉系统运送到腺垂体，发挥对腺垂体分泌的调控作用。调节垂体分泌的神经元主要集中在室旁核内侧小细胞核背侧部、弓状核及下丘脑前部的室周区等部位。小细胞神经分泌系统的神经元中存在生物活性物质共存现象，如 CRH神经元中常共存脑啡肽、缩胆囊素、神经降压肽、血管升压素（VP）和血管紧张素等神经肽。,二、下丘脑调节肽（一）促甲状腺激素释放激素（TR

7、H）20世纪60年代，Guillemin 和 Schally分别从数万头羊和猪的下丘脑分离并确定了TRH的化学结构为3肽，即由焦谷氨酸一组氨酸一脯氨酸胺（pGlu-His-Pro）等3个氨基酸组成。TRH不仅存在于神经系统，而且也存在于外周器官内。在中枢神经系统内，TRH含量最高的是下丘脑，占全脑的15。下丘脑的小细胞神经元群有密集的TRH阳性细胞，其纤维投射到正中隆起的外带，使正中隆起内TRH水平升高。,下丘脑内的TRH不仅来自于下丘脑本身，而且还有13来自下丘脑以外的脑区。垂体的TRH来源于下丘脑，其含量仅次于下丘脑。TRH除了促垂体激素作用外，还具有神经递质（调质）的作用。1TRH受体与

8、跨膜信号转导 TRH受体属于G蛋白偶联受体家族，有 5 种分子形式，含387412 个氨基酸。TRH受体分布广泛，主要分布于中枢神经系统,如嗅皮质、海马、杏仁核、下丘脑、垂体、脑干（如臂旁核、孤束核）和脊髓（腹侧角）等处。,TRH与TRH受体结合后，通过Gq激活磷脂酶C(PLC），PLC 水解二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）生成三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）。IP3 与粗面内质网的IP3 受体结合，促使粗面内质网的Ca2+释放，使细胞内游离Ca2+增加；DG激活蛋白激酶 C（PKC），PKC激活Ca2+通道使细胞外Ca2+内流，进一步增加细胞内游离Ca2+，促进TSH释放。许多研究表明，T

9、RH受体与多种类型G 蛋白结合，除 Gq外，还与 Gs、Gi结合。可见，TRH 受体介导的跨膜信号转导有多条途径，使细胞内Ca2+增多，调节TSH的生物合成和释放。,2TRH的生理作用及其机制（1）对垂体功能的调节：TRH促进TSH分泌。TRH不仅调节TSH释放，对TSH的合成也有促进作用。此外，TRH也可直接刺激甲状腺分泌T4。TRH对 PRL分泌的调节。哺乳动物实验证明，TRH也可引起PRL的释放。而且TRH的量与血中PRL的升高存在剂量关系，血浆中PRL和TSH的水平也呈现平行变化。在生理条件下，TRH对PRL分泌的调控并不重要，但在甲状腺功能低下时，TRH可促进PRL的释放。因此，甲低

10、病人伴有高PRL症。（2）TRH对中枢神经系统的作用：TRH可作为一种神经递质（调质）在中枢内起兴奋性调节作用。TRH可加速脑内NA和ACh的更新，增强ACh诱发的皮层细胞的兴奋性反应。TRH还可兴奋脊髓前角运动神经元，促进受损的脊髓和脑组织恢复。,（二）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）CRH是先从下丘脑提取的41肽。以后又人工合成了CRH，其分子量为4670，分子中 CRH1541是生物活性的关键部位。CRH广泛分布于中枢神经系统，以下丘脑浓度最高。在大脑皮质、丘脑、桥脑、延髓、脊髓以及一些与应激反应有关的中间神经元，甚至边缘系统如杏仁核、海马和纹状体均有CRH活性。用去极化试剂可以引起这

11、些部位的CRH释放，提示CRH可能作为神经递质发挥调节作用。,CRH的分泌主要受生物节律、应激刺激及反馈调节。下丘脑CRH呈脉冲式分泌，并具有昼夜节律，表现为白天释放水平较高，在午夜最低（0点左右），在早晨达最高峰（7一9点），与ACTH及糖皮质激素的分泌节律同步；当应激刺激如低血糖、失血、剧痛、精神紧张时，下丘脑CRH神经元合成和分泌CRH增加。应激时，下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统 反应增强有利于提高机体对伤害性刺激的耐受能力；血中糖皮质激素升高，可反馈地抑制CRH的分泌（长反馈）。,1CRH受体与跨膜信号转导 CRH受体广泛分布于中枢神经系统，但以腺垂体和中间叶密度最高。CRH受体属于 G

12、蛋白偶联受体，人的CRH受体（CRHR）分为CRHR1 和CRHR2两种。CRH与CRHR 结合后通过GS介导，活化膜上的腺苷酸环化酶（AC），使细胞内cAMP浓度升高，激活蛋白激酶A（PKA）。PKA使细胞膜上的L型电压门控钙通道蛋白磷酸化，胞外 Ca2+内流，促使细胞内 Ca2+浓度升高。至于 Ca2+浓度升高如何引起ACTH合成与分泌有待阐明，可能 Ca2+与钙调蛋白结合是其作用的重要途径。,2CRH的生理作用 CRH促进腺垂体细胞合成和分泌ACTH。静脉注射CRH后，ACTH的释放急剧增加，随之糖皮质激素分泌增加。此外，CRH在脑中还发挥神经递质作用，调节应激时自主神经、免疫系统功能和

13、行为反应，使机体适应应激刺激。在应激状态下CRH可增强下丘脑SS的释放，导致生长缓慢。在免疫细胞和炎症组织中发现CRH及其受体存在，提示CRH可作为自分泌或旁分泌因子调节免疫系统功能。,(三）促性腺激素释放激素（GnRH）在20世纪70年代，Schally和Guillemin分别从猪和羊的下丘脑分离、纯化出10肽分子的GnRH，分子量为1182。GnRH神经元以间歇5060min的节律性脉冲方式分泌GnRH，GnRH与FSH和LH存在一致的脉冲式分泌节律。GnRH受体与跨膜信号转导GnRH受体主要存在于垂体促性腺激素细胞，GnRH受体为G蛋白偶联受体，是327个氨基酸构成的糖蛋白，分子量为37

14、684。,目前大多数学者认为GnRH与GnRH受体结合,可经G蛋白激活细胞膜上的磷脂酶C（PLC），PLC水解细胞膜上的 PIP2，生成三磷酸肌醇（IP3）及二酰甘油（DG），IP3动员细胞内储备的钙释放，使细胞内游离Ca2+升高；升高的Ca2+和DG激活蛋白激酶C（PKC）。Ca2+和PKC 可诱发促性腺激素释放和促性腺激素基因的表达。2GnRH的生理作用 下丘脑GnRH可刺激垂体促性腺激素FSH和LH细胞的分泌,从而在机体生殖活动发挥重要作用。,（l）下丘脑GnRH与女性生殖功能：目前认为在月经周期中，下丘脑 GnRH 对垂体促性腺激素细胞作用有两种模式：下丘脑作为“张力中枢”，促使FSH

15、和LH少量的合成和分泌。下丘脑作为“周期中枢”，在月经周期中期排卵前大量释放GnRH，促使LH大量释放出现高峰，以促使排卵。（2）下丘脑GnRH与男性生殖功能：在青春期，生理剂量的 GnRH 阵发性释放可激活垂体一性腺轴，引起FSH 和LH的阵发性释放，从而提高血浆雄性激素水平，促使性器官和第二性征的出现;成年以后，下丘脑GnRH的分泌有助于维持促性腺激素和性激素的水平，维持正常的男性性功能。,（四）生长激素释放激素（GHRH）1982年,GuUlemin 和 Vale 分别从胰腺肿瘤组织获得了具有释放 GH 作用的两种肽类物质。它们分别由44个和40个氨基酸组成,称之为GHRH44和GHRH

16、40。此后从人的下丘脑中分离到的 GHRH与胰腺获得的 GHRH 化学结构相同,其中 GHRH44占23,GHRH40占13。GHRH44 和 GHRH40 在下丘脑内含量很高，两者具有相似的诱发 GH 释放能力,均为 GH 分泌的生理调节者。GHRH以脉冲方式自下丘脑释出。,1GHRH受体与跨膜信号转导 腺垂体GH细胞上的GHRH受体为 G蛋白偶联膜受体,是高亲和力受体。GH 与GHRH受体结合后启动两条信号转导通路。一条是通过Gs 活化腺苷酸环化酶（AC）,使胞内cAMP 浓度增加,cAMP 作为第二信使激活PKA，引起GH的分泌增加，同时启动GH基因的表达,加速GH的合成.另一条通路是增

17、加 Ca2+内流,升高细胞内游离Ca2+水平,通过钙调蛋白激活蛋白激酶,使GH分泌增加。,2生长激素释放激素的生理作用 GHRH作用于腺垂体GH细胞，可促进GH细胞的分化及增殖,刺激GH的合成和分泌。而且,GHRH还可促进GH基因的转录,增加GH的合成。在人体的研究表明，GHRH44和GHRH40 在刺激GH分泌上作用相同,而且存在量效关系。给人体静脉注射GHRH后5分钟GH水平开始升高，3060分钟达到高峰。如果每3小时一次的间隔式给予GHRH，则可保持GH的连续脉冲式释放。,（五）生长抑素（GHRIH或SS）20世纪60年代末Schally和Gillemin分别从猪和羊的下丘脑提取物中分离

18、到具有GH释放抑制作用的成分，称为生长素释放抑制激素（GHRIH），也称为生长抑素（SS）。SS有多种，包括化学结构为14肽的SS14和其分子氨基末端延长的28肽（SS28）。SS广泛存在于神经系统和神经外组织，为-脑肠肽。在中枢神经系统，SS 浓度以下丘脑最高，在下丘脑内又以正中隆起的浓度最高。下丘脑的SS阳性神经元胞体主要集中在视前区和下丘脑前部室周区，也见于弓状核、室旁核、视上核、视交叉上核等部位。,在脑内，SS阳性神经元胞体还广泛分布于大脑皮层、海马、纹状体和脑干等部位；SS在周围神经和组织中也有广泛分布。脊神经节、三叉神经节、迷走神经节后神经元和视神经等一些一级传入神经元也含有SS。

19、胃肠道中广泛存在SS，以胃幽门区浓度最高。在肠肌神经丛和粘膜下神经丛含有SS阳性神经元。在胰岛的D细胞、甲状腺、甲状旁腺、甲状腺C细胞、肾上腺髓质、视网膜、肾远曲小管和集合管上皮细胞、前列腺和胎盘也有SS的存在。,1生长抑素受体与跨膜信号转导 SS受体为G蛋白偶联膜受体，SS受体（SSR）介导的跨膜信号转导途径有以下几种：所有SSR与Gi蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（AC）的活性，降低细胞内cAMP水平，使 Ca2+内流减少。SSSSR（SSR2、SSTR4）通过 Gi 蛋白调节延迟性钾通道。SSSSR 通过Go蛋白阻断Ca2+通道，抑制Ca2+内流（SSR2）；表明不同亚型的SS受体连接的第二

20、信使不同，同一亚型的 SS受体可以连接多种信号转导系统。,2生长抑素的生理作用及其机制（1）对垂体的调节作用：SS抑制腺垂体内分泌活动。主要表现为：抑制腺垂体GH的分泌。SS 不但抑制GH的基础分泌，而且抑制 GH对生理性和药理性刺激（如运动、胰岛素低血糖等）引起的脉冲式分泌。此外，SS还可抑制GH基因的转录，降低GH的生物合成。GH分泌受下丘脑SS和GHRH的双重调节。SS和GHRH是以各自独立方式间歇性地分泌到垂体门静脉，两者呈现不同步的突发式分泌，协调控制GH的分泌。,抑制腺垂体TSH的分泌。SS可抑制腺垂体TSH基础水平的释放和TRH引起的TSH释放。与TRH共同参与下丘脑-垂体-甲状

21、腺轴的功能调节。此外，SS还抑制腺垂体LH、FSH、PRL、ACTH的分泌。（2）对消化系统的调节作用：主要表现为：SS通过旁分泌调节胰岛细胞，抑制胰岛素和胰高血糖素的紧张性分泌和刺激性分泌。SS对胃肠道有广泛的抑制作用，SS几乎可抑制所有胃肠激素的释放（如促胃液素、促胰液素、缩胆囊素、肠抑胃肽、血管活性肠肽。促胃动素和胰多肽等），从而抑制胃肠的运动和消化液的分泌。,（3）对神经系统的作用：SS可影响中枢神经元的电活动，包括对大脑、小脑、脑干和下丘脑的神经元的电活动均有明显的抑制作用，但对海马某些区域的神经元有兴奋作用。下丘脑以外中枢神经系统分泌的SS主要起神经递质或调质的作用，参与镇痛机制，

22、以及视觉、听觉、味觉和内脏信息的传导。,第二节 松果体与神经内分泌一、松果体 松果体（pineal gland）又称“脑上腺”。是一个重要的神经内分泌器官，由松果体细胞和神经胶质构成。松果体可分泌多种生物活性物质，其中主要为褪黑激素（melatonin，MT），因其能使蛙的皮肤变白而得名。此外,松果体内还有大量的5HT和去甲肾上腺素等。松果体位于丘脑后上部并有柄与丘脑相连，形似松果故名之。,人松果体起源于神经外胚层第三脑室的室管膜细胞，受精后33天，胚胎此处突起、发育而成，随着松果体细胞不断增生，成为实质性内分泌器官。出生后，松果体细胞停止增殖，但细胞继续增大。松果体在儿童中期发育至最高峰，一

23、般在7岁之后逐渐萎缩。二、褪黑激素 褪黑激素的结构为N一乙酰基一5一甲氧基色胺，其合成原料是色氨酸。其中，羟基吲哚-氧-甲基转移酶（hvdroxylindoOmethvltransferase，HIOMT）是合成褪黑激素的关键酶。,1褪黑激素的分泌与调节 松果体分泌MT的途径有两条：一是分泌MT进入血液；二是分泌MT进入脑脊液。松果体分泌MT具有明显的昼夜节律,即白天分泌减少；夜晚分泌增多。松果体的这种节律性分泌有其内源性的因素，但受环境、光照的干扰。在一些失明或未失明而持续在黑暗中的个体,其松果体的分泌节律不是恰好24小时，而是比24小时长一点或短一点。这个内源性的因素来自脑内的生物钟，即下

24、丘脑的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）。光照可以调控松果体的分泌节律，使其分泌呈现昼夜节律.,人和哺乳动物的松果体不直接感受光刺激，但光刺激可通过视网膜到松果体的神经通路，即视网膜一下丘脑束调节褪黑激素的分泌。视网膜一下丘脑束终止在视交叉上核，后经下丘脑外侧部的内侧前脑束到达中脑被盖。然后由顶盖脊髓束到达脊髓胸段的交感神经中枢换元，交感节前纤维终止于颈上神经节。再由颈上神经节发出交感神经纤维，进入松果体（图15-3）。,目前关于光一暗周期性刺激对松果体的调控理论观点是：当夜间缺光时，视交叉上核即发出冲动到颈上神经节的交感神经纤维，使其释放大量去甲肾上腺素，N

25、E与松果体细胞膜上的受体结合，激活腺苷酸环化酶，通过cAMPAPK信息转导系统，诱导N一乙酰转换酶的合成促进褪黑激素的合成和分泌。若损毁视交叉上核，上述效应将完全消失。在光刺激下，视网膜的传入冲动可抑制交感神经的活动，使褪黑激素合成减少。2.褪黑激素受体与跨膜信号转导 MT是通过其特异的MT受体介导。,已发现各类组织细胞上均存在MT受体（Mtl和Mt2），MT受体属于G蛋白偶联受体家族。褪黑激素与受体结合后，可激活抑制性G蛋白（Gi）,进而抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，使细胞内cAMP的生成减少，而cGMP的生成增加。通过一系列级联放大信号转导作用而产生生物效应。有研究表明MT可抑制Ca2+进

26、入细胞内而起到抑制Ca2+介导的细胞损伤作用。另外发现MT可激活磷脂酶C，参与MT的跨膜信号转导。,3褪黑激素的生理作用（1）对性腺和生殖系统的作用：MT对生殖系统的作用主要表现在对青春期发育的调节，控制促性腺激素及性激素的合成、分泌及繁殖周期等。褪黑激素对生殖系统的抑制主要表现在下丘脑一腺垂体一性腺轴活动的抑制，使GnRH、LH 以及 FSH含量降低，延缓未成年动物的性成熟,降低促性腺激素诱发的排卵效应。褪黑激素也可直接作用于性腺，降低孕激素、雌激素以及雄激素的含量。,（2）对中枢神经系统的作用：MT对中枢有抑制作用.近年来的研究表明，在大脑的许多部位存在MT受体，结合MT白天分泌量少，夜晚

27、分泌量多，并与睡眠期同步，说明MT对中枢具有抑制作用。MT主要是调整入睡的时间节律，使睡眠的发生时间前移，而对睡眠的过程以及持续时间并无直接影响，有改善各种生物节律性失眠的效应。（3）对免疫系统的作用：MT可增强机体免疫力。在各类免疫细胞如胸腺细胞、脾脏细胞以及淋巴细胞上，均有MT受体的存在。,通过受体介导，MT可使免疫细胞分裂增殖；体内的IgM和IgG的含量升高；IL-2的合成加强；诱导辅助性T细胞活性增强，从而机体免疫应答反应增强。（4）抗氧化衰老作用：MT是迄今所发现的最强的抗氧化物。MT由于其高脂溶性可通过各种生物膜进入细胞，直接清除氧自由基，以对抗氧自由基以及过氧化脂质的氧化损伤，维

28、护线粒体的功能。MT的抗氧化作用是谷胱甘肽的5倍，是Vit E的3倍。由于老年人清除体内自由基的过氧化酶减少，自由基在体内的积聚是衰老的相关因素之一。因此，MT通过加强免疫功能和清除自由基作用，可能产生一定的延缓衰老作用。,第三节 生长的神经内分泌基础一、概述 人体的生长发育是一个极其复杂的生理现象，是一系列的因素综合作用的结果。先天的遗传和后天营养因素是基本因素，但是激素的作用使这两个因素总和起来，起到调节作用，影响着生长的速度。人类生长有两个快速发展时期，即婴儿期和青春期。婴儿期可以看成是胚胎生长期的继续，婴儿期的生长发育与生长激素和甲状腺激素的分泌关系极其密切。婴儿期以后生长速度减慢。,

29、至青春期（女性从12一13岁开始，男性从1415岁开始），由于性激素分泌开始增多，在促进第二性征出现的同时，身材长高速度加快。在骨骼纵向生长的同时，骨骼也进行着成熟过程，即长骨骺软骨相继出现骨化中心，并不断扩大，骨化组织不断向骺板伸展.至骨干的骨组织相融合，骺板软骨消失，即为骨骺闭合（或称融合）。此时长骨的纵向生长停止，骨骺成熟，人体就不能再长高了.,在人体生长的全过程中，生长激素起主导作用，但也必须有其他激素的协同作用。如甲状腺激素既可促进骨骼生长，又可促进骨骼成熟，而且是神经系统生长发育不可缺少的因素。胰岛素通过促进机体合成代谢，特别是促进蛋白质合成，因而胰岛素对生长发育也是非常重要的因素

30、。雄激素是青春期骨骼生长突进的主要激素，雌激素促进生长的作用尚未定论。男性青春期睾丸发育成熟，开始分泌大量雄激素，肾上腺皮质分泌的雄激素也参与促进生长的作用；女性青春期的生长突进主要依赖肾上腺皮质分泌的雄激素，卵巢虽然能分泌小量雄激素，但作用较小。,（）生长激素的促进生长作用 1生长激素的分泌 GH由腺垂体呈间歇性（规律的间隔34小时）脉冲式分泌。正常人基础状态下，血清GH水平很低（3ug/L），但在低水平的基础上有自发的、间断出现的GH高峰，峰值可达20 40 ugL。一般脉冲的数目夜间比白天多，成年人女性多于男性，青春发育期的青少年比成人多、幅度也大。GH有昼夜分泌节律，正常人在入睡后45

31、90分钟，血浆GH有一个很明显的升高，最高可达5060 ugL，这个GH高峰的出现与慢波睡眠有关。,2生长激素受体 成熟的GH受体是一种含620个氨基酸残基的蛋白质，体内分布非常广泛。在哺乳动物，GH受体几乎无处不在，除分布于肝、脂肪组织、软骨组织以外，也分布在小肠、心、肾、肺、胰等内脏、脑、骨骼肌、黄体、睾丸和胸腺等组织中和淋巴细胞。巨噬细胞、成纤维细胞等细胞中。很多因素对GH受体有调节作用，其中GH本身是最重要的调节团子。GH对其受体的调节可能作为代表GH功能的一个重要方面。此外，多种激素和机体的营养状态也可影响GH受体的功能。皮质醇和甲状腺素可调整GH对其受体的诱导作用。,3生长激素的促

32、进生长作用 GH在刺激机体成比例生长中起重要作用。青年期以后骨骺融合,身体高度不再增加，但对整个生命过程和新陈代谢而言，生长并没有停止，此后的生长主要表现在细胞和组织的生长，GH仍起很重要的促进作用。GH最明显的作用是显著地促进骨、软骨和其它组织生长，这与GH刺激蛋白质和胶原的合成及组织对循环氨基酸的摄取利用有关。早在1957年，Salmon等学者已注意到GH促进长骨生长的作用并不是GH的直接作用，而是通过其他因子的介导。,现已明确GH促进生长的作用是通过GH诱导肝脏产生一种小分子多肽，即生长素介质（somatomedin，SM）来实现的。GH刺激长骨生长是通过多个步骤实现的。首先是GH直接刺

33、激骨骺生长板的前软骨细胞或生发层细胞分化成软骨细胞，并使这些细胞的IGFI基因开始表达，并对IGFI有反应。IGFI合成增加，并分泌到细胞外，通过自分泌和旁分泌的方式作用于分化的软骨细胞的IGFI受体上，使软骨细胞克隆扩增、肥大，成为骨细胞，从而使骨骼生长（图15-4）。,(二）生长素介质 由于生长素介质的结构中有48的氨基酸与胰岛素相同,其作用也相类似,故又称胰岛素样生长因子(insulinlike growth factor，IGF）。现已知有生物作用的IGF分为两类。第一类是 IGFI,依赖于 GH，有很强的促进生长作用；局部组织产生的IGFI 有旁分泌作用,可能较血液循环中的 IGFI

34、有更重要作用。IGFI的24小时分泌总量与 GH 24小时总量呈线性关系,但IGFI分泌昼夜变化小于 GH。不论是内源性 GH 或给予外源性 GH 都可使血中 IGFI水平增高，而缺乏 GH时血浆IGFI 水平降低；第二类是IGF，比 IGFI 有更强的胰岛素样活性。,1生长素介质受体 IGF受体有两种类型，I型受体结构与胰岛素受体很相似，为四聚体，I型受体对IGFI比 IGF有更高的亲和力,也能结合高浓度的胰岛素；型受体是一个大的单链蛋白质,IGF型受体的细胞内信息传导与 I 型受体不同，它是G蛋白偶联受体；型受体对 IGF的亲和力明显高于IGFI，不能与胰岛素结合。循环中IGFS的99与生

35、长素介质结合蛋白（IGFBP1）结合，IGFBP是由10个成员组成的家族,即IGFBP1 IGFBP10，其循环中的75的IGFBP3与90的IGF结合，因而IGFBP3 在调控循环中的IGF浓度方面起关键性作用。,2.生长素介质的促进生长作用 IGF有直接促生长作用。临床观察也证实，IGFI能独立促进骨骼的生长。在生理情况下，出生后长骨的生长需要GH和IGFI的协同作用；IGFI主要在胚胎产生，对胎儿的生长起重要作用。在广泛的体外培养细胞中，IGF能刺激各种细胞生长及生长有关的反应。IGF能诱导成纤维细胞、平滑肌和骨骼肌细胞，神经元前体细胞、少突触神经胶质前体细胞和星形细胞等神经细胞，软骨细

36、胞、成骨细胞、血细胞（原红细胞和T细胞）、各种表皮细胞（乳腺、胸腺、支气管）多种肿瘤细胞株等的增殖。,在细胞增殖过程中,IGF的作用主要是刺激细胞从G1期进入S期,促进细胞的有丝分裂。IGF 还能抑制细胞凋亡,这是IGF促进器官生长的重要机制。二、生长激素分泌的神经内分泌调节 生长激素在生长过程中起主导作用，而下丘脑的神经内分泌，即生长激素释放激素（GHRH）和生长抑素（SS）二者协同控制着生长激素的水平。而且内外环境的信息（包括神经和体液的调节信息）都将通过这两种下丘脑促垂体激素（GHRH和SS）影响GH的分泌（图15-5）。可见GHRH和SS是所有到达下丘脑影响GH分泌的各种信息的最后整合

37、通路，神经内分泌是调控生长的重要因素。,GH对很多组织的代谢有调节作用，但GH没有一个专一的靶腺或靶器官,GH 的促生长作用要通过肝、软骨等组织产生生长素介质（IGFI或SM）的介导。GH和IGF对垂体GH的分泌具有反馈性抑制作用，IGFI水平过高时可通过反馈机制抑制垂体分泌GH。因此下丘脑-生长激素（GH）-生长素介质（IGFI）轴（系统）是调控 GH的分泌的主要机制。（一）下丘脑-生长激素（GH）-生长素介质（IGFI）轴 1生长激素释放激素 GHRH是腺垂体分泌和合成GH最主要的生理性刺激物。GHRH从神经元,的轴突以爆发性脉冲式分泌，经垂体门静脉系统到达腺垂体，作用于GH细胞，控制着G

38、H的脉冲式分泌。GHRH在腺垂体的作用主要是刺激GH的合成、分泌和GH细胞的分化及增殖。GHRH促进GH分泌的作用是特异性的，GHRH并不影响腺垂体其他激素的分泌。给予GHRH后几小时还观察到GH细胞内GHmRNA水平增加，表明GHRH是通过增加 GH基因的转录来增加GH的合成。在长期和连续的GHRH作用下，可引起GH细胞增生肥大，甚至诱发垂体GH细胞瘤。2生长抑素 SS是抑制垂体GH分泌的主要激素。,SS不但抑制GH的基础分泌，而且抑制生理性和药理性刺激（如运动等）引起的GH分泌。SS还可以减弱GHRH诱导的正常GH细胞增殖作用。SS对GH分泌的抑制是通过与受体结合、抑制细胞内的cAMP系统

39、、减少钙离子内流。降低细胞内游离钙离子的水平等多种作用机制。3生长激素释放激素和生长抑素在调节生长激素分泌中的相互作用 GH的分泌水平是GHRH和SS这两种下丘脑激素相互拮抗作用平衡的结果，而不是两种不同作用的简单相加。自发性GH分泌峰是由于大量的GHRH释放和低水平SS共同作用的结果。,对于垂体GH细胞，下丘脑GHRHSS信号的瞬时形式可能是决定脉冲性GH释放频率和幅度等指令的主要因素。目前认为SS可通过调节GHRH神经元的分泌，间接控制GH的分泌；相反，GHRH也可刺激SS的分泌，间接影响GH的分泌。两种调节形式中以SS为优势调节者，在整体和体外实验均能观察到SS可直接抑制下丘脑释放GHR

40、H。SS与GHRH神经元之间的交通是双向性的，两种神经元之间有突触直接联系或通过其他神经元间接联系，GHRH对SS基因转录和释放有兴奋作用。,4.反馈调节（1）短环反馈：GH通过短环反馈直接作用在下丘脑水平上，影响GHRH和SS的分泌。垂体分泌的GH可以通过垂体门脉血管逆流和脑脊液这两条途径到达下丘脑，进行反馈调节。这种反馈调节可能主要通过SS分泌来调节，体外实验已说明GH有直接刺激下丘脑组织分泌SS的作用。在GH脉冲分泌中，自发GH高峰可能通过短环反馈调节，启动了下丘脑SS的释放，从而降低血浆GH水平。腺垂体GH细胞上有GH受体，所以GH可以直接作用在GH细胞,抑制GH分泌与合成。,另外,腺

41、垂体也能合成IGFI，并且GH细胞有IGFI受体存在，所以GH也可通过刺激局部产生IGFl，抑制GH的分泌。也有人将这种自分泌及旁分泌式的反馈作用称作为超短环反馈。（2）长环反馈：肝脏等组织产生IGFI，可反馈作用于下丘脑和垂体影响其释放，即长环反馈。IGFI可通过刺激下丘脑释放SS，抑制GH分泌。此外，IGFI还可直接作用在垂体水平上，抑制GHRH兴奋的GH分泌作用。总之，在GH分泌调节中，通过长环、短环反馈机制作用在下丘脑和垂体水平上，进行自动调节。,(二）神经递质与神经肽的作用 1神经递质的作用 内外环境的各种刺激，可通过神经递质网络通路作用于下丘脑GHRH和SS的释放,进而影响GH分泌

42、。（1）儿茶酚胺类递质：肾上腺素能递质对GH的调节包括兴奋和抑制两方面的作用,由不同受体来介导。1和肾上腺素受体可能介导增加 SS的释放来抑制GH的分泌；2 肾上腺素受体可介导抑制 SS 的分泌而增加GH分泌；DA有刺激 GH 分泌的作用，其机制可能通过刺激 GHRH释放和抑制SS分泌。,（2）乙酰胆碱：胆碱能神经兴奋，ACh可强烈刺激GH分泌,其机制可能通过抑制SS的释放，而不是刺激GHRH分泌。2神经肽的作用 下丘脑中除了产生GHRH和SS直接调节GH分泌以外，还能产生多种神经肽参与GH分泌的调节。这些神经肽可作为神经递质或调制物（modulator），影响 GHRH和SS的合成与分泌，或

43、在中枢与其他调节因子相互作用来调节GH分泌，如CRH主要通过增加 SS的释放，抑制GH的分泌；而神经肽Y可能通过减少GHRH分泌或增加SS的释放，抑制 GH的分泌；,阿片肽（-内啡肽、脑啡肽）主要经下丘脑水平的GHRH或SS介导，以增加GH的基础分泌，促使血浆GH水平升高。第四节 衰老的神经内分泌基础 一、概述 随着医疗保健事业的发展，人类的寿命不断延长，许多国家相继进入老年社会。衰老对人类的影响日益成为人们关注的焦点，人们迫切希望阐明衰老（senescence）及老年病发生、发展的机制，找出延缓衰老、防止老年病的方法，提高老年期的生活质量。因此，关于衰老机制的研究一直是医学的一个重要领域。,

44、关于衰老发生的机制已有许多学说，如遗传学说、自由基学说、基因调节学说、神经内分泌一免疫调节功能减退学说等。衰老是一个涉及全身各个系统、各个器官功能与结构，从整体、细胞直至分子水平都有改变，在时间上具有发生、发展的过程。有些变化比较明显，如生殖功能的减退（女性闭经等）、记忆力减退、对抗应激的能力降低等。因此，神经内分泌功能与衰老的关系特别引人瞩目。通过大量动物实验，发现衰老时机体的许多生理功能改变 与 神经内分泌系统整合功能的改变有关，药物或其他方法调制神经内分泌功能对衰老过程有影响。,二、衰老与神经内分泌改变 目前认为，衰老时神经内分泌改变主要集中在下丘脑-垂体-靶腺轴方面。（）衰老时下丘脑-

45、垂体-性腺轴功能的变化 1.老年男性下丘脑-垂体-睾丸轴的改变（1）老年男性血浆睾酮水平变化：放射免疫方法进行的血浆睾酮定量研究显示,早晨血浆睾酮水平、24小时平均血浆睾酮水平、血浆游离睾酮水平随年龄的增加而降低。大约在50岁左右开始，几乎以直线方式随增龄而下降，80岁时平均血浆睾酮水平为2050岁男性平均血浆睾酮水平的60。其中游离型睾酮的降低发生得更早更突出。,而且老年人性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）结合能力增加，致使血中结合型睾酮比例增加，游离型睾酮比例减少。老年人睾酮分泌和血浆水平的下降与睾丸本身功能的改变有关，主要包括以下几个方

46、面：睾丸间质细胞数目减少（老人比青年人减少40）。睾丸间质细胞对HCG反应性明显低于青年人。睾丸血液供应不足。合成睾酮的酶活性降低，睾丸间质细胞分泌睾酮功能的降低是合成睾酮的酶（主要是C17-20裂解酶、17一羟化酶）活性降低所致。,（2）老年男性下丘脑-垂体-功能变化：老年男性血浆促性腺激素水平增高（FSH的升高比例较LH更为显著），但脉冲式分泌幅度下降。血中促性腺激素水平升高的原因是由于老年时睾丸间质细胞分泌睾酮减少，致使对下丘脑一垂体轴负反馈性调节减弱。老年人LH脉冲式分泌幅度下降，并与睾酮水平的降低呈线性关系，提示老年人LH脉冲式分泌幅度下降参与血浆睾酮水平下降机制。,综上可见，老年男

47、性下丘脑-垂体-睾丸轴之间的协调功能发生改变。睾丸源性的睾酮水平降低影响了GnRH水平，而下丘脑-垂体变化也参与了睾酮水平降低的机制。2.女子生殖内分泌增龄性变化（1）更年期（老年前期）神经内分泌的改变：主要表现是：下丘脑-垂体轴过度活跃，LH和FSH分泌增加。由于此期卵巢滤泡大量减少，卵巢功能逐渐减退，雌激素分泌降低，反馈激活下丘脑-垂体轴，促使垂体LH和FSH分泌增加。因此血浆和尿中促性腺激素均处于高水平。,孕酮减少：卵巢滤泡进一步减少，排卵停止，黄体退化，孕酮分泌不足，并伴有无排卵的不规律周期。雌二醇分泌减少：卵巢滤泡丧失，雌二醇分泌减少，月经停止。血中睾酮含量无明显改变。（2）老年期（

48、6080岁）神经内分泌的改变：由于老年期卵巢中残留有卵泡，但此卵泡对促性腺激素也不起反应，LH、FSH逐渐下降，雌二醇浓度较低。,绝经后衰退的卵巢产生雄烯二酮，后者进而转化为雌酮，故雌酮为绝经后体内的主要雌激素。（二）衰老时下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的变化 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是机体在内外环境变化中适应能力和应激耐受能力的主要反应保护机制，是维持稳态最敏感的调节系统。而衰老时机体的快速应激反应能力降低与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能的改变有密切关系。1老年人下丘脑-垂体-肾上腺轴近日节律变化 前已述及，由于CRH周期性分泌引起ACTH分泌呈现近日节律变化。在ACTH近日节律影

49、响下，皮质醇或皮质酮的水平也呈近日节律。,近来研究表明，HPA功能随年龄而变化，男性、女性血浆皮质醇24小时平均水平随年龄增长而逐渐增加，血浆游离皮质醇的升高尤为显著，即老年时血浆游离皮质醇可达高水平。2应激时HPA功能改变 通常在各种应激性刺激下，HPA活动迅速增强。应激性刺激所引起的糖皮质激素大幅度迅速上升阶段为应激初始期反应；然后，在糖皮质激素的负反馈调节下，逐渐恢复至正常水平。这一时期称为应激反应恢复期（图15-6）。应激反应程度与持续时间往往因应激原的性质和作用强度而异，刺激越强，分泌增加越显著，持续时间长。目前认为，海马对HPA具有抑制性调节作用，,应激性刺激可引起HPA活动增强，

50、血浆GC水平迅速大幅度升高，同时GC与海马神经元CSR2（海马类固醇受体）结合，加强海马对HPA活动的抑制作用，CRH释放减少，ACTH、皮质醇水平随之下降，恢复基础水平。衰老时，HPA对应激反应的调节能力下降，表现为应激反应恢复期延迟。其机制是与HPA功能加龄变化有关。已知高水平的GC对海马CSR神经元具有损伤作用，随着年龄增加，GC对海马神经元长期作用，损伤逐渐积累，致使海马神经元逐渐退化甚至丧失。,因此衰老时，由于海马 CSR神经元变性丧失，与GC结合力下降，GC负反馈调节下降，海马对 HPA的抑制作用下降，HPA活动加强，导致血浆皮质醇升高，应激反应恢复期延迟。而过高水平的 GC又可进