革兰阳性菌耐药的研究进展.ppt
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1、革兰阳性细菌耐药及抗菌新药的研究进展,一、革兰阳性细菌概述,1革兰阳性细菌(1)革兰阳性球菌:葡萄球菌属:是触酶试验阳性的革兰阳性 球菌,包括 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 腐生葡萄球菌 中间型葡萄球菌等32种,大多数葡萄球菌无致病性。其中金葡菌等是最重要的致病菌,可引起(1)局部组织化脓性感染;(2)深部组织化脓性感染:骨髓炎、化脓性关节炎、肺炎和深部脓肿等;(3)全身性感染:败血症、心内膜炎等。表葡菌等引起的临床感染呈增多趋势。,链球菌属:是一群触酶试验阴性、呈链状排列的革兰阳性球菌。该菌属种类繁多。根据血清学方法分为A、B、C、D、F、G群等;也可根据溶血现象分类为溶血、溶血或草绿色溶血
2、、溶血或不溶血。,化脓性链球菌(S.pyogenes)是临床上最重要的链球菌,属A群溶血的链球菌。临床上可引起痈、蜂窝织炎、急性咽炎、丹毒、脓疱疮、猩红热、医源性伤口感染和产后感染等,也可引起急、慢性风湿热和急性肾小球肾炎等严重变态反应性并发症。,肺炎链球菌(S.pneumoniae)俗称肺炎球菌,属于链球菌科的链球菌属。一般不致病。当机体抵抗力下降时,可引起肺炎或支气管肺炎,还可能引起化脓性脑膜炎、中耳炎、乳突炎、鼻窦炎、脑脓肿或心内膜炎等。近年来耐青霉素的肺炎链球菌(PRP)及多重耐药菌株的不断增多,给临床治疗带来了困难。,星座链球菌(S.constellatus)属米勒链球菌群,包括咽峡
3、炎链球菌(S.anginosus)和中间链球菌(S.intermedius)。该菌广泛分布于周围环境和人与动物的体表,属于化脓性链球菌,可引起心内膜炎、肺炎、菌血症、腹腔或皮肤感染等。,营养变异链球菌(nutritionally variant streptococci,NVS)也称营养缺陷链球菌或卫星状链球菌,是一种新的独立的链球菌种。该菌存在于人呼吸道、阴道和皮肤等处,当机体抵抗力下降时可致中耳炎、心内膜炎等。,肠球菌属(Enterococcus)包括粪肠球菌、鸟肠球菌、坚韧肠球菌、屎肠球菌ium)等18个种和1个变异株。粪肠球菌主要引起医院内感染,如尿道感染或腹部、盆腔等部位的创伤和外科
4、术后感染等。近年来耐氨苄青霉素和庆大霉素的菌株逐渐增多。国外耐万古霉素的肠球菌也不断增加。因此,肠球菌引起的重症感染已经成为临床难题之一。,(2)革兰阳性无芽孢杆菌,棒状杆菌属:为一群菌体一端或两端呈棒状的革兰阳性杆菌,包括16个菌种 白喉棒状杆菌最为重要。是白喉的病原菌。该菌在口咽和鼻咽局部形成白色假膜,一般不进入血液。其产生的外毒素可损害心肌和神经系统。假白喉棒状杆菌是寄居于人体鼻腔和咽喉部的正常细菌,不产生毒素,偶可引起心内膜炎、尿路感染等。,李斯特菌属(Listeria)只有产单核细胞李斯特菌(L.moncytogenes)才对人具有致病性。常伴随EB病毒引起传染性单核细胞增多症,也可
5、引起脑膜炎、败血症和食物中毒等。,丹毒丝菌属(Erysipelothrix)包括红斑丹毒丝菌(E.rhusiopathiae)、产单核细胞丹毒丝菌和扁桃体丹毒丝菌等。该菌可因皮肤檫伤形成类丹毒,偶可引起菌血症甚至致死者。红球菌属(Rhodococcus)包括马红球菌(R.equi)、聚集红球菌和紫红红球菌等。马红球菌存在于土壤,可引起人的呼吸道感染、胸膜炎或败血症等。,(3)革兰阳性需氧芽孢杆菌 芽孢杆菌属(Bacillus):是一群需氧或兼性厌氧、有芽孢的革兰阳性大杆菌,包括48个种。炭疽芽孢杆菌:可引起人类的皮肤炭疽 蜡样芽孢杆菌:可引起食物中毒 枯草芽孢杆菌:为条件致病菌,可引起呼吸道感
6、染、心内膜炎、菌血症和败血症等。,二、革兰阳性细菌引起的感染及其耐药性,1、革兰阳性细菌是重症肺炎的重要致病菌 根据2001年美国成人CAP指南:非ICU住院CAP患者的病原体中,20%60%是肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌也占一定的比例;ICU住院患者中尽管革兰阴性菌有所增加,但常见的致病菌仍然是肺炎链球菌。,2001年美国一份关于“老年人重症肺炎的病原学”的报告指出 肺炎链球菌占19%,是社区获得性肺炎中最主要的致病菌;军团菌其次(占9%);金葡菌第三(占7%),其中21%的金葡菌对甲氧西林耐药。,Fiel等2001年在Chest上指出 早期发病的重度HAP患者,多数由 核心病原体(包括肠道G
7、-杆菌、甲氧西林敏感性金葡菌和肺炎链球菌)引起感染。对于具有糖尿病、昏迷、头颅外伤、肾衰和近期感染过流感病毒的患者,金葡菌感染应给予特别的关注,2、革兰阳性细菌感染呈现增多的趋势 八十年代以来,革兰阳性细菌感染日益增加,其中主要是凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)和肠球菌属感染的明显增加。,3、耐药革兰阳性细菌感染是一个临床难题,(1)MRSA 已经成为医院感染的重要病原菌。1998年Jan报告MRSA的发生率:法国(50%)、西班牙(60%)、葡萄牙(70%)。其对临床常用的头孢菌素、喹诺酮类等均不敏感,可供选择的治疗药物甚少。最近廖昉等发现,MRSA的4种基因型中,以A型(52.3%)、D型(3
8、9.5%)多见,B型和C型少见,但B型和C型的耐药性更高,耐药顺序依次为BCAD。,表1 5种抗菌药物对86株MRSA的MIC值,-抗菌药物 MIC范围 MIC50 MIC90 耐药菌株(mg/L)(mg/L)(mg/L)(%)-万古霉素 0.54 0.5 1 0 阿米卡星 0.125256 16 32 8.1 利福平 0.06256 16 32 27.9 氧氟沙星 0.564 8 64 50.5 亚胺培南 0.2532 2 16 17.5-,(2)耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS):在迅速的增加。,(3)耐青霉素肺炎链球菌(PRSP):1967年首先从一名伴 有低-球蛋白血症的支气管
9、扩张患者的痰液中分离出.90年代后期PRSP的发生率在世界上许多国家和地区迅速增高:目前美国PRSP达40%。1998年的调查发现,高耐药(MIC2.0mg/L)肺炎链球菌对头孢菌素的耐药率是42%,对美洛培南的耐药率是52%,对红霉素的耐药率是61%。,(4)耐万古霉素肠球菌(VRE):1990年发现第一株VRE,在19941997年间在美国的许多地区VRE的发生率从28%迅速增加至50%。(5)其他:近年来报道了耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VISA或GISA)及异质性耐万古霉素葡萄球菌等。,三、抗革兰阳性细菌抗生素的进展,近年来抗感染新药的研究重点集中于抗耐药革兰阳性细菌药物及目前有效治疗药
10、物较少的感染(如真菌和病毒感染)药物的研制与开发。在抗耐药革兰阳性细菌药物的研制方面已经取得了不少的进展。,(一)糖肽类抗生素,1万古霉素(Vancomycin):国内最近一项体外研究结果显示,成都地区86株MRSA的4种基因型均对万古霉素敏感。椐此作者提出推荐使用万古霉素,或联合阿米卡星、利福平。,作用机制:与细菌细胞壁粘肽的侧链形成复合物,抑制细菌细胞壁蛋白的合成;抑制细菌胞浆中RNA的合成。用法:万古霉素 0.5 g,q 8 h,静脉滴注。注意事项:注意浓度(0.5g/100ml)与滴速(不少于60min);血药浓度监测,以530mg/L为宜;新生儿、老年人、耳、肾疾病患者慎用。国外VR
11、E在增多。,2替考拉宁(Teicoplanin)壁霉素。通过与细菌细胞壁的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合,抑制肽聚糖的合成从而抑制革兰阳性细菌细胞壁的合成。对多数金葡菌(包括MSSA,MRSA)、链球菌属、肺炎链球菌的作用优于万古霉素,对CNS的作用与万古霉素相似,但约1/3的溶血葡萄球菌对其耐药;对肠球菌属的作用强,耐万古霉素的VanB、VanC和VanE肠球菌对替考拉宁仍然敏感;对棒状杆菌属、李斯特菌、芽孢杆菌属、痤疮丙酸杆菌也有一定的作用。,本品可供肌注或静脉滴注,每12h 1次3次,以后 6mg/kg,每日1次。本品的耳、肾毒性比万古霉素低,不需要常规做血药浓度监测;红人综合征少见。可能出
12、现的不良反应包括皮疹、发热、静脉炎等。对于严重感染,如骨关节感染和心内膜炎患者,需要加大给药剂量。,3Oritavancin(LY333328):,(1)作用机制:本品属于浓度依赖性杀菌剂。其作用机制尚未明了。可能与万古霉素相似,抑制细菌细胞壁的合成与装配。本品易形成二聚体,易于与细菌细胞膜结合而增强其对VRE的作用。,(2)抗菌谱:本品对包括耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、PRSP、VRE中的VanA、VanB和VanC在内的各种革兰阳性球菌均有良好的抗菌作用;对革兰阳性厌氧菌也有较好的作用;对粪肠球菌的作用比奎奴普丁-达福普汀强。本品对革兰阴性需氧及厌氧菌无效。(3)临床应用:本品适用于严重
13、的革兰阳性球菌感染,尤其是MRSA和VRE等耐药菌株引起的感染。目前正在进行III期临床试验。,(二)链阳霉素类(Streptogramins),奎奴普丁-达福普汀(Quinupristin-Dalfopristin)是由原始霉素IA的衍生物奎奴普丁和原始霉素IIB的衍生物达福普汀组成的复方制剂(3:7)。这两个组分对革兰阳性菌有明显的协同抗菌 作用。该药由罗纳普朗克。乐安制药公司于1995年研制开发,其静脉注射剂已经上市,商品名为Synercid。,1、作用机制 达福普汀与细菌核糖体50S亚单位结合,阻断蛋白质合成的早期阶段;奎奴普丁则抑制肽链延长,阻断蛋白质合成的后一阶段。上述两个成分单独
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