恶性肿瘤与血栓马军csco.ppt

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1、恶性肿瘤与血栓,哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军,静脉血栓与恶性肿瘤 1865年Trousseau即报道静脉血栓出现于恶性肿瘤无症状时。1965年MD Anderson首先发现子宫颈癌术后发生PE。1982年MD Anderson开始应用肝素预防恶性肿瘤术后及化疗后DVT和PE。,恶性肿瘤1030%在疾病过程中发生各种类型血栓，肿瘤死因血栓占第二位。,JAMA 2005,血栓是恶性肿瘤患者的常见并发症，以静脉血栓为主，VTE发生率为2.74%12.10%，死亡率增加2-8倍。,Martino MA,Gynecol Oncol 2005,98,PE和DVT发生率逐年上升，美国2007年统计上升了3倍

2、,日本2008年统计上升了3.5倍。恶性肿瘤患者的PE和DVT比非肿瘤人群高出6倍。,日本妇产科学会统计1991 2007年十五年中子宫切除患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而恶性肿瘤患者的PE发生率为7倍，高出良性疾病16倍。,恶性肿瘤相关血栓栓塞类型,血栓类型 比率%,DVTPE,游离血栓V炎 4%非细菌性血栓性心内膜炎 2%门V血栓（PVT)3%DIC 常见,占90%,临床上易形成血栓的恶性肿瘤 各种恶性肿瘤的血栓发生率有明显不同。恶性脑肿瘤、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、大肠癌患者发生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌发生率最低。日本ACCP资料 10,2008,恶性肿瘤手术切除发生

3、PE是非癌症患者的3倍以上。子宫体癌、卵巢癌由于清除造成骨盆内静脉压迫和挤压易发生PE和DVT。,抗癌药物 铂类、烷化剂、蒽环 类、紫杉类等细胞因子 GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO,TPO,中心静脉导管 由于金黄葡萄菌感染也易发生血栓。,病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。,临床诊断：化疗后肺感染，左 心衰竭。,进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。,癌症发生血栓基础原因 单核巨噬细胞系统的宿主细胞和癌细胞互相作用，释放细胞因子，

4、造成血管内皮损伤而产生血栓。肿瘤细胞和单核巨噬细胞相互作用活化了血小板、X因子、因子，形成凝血活酶而产生血栓。,肿瘤细胞表达组织因子促进血栓形成。腺癌细胞的颗粒凝血活酶部分产生促进X因子活化而易产生血栓。,癌症对凝血的影响组织因子的表达凝血机制通路激活,凝血因子上调（因子、纤维蛋白原）血小板增多纤维蛋白溶解减弱,增加内皮的致血栓性减少生理抑制物下调凝血酶调节蛋白,“高危”的定义,VTE 危险评分4 Points:癌症 3(ICD codes)曾患 VTE 3(ICD codes)易栓症 3(FV Leiden;ACLA)大手术 2(60 minutes)卧床 1(bed rest order)

5、高龄 4(70 years)肥胖 1(BMI29Kg/m2)HRT/OC 1(order entry),Kuche N,et al.N Engl J Med,2005;352,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成,癌细胞 炎症性细胞因子(TNF-,IL-1),血小板激活凝集,TF-Fa-FXa,活化,血管内皮细胞活化,TNF-,IL-1,白细胞堆积,PAR,PAR,纤维蛋白网,凝血酶,P-selectinIL-8vWF释放,PAR,凝血酶和PAR,活化,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成,补体，PAF，LT，IL-8,白细胞活化堆积,补体活化,凝血酶白三烯,癌,CD11/CD18，VLA-4

6、，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1,癌,炎症性细胞因子IL-1，TNF，IFN,补体、活性酸素和微循环障碍,游走,血管内皮细胞活化,活化,活性酶iNOS,破坏,血栓红细胞破坏,血红素,活性酸素,血管新生,增殖因子,血小板活化,血管新生抑制因子,血液凝固系统和血管增生,F2,F1+2,aa AT,AT,凝血酶,凝血酶原,VEGF receptor 表达 血管生成素产生（内皮细胞）,VEGF游离（血小板）,内皮细胞的通透性增强 血管平滑肌的PDGF，TGFb产生,Fibrinogen,bFGF游离（内皮细胞）,PA，PAI游离（内皮细胞）,

7、ProMMP2 活化,内皮细胞的增殖,基质、基底膜的分解,Fibrin,F1+2:prothrombin fragment 1+2，F2:prothrombin fragment 2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenic antithrombin,(Thrombosis and Circulation Vol 13，p23，2005）,凝血酶,血液血管新生 Vol.18,No.10,2008,Cancer cell,Monocyte/M,Fibrin Clot,DICDVT,DIC/MOF,Microthrombi FormationMicrocirculat

8、ion,AT(Liver),T cell,Fibrin Clot,ECs damage,Fa,F,IL-6,PAI-,FX,FXa,FV,F,Fa,oxgen free radicalelastase,TM,TF,TF,TF,TM,TF,FX,Fa,F,FXa,FV,TF,TF,TF,IL-1,TNF,TF,Cancer cell,TF,TF,TF,Tumor antigen,Immunecomplex,G-CSF,TNF,TF,TF,ECs,PMN,日本恶性肿瘤妇产外科手术和术后发生肺栓塞（PE)的频率,（日本20002004.4）,刘XX，女，43岁，卵巢癌，做卵巢及部分宫体切除，扫荡盆腔

9、淋巴结手术，术前血液学、凝血项及纤溶检查正常。未进行血栓预防治疗。,术中顺利，输血400ml，血浆400ml，术后六小时清醒，在术后监护室监护，血压、呼吸、心率、血气、血离子均正常，PT正常，APTT较对照缩短10”（12”），FDP724，蛋白C下降。,术后八小时病人突然出现烦躁不安，口渴，血压40mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即给予上呼吸机、升压药、胶体，立即排胸片、CT、凝血项，PT、APTT缩短。,诊断：肺栓塞？立即给予若宝思泰，肝素抗凝治疗，病人未见好转，大约抢救30分钟后死亡。,病理：局部肺解剖诊断：肺栓塞所致心肺衰竭,消化系统癌症患者发生频率（未预防治疗

10、）,消化系统癌VTE主要病因,血流滞留 长期卧床（术后、再发时）腹水所致血管压迫血管内皮细胞障碍 抗癌剂治疗、放射线治疗 血管新生抑制剂 手术、廓清操作 癌细胞所致血管内皮细胞的抗血栓性能低下凝血系统亢进 术后的高凝状态 癌细胞使血小板的激活 Tumor procoagulant(tissue factor 等）细胞因子（-1，TNF，VEGF）,各种恶性肿瘤患者VTE比例,患者特点 危险评分子宫体癌 卵巢癌 胃癌 胰腺癌 2肺淋巴瘤 1睾丸癌 1血小板计数350109/L 1血红蛋白11109/L 1体重指数 35Kg/m2 1,Adapted from Khorana,et al.Bloo

11、d 2008,111:4902-4907,急性静脉血栓栓塞（VTE）深静脉血栓(DVT)肺 栓 塞(PE),确诊血栓形成的治疗,肿瘤患者一旦发生血栓，其治疗上与普通的血栓治疗相比存在以下特殊性：（1）恶性肿瘤并发血栓形成如果应用溶栓治疗，可能增加肿瘤细胞发生侵袭和转移的风险，需十分慎重；（2）恶性肿瘤病灶处易发生出血，如进行抗凝治疗，发生出血的可能性将增大，因此抗凝治疗需加强实验室监测；,（3）化疗药物对内皮细胞造成损害，可能进一步加剧血栓形成，因而肿瘤患者在治疗原发病的同时也应兼顾血栓的治疗；（4）肿瘤患者呈持续性高凝状态，血栓易复发，其抗凝治疗需长期维持。,（1）上肢DVT：没有抗凝治疗禁

12、忌证者，首先考虑抗凝治疗，巨大DVT可考虑导管内溶栓，如有抗凝治疗禁忌证者，则应解除禁忌证后或出现DVT进展时进行溶栓治疗，并应重新评估抗凝治疗的风险和利益。,（2）小腿DVT:无抗凝治疗禁忌证者，抗凝治疗；有抗凝治疗禁忌证者，根据DVT发生1周内的进展情况，无进展者，可继续观察，有进展者如不存在抗凝治疗禁忌证，应进行抗凝治疗，有进展者而又存在抗凝治疗禁忌证的，则要考虑放置下腔静脉滤器（C）。,（3）上腔静脉和（或）盆腔、髂、下腔静脉和（或）腘、股静脉：无抗凝治疗禁忌证者，进行抗凝治疗，巨大DVT可应用导管内溶栓治疗；有抗凝治疗禁忌证者，应积极放置下腔静脉滤器（C），而后，如抗凝治疗禁忌证消除

13、，应进行抗凝治疗，如抗凝治疗禁忌证持续存在，再根据临床状况判断进一步治疗。,VTE治疗指南（AHS 2008年12月）起始治疗 皮下注射肝素 逐与VK拮抗剂重叠 再过渡到二级预防治疗 通常需治疗3-12个月。,低分子量肝素,未级分肝素,磺达肝癸钠（安卓）,NCCN2008年指南推荐的肿瘤并发血栓的药物及治疗方法,用法,安法明(dalteparin),依诺肝素（enoxaparine),亭扎肝素（tinzaparin),普通肝素（unfractionated heparin),戊聚糖钠（foudaparinux),每12h1次，100U/kg，皮下注射,每12h1次，1mg/kg，皮下注射,17

14、5U/(kgh)，皮下注射,首剂量80U/kg，以后为18U/(kgh)，皮下注射,5mg/d(100kg体重），皮下注射,VTE抗凝治疗的监测（1）应用普通肝素时：血小板计数50109/L时需停用肝素或输注血小板；抗凝血酶活性（AT:A)测定维持AT:A在80%以上。（2）应用LMWHs时：APTT、PT、抗凝血酶复合物（TAT）等试验与LMWH的剂量、临床疗效和血栓形成之间均无明显相关性，一般无需进行监测；可监测hep test、抗因子Xa活性。,（3）华法林治疗监测方案：维持NR在2.03.0，第13天应每日监测至NR达治疗范围，应用第1周时每周应监测3次，第2周时每周监测2次；至华法林

15、治疗第3周后，应每周监测1次，共4周；以后再改为每2周1次，共2个月，最后维持每个月监测1次即可。,新的抗凝血药的药代动力学特性,药 物 代 谢 半衰期 剂 量 监 测,阿加曲班 100%肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3.baselinePTT 比伐卢定 75%蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5.baselinePTT 25%肾水解 0.125mg/kg/hr磺达肝癸钠 100%肾 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose,不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率,血栓发生率（%）,恶

16、性脑膜瘤（n=75）24.0宫颈癌（n=75）（DDP+EPO+放疗）22.6前列腺癌（n=30）17.0宫颈癌（n=53）（DDP+EPO+放疗）13.0卵巢癌（n=47）10.6生殖细胞肿瘤（n=179）8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.6霍奇金病（n=177)6.0肺癌（n=537）4.4宫颈癌（n=72）（DDP+放疗）2.7,注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者,最常见的血栓及其诊断的实验室研究,血 栓 实 验,一线检查 因子Leiden 突变 PCR或凝血试验筛查 凝血酶原突变20210 PCR 抗凝血酶缺乏症 显色或凝血试验 蛋白C缺乏 显色或凝血试验 蛋白S缺乏 凝血试验或游离和总

17、蛋白 S抗原的免疫吸附试验 高同型半胱氨酸血症 空腹同型半胱氨酸 高脂蛋白（a）酶联免疫吸附试验 抗磷脂抗体 磷脂为基础的凝血试验，（PTT、DRVVT 或者Staclot LA）使用外源性磷脂验证试验的抗体酶联免疫 吸附试验法检测针对心脏和2糖蛋白的IgG 及IgM 因子增高 一步凝血试验，显色法二线检查*纤维蛋白原异常血症 凝血试验（Clauss法），免疫监测，凝血酶时间 因子、增高 一步凝血试验,*如果高度怀疑易栓症且一线检查正常,癌症手术患者治疗计划 高龄女性患者进行骨盆内手术后易发生血栓。肝素在癌症术后预防血栓治疗发生PE减少。低分子肝素和肝素预防同样有预防血栓的作用。,子宫体癌及卵

18、巢癌患者术前及术后可应用肝素一日三次或一日二次，两者无差别。,一般癌症外科手术可给予低分子肝素5000单位，一日一次即可以。2500单位也有效。,妇科领域静脉血栓症预防指南,关于日本症状性肺塞栓症致死性肺塞栓症的频度（未预防治疗）,恶性肿瘤化疗后预防VTE指南,脑、脊髓手术和出血有活动性出血血小板减少（50109/L）血小板功能低下近期大手术（有出血可能）凝血障碍硬膜外麻醉,NO,YES,肝素 5000IU SC 3次/日低分子肝素 5000IU SC/日,IPC ES,术后、化疗后VTE初次治疗指南,术后出血脑出血血小板（50109/L)血小板功能低下凝血功能低下硬膜外麻醉,YES,个体化治

19、疗,NO,肝素 80U/Kg/IV 18U/Kg/h 持续IV APTT2-3倍低分子肝素 4000IU/日 一日二次 皮下,预防静脉血栓指南,第6次ACCP指南 日本指南,低危险度 早期活动 早期离床,中危险度 ES、IPC、LDH or LMWH ES or IPC,高危险度,极高危险度,IPC、LDH or LMWH IPC or LDH,LMWH、ES+LDH or IPC+LDH ES+LDH IPC+LDH,有望上市的口服抗凝药物 几种新的口服抗凝药正处于临床开发之中，包括因子Xa的直接抑制剂（rivaroxaban和apixaban）和凝血酶的直接抑制剂（dabigatran），其抗凝作用不依赖抗凝血酶，避免了肝素的大多数缺点，且无需实验室监测。因此，将来它们有可能在相当比例的患者中取代肝素和VKA。但目前仍缺乏足够的长期应用这些药物的循证医学证据。,治疗DVT的新抗凝药物,凝血酶抑制剂,非口服用药 lepirudin*desirubin*bivalirudin*argatroban*经口服用药 Dabigatran,Xa抑制剂,非口服用药 Fondaparinux*经口服用药 Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b LY517717 PRT054021,*FDA批准 2008.10,谢 谢！,