蛋白质化学蛋白质分子结构与功能的关系.ppt

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1、第6章 蛋白质分子结构 与功能的关系,一、肌红蛋白的结构与功能二、血红蛋白的结构与功能三、血红蛋白分子病四、免疫系统和免疫球蛋白五、肌球蛋白丝、肌动蛋白丝与肌肉收缩六、纤维状蛋白质的结构与功能,一、肌红蛋白的结构与功能,（一）肌红蛋白(myoglobin，Mb)的三级结构（二）辅基血红素(heme)（三）O2与肌红蛋白的结合（四）O2的结合改变肌红蛋白的构象,(一)肌红蛋白的三级结构,共有8段-螺旋，占全部序列的75%。整条肽链折叠成紧密球状，疏水侧链大都在分子内部，极性、带电荷的侧链则在分子表面。其分子表面形成一个深的疏水口袋，血红素通过与周围氨基酸残基的次级键以及血红素铁与近端的His形成

2、的配位键而“藏”在洞中。该口袋允许O2进入。CO也能与血红素结合，CO的毒性是因为它与血红素的亲和力更大，从而阻止O2与血红素的结合。,（二）辅基血红素结构,二价态的血红素铁结合氧气,三价态的血红素铁不能结合氧气,N,C,C,C,C,N,C,C,C,C,N,C,C,C,C,N,C,C,C,C,H,C,C,H,H,C,C,H,C,H,3,C,H,=,C,H,2,C,H,2,C,O,O,-,C,H,2,C,H,C,H,3,C,H,3,H,3,C,H,2,C,F,e,2,+,N,C,C,C,C,N,C,C,C,C,N,C,C,C,C,N,C,C,C,C,H,C,C,H,H,C,C,H,C,H,3,C

3、,H,=,C,H,2,C,H,2,C,O,O,-,C,H,2,C,H,C,H,3,C,H,3,H,3,C,H,2,C,F,e,3,+,（三）O2与肌红蛋白的结合,肌红蛋白的三维结构,血红素在蛋白中的位置,O2 及 CO 与肌红蛋白血红素Fe的结合,氧合肌红蛋白,结合咪唑和CO的游离血红素,肌红蛋白：CO复合物,（四）O2的结合改变肌红蛋白的构象,未结合氧时，5个配位键，Fe位于卟啉环上方0.055nm；结合氧时，Fe被拉进卟啉环，Fe位于卟啉环上方0.026nm；His同时被拉动引起构象改变。Fe的这一微小移动对血红蛋白有显著的影响。,见P255图6-5,二、血红蛋白(hemoglobin,H

4、b)的结构与功能,(一)血红蛋白的结构(二)氧结合引起的血红蛋白构象变化(三)血红蛋白的协同性氧结合(Hb氧结合曲线）(四)H+、CO2和BPG对血红蛋白结合氧的影响,(一)血红蛋白的结构,血红蛋白是由四个亚基组成，2个-亚基，2个-亚基，每个亚基由一条多肽链与一个血红素辅基组成。个亚基以正四面体的方式排列，彼此之间以非共价键相连,血红蛋白,血红蛋白,血红蛋白（22），有稳定的四级结构，与氧的亲和力很弱。但当氧与血红蛋白分子中一个亚基的血红素辅基的铁结合后，Fe2+被拉回卟啉环，铁卟啉环由圆顶状变成平面，与配位键连接得His发生位移，并引起该亚基构象改变，一个亚基构象的改变又引起其余亚基的构象

5、相继发生改变，亚基间的次级键被破坏，结果整个分子从紧密的构象变成比较松散的构象，易于与氧结合，使血红蛋白与氧结合的速度大大加快。血红蛋白上有CO2结合部位，因此，血红蛋白还能运输CO2,(二)氧结合引起的血红蛋白构象变化,(三)血红蛋白的协同性氧结合(Hb氧结合曲线）,Hb和Mb氧结合曲线的比较,血红蛋白四个亚基之间具有正协同效应，氧合曲线是S型曲线,刚开始时，氧的结合要比肌红蛋白对氧的结合慢（在脱氧血红蛋白中，亚基之间的连接比较紧密），这种构象不利于O2的结合，而当第一亚基与氧结合后，增加了其余亚基对氧的亲和力。反之，当氧分压降低时，从氧合血红蛋白失去一个氧分子，将引起其余的氧分子更易解离，

6、说明各亚基间存在一种协同效应。,(四)H+、CO2和BPG 对血红蛋白结合氧的影响,1、H+、CO2促进O2的释放（Bohr效应）2、BPG（2，3-二磷酸甘油酸）降低Hb对O2的亲和力,波尔效应,H+和CO2降低Hb与氧气亲和力，即H+和CO2促进Hb释放O2，这样的效应被称为波尔效应。,质子浓度对血红蛋白与O2亲和力的影响,不同PH下Mb和Hb的氧分数饱和度曲线,hemoglobin,代谢越快，H+或CO2越多，需要的氧越多，越有利于Hb释放O2。,Bohr效应 当H+增加，pH下降氧分数饱和度曲线向右移动。,BPG的别构效应,二磷酸甘油酸（BPG）降 低血红蛋白对氧的亲和力，BPG是血红

7、蛋白的异促效应物（负效应物）。BPG通过与两个亚基形成盐键稳定了血红蛋白的脱氧态的构象，因而降低脱氧血红蛋白的氧亲和力。,胎儿血红蛋白,胎儿血红蛋白HbF（22）与O2的亲和力明显高于成人的HbA，这显然有利于它们从母体的胎盘中获取O2。,肌红蛋白和血红蛋白的比较,三、血红蛋白分子病,(一)分子病是遗传的(二)镰刀状细胞贫血病(三)其他血红蛋白病(四)地中海贫血,(二)镰刀状细胞贫血病,这种病在非洲的某些地区发展率较高。这种病人最显著的特点是相当一部分红血球呈镰刀形。镰状细胞贫血症患者的Hb简称为HbS。HbS造成红细胞溶血，致使病人体内的红细胞减少，只有正常人的1/2。,这种病人的病因在哪里

8、呢？,Hemoglobin A Val-His-Leu-Thr-Pro-Glu-Glu-Lys-Hemoglobin S Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Glu-Lys-1 2 3 4 5 6 7 8,血红蛋白分子中-链上一个氨基酸的差异，即-链第6位原来是Glu，现在被Val取代。由于这个aa的差别，使血红蛋白溶解度下降至1/25，输氧功能降低。,镰刀状贫血病 的分子机理,Glu Val,由于Val取代了Glu，使Hbs链表面具有密集的疏水支链,这些疏水支链使Hbs分子集成长链,HbS之间的自组装反应,镰型细胞贫血症的血红蛋白不适当的结合导致形成长链，很多长链聚集成多股螺旋，

9、将红血球挤扭成镰刀状。,四、免疫系统和免疫球蛋白,（一）免疫系统(二)免疫系统能识别自我和非我(三)在细胞表面的分子相互作用引发免疫反应（四）免疫球蛋白的结构和类型（五）基于抗体抗原相互作用的生化分析方法,（一）免疫系统,免疫反应主要涉及淋巴细胞（lymphocyte）和巨噬细胞（microphage），淋巴细胞又分为两个细胞群，B淋巴细胞和 T淋巴细胞。B淋巴细胞：又称B细胞，它在骨髓中发育完成。T淋巴细胞：又称T细胞，它虽在骨髓中分泌但最终迁移到胸腺中完成它们的后期发育。B（T）细胞受体：B（T）细胞表达的抗原特异性膜受体。,抗原与抗体,抗原是指进入异体机体后，能致敏淋巴细胞产生特异抗体，

10、并能与抗体发生特异结合的物质（主要有蛋白质、核酸及其 它高分子化合物）。抗原性包括：免疫原性是指诱导特异免疫反应的能力。抗原特异性（反应原性）是指与抗体特异结合的能力。抗原决定簇：抗原性由抗原分子表面特殊的化学基团决定（一级结构或空间结构），这种决定或控制抗原性的化学基 团称抗原决定簇。,（四）免疫球蛋白的结构和类型,免疫球蛋白（Ig）：是抗体的一种，由四条多肽链组成，两条大的链称重链或 H 链，两条小的链称轻链或 L 链，它们通过非共价键和二硫键连接成的复合体。免疫球蛋白共有5个类别：IgG、IgA、IgM、IgD和IgE,抗原抗体反应,抗体是2价的，抗原是多价的：抗体极度过剩，抗原分子所有

11、价被抗体的饱和，可溶。抗原一抗体比例适中，形成网状的抗原抗体复合物，不可溶。抗原极度过剩，抗体被饱和，可溶。抗原抗体反应的条件：抗原决定簇与抗体结合部位构象互补。二者各有对应的化学基团，通过作用力使二者结合（离子键、氢键 等）,糖链,VH结构域,VH结构域,CL结构域,VL结构域,VL结构域,重链,五、肌球蛋白丝、肌动蛋白丝与肌肉收缩,(一)肌纤维的结构(二)肌原纤维由粗丝和细丝构成(三)骨骼肌的相关蛋白质(四)肌肉收缩的机制：肌丝滑动模型 肌肉收缩主要有两种蛋白完成：肌球蛋白是一种ATP酶，水解ATP，将其中化学能转变为机械能，机械能控制肌动蛋白（也称微丝或微管等）的构象变化。,六、纤维状蛋

12、白质的结构与功能,1.-角蛋白 2.-角蛋白 3.胶原蛋白,-角蛋白,一级结构：由311个314个氨基酸残基组成。二级结构：每一个-角蛋白分子在其中央形成典型的-螺旋，两端为非螺旋区。模体：由于螺旋区由（a-b-c-d-e-f-g）n重复序列组成，其中a和d为非极性氨基酸组成，这使得两个-角蛋白分子能够通过a和d残基上的疏水R基团结合，相互缠绕形成双股的卷曲螺旋。双股卷曲螺旋大大地提高了-螺旋的稳定性。链间还形成多个二硫键，这种共价交联可进一步提高-角蛋白的强度。指甲的强度比毛发高是因为组成指甲的-角蛋白含有更多的Cys残基，能形成更多的二硫键。（烫发或直发的原理）,-角蛋白,一级结构：富含A

13、la和Gly，具有重复序列Gly-Ala/Ser-Gly-Ala/Ser；二级结构：主要是有序的反平行-折叠，还有一些无序的-螺旋和-转角环绕在-折叠的周围。Gly和Ala/Ser分别分布于折叠片层的两侧，使得相邻的-折叠更加紧密地堆积形成网状结构，从而赋予丝较高的抗张性能。同时-螺旋又使蛛丝具有一定的柔软性。与-角蛋白不同的是，相邻的-角蛋白之间没有共价交联。,-角蛋白中的-折叠,蜘蛛丝中的丝心蛋白的结构层次,卷发(烫发)的生物化学基础,永久性卷发(烫发)是一项生物化学工程(biochemical engineering),-角蛋白在湿热条件下可以伸展转变为-构象，但在冷却干燥时又可自发地恢

14、复原状。这是因为-角蛋白的侧链R基一般都比较大，不适于处在-构象状态，此外-角蛋白中的螺旋多肽链间有着很多的二硫键交联，这些交联键也是当外力解除后使肽链恢复原状(-螺旋构象)的重要力量。这就是卷发行业的生化基础。,胶原蛋白,胶原蛋白的基本组成单位是由3条链组成的原胶原分子。3条链可以相同，也可以不同。原胶原的一级结构：约1/3是Gly，Pro含量也很高（12%），具有三种修饰的氨基酸，即4-羟脯氨酸、3-羟脯氨酸（9%）和5-羟赖氨酸；每一条肽链都具有重复的Gly-X-Y三联体序列。X和Y通常是Pro，但也可能是Lys。胶原蛋白富含Gly和Pro的性质使得它难以形成-螺旋，但有规律重复的三联体

15、序列促进了三条胶原蛋白链之间形成三股螺旋。,胶原蛋白的结构,问题,从结构和功能角度考虑血红蛋白分子病有那几种类型？镰刀形贫血病的分子机制是什么？,从结构和功能角度考虑血红蛋白分子病有那几种类型？,根本原因是基因突变引起的，有纯合体和杂合体之分（1）血红蛋白分子表面发生突变-（镰刀状贫血病）（2）血红素附近的氨基酸残疾突变，影响蛋白与血红素的结合或是铁失去氧和能力（3）血红蛋白内部的氨基酸残基突变，R集团的小改变很大，使三级结构发生变化（4）氨基酸残基突变后，血红蛋白亚基间不能相互作用，失去氧合别构调节作用（5）血红蛋白基因缺失导致亚基缺失（地中海贫血病）,镰刀状贫血病在非洲某些地区流行，高达40%；地中海贫血病在疟疾高发区保存下来？,