药理学第三章动力学.ppt

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1、1,1,第三章,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,2,Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1)Drug of choice(2)How much(3)How often(4)For how long,3,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Dr

2、ug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,4,4,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用药后药物在体内量的变化曲线,1,5,5,第 一 节 药物的体内过程Absorption,Distribution,Metabolism an

3、d Excretion,第三章,Drug Transport,一、药物分子的跨膜转运,6,药物通过细胞膜的方式,7,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,8,1简单扩散(Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点：转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度(pKa)有关,9,酸性药(Acidic drug):HA H+A 碱性药(Alkaline drug):BH+H+B(分子型),离子障（ion trapping）分子 极性低，疏水

4、，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少,10,Ka=,pKa=pH-log,10pH-pKa=,酸性药,碱性药,pH和pKa决定药物分子解离多少,11,A+H+HA,HAH+A,A HA,10pH-pKa=,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa-2,酸性,=107-2=105,A HA,10pH-pKa=,=104-2=102,总量 100001,总量 101,12,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,13

5、,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响,14,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,15,3主动转运(Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点：逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性）饱和性 竞争性,16,4易化扩散(Facilitated diffusion;Carrier-mediated diffusion)需特异性载体 如：Glucos

6、e,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead 顺浓度梯度，不耗能,End of 2nd session,17,二、药物的吸收和影响因素,第二章,18,1吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环,(1)口服给药(Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小,主要在小肠,19,胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔 0.5-l.0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠,Fick扩散律（Ficks Law of Diffusion）,20,GI tract fact

7、ors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,21,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除(First pass eliminaiton),22,(2)静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管,(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性

8、药可滤过,23,24,(4)呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80 m2),(5)经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,25,2.分布(Distribution),药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,26,脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合,Factors modulating drug distribution:,27,血浆蛋白结合(Plasma

9、 protein binding),可逆性（Reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关 可饱和性（Saturable）DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性(Nonspecific&competitive）,28,A 药：90%,B 药：90%,80%,竞争血浆蛋白结合,29,血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,30,大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB),31

10、,胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW 600易通过；1000 不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障（Placental barrier）,32,3.代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：,部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,步骤：分两步反应,33,I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反应（Phase II）：内源性

11、葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,34,代 谢,I期,II期,排泄,35,药物氧化代谢(Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系,36,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,37,药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等 光面肌浆网增生 导致自身耐受性或交叉耐受性,药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径,38,利福平诱导CYP2C19活

12、性，促进美芬妥英代谢,EM,EM,尿 R/S 美芬妥因比值,尿排泄4-羟美芬妥因(mmol),2,39,4.排泄(Excretion)：,肾脏（主要）消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等,途径,40,主动分泌(Active Secretion),被动重吸收(Passive reabsorption),滤过(Filtration),Kidney,41,Kidney,酸性 碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,肾小球滤过率(GFR)125ml/min,血浆流量 650ml/min,滤过 主动分泌 重吸收,42,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆

13、汁排泄(biliary excretion)和 肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,43,第 三 节 房 室 模 型 Compartment Model,第三章,44,房 室 模 型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 转运速率相同的部位均视为同一房室 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 开放性一室模型和开放性二室模型为常见,45,一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位

14、中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室 三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分,46,1,1,1,2,一室开放模型 静脉注射,一室开放模型 一级动力学吸收,二室开放模型 静脉注射,二室开放模型 一级动力学吸收,k12,k21,k,1,2,k12,k21,k,ka,ka,k,k,47,Plasma Level,一房室和 二房室模型,Time,48,L：药后2h开始采血，单室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92 ml/min R:2h前开始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；CL=103 ml/min;T1/2=4h；“中央室”

15、的Vd为16.1L,t1/2,t1/2,Time(hours),Time(hours),PLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml),=30,V=dose/,PLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml),49,二室模型计算公式：C=Ae t+Be t,C:t 时血浆药物浓度:分布速率常数:消除速率常数 B 相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距 e:自然对数之底2.718,斜率=-/2.303,斜率=-b/2.303,A+B,50,第 四 节 药物消除动力学 Elimination Kinetics,第三 章,

16、51,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,一级消除动力学(First order elimination kinetics)：n=1 dC/dt=-kC,零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=k,dC/dt=-kCn,52,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,53,一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比,54,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率)=,-Ke 2.303,T1/2=,0.693 Ke,Hours,P

17、lasma concentration(ng/ml),55,二、零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关,56,消除 5单位/h,2.5单位/h,1.25单位/h,消除2.5单位/h,2.5单位/h,2.5单位/h,57,混合速率（动力学）低浓度(10mg/L):零级,58,第 五 节 体内药物的药量-时间关系 Time course of drug concentration,第三章,59,一、一次给药,60,hrs,Plasma concentration,61,梯形面积法 求AUC0t,62,二、多

18、次给药(Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度(Steady-state concentration)目的：多次给药使血药浓度达有效范围,63,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,64,时间（半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（%稳态）,87.5,94,97,65,时间（半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（%稳态）,87.5,94,97,66,一、消除半衰期（Half-life,T1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间 一级消除动力学 T1/2=0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值,67,1,2,4,8,16,32,64

19、,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率)=,-Ke 2.303,T1/2=,0.693 Ke,Hours,Plasma concentration(ng/ml),68,零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关 T1/2=0.5 C0/k,69,二、清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式：CL=D/AUC,70,三、表

20、观分布容积(Volume of distribution),体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC Vd非体内生理空间,71,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,70kg体重，全身总体液量：46L,72,意义：推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C,73,相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F=(AUC受试制剂 AUC标准制剂)100%,四、生物利用度(Bioavailability)药物到达全身血循环内的相对量和速度,(1)吸收相对量：绝对生物利

21、用度：,(2)吸收速度：Tmax,74,三个药厂生产的地高辛,75,第 六 节 药物剂量的设计和优化Dosage design and Optimization,第二章,76,一、靶浓度（target concentration）,有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。,77,二、维持量（maintenance dose）,临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:,给药速度：单位间隔时间的给药量。,78,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,?,问 题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,79,Time,Plasma Drug Concentration,80,Time,Plasma Drug Concentration,81,Time,Time,Log Concentration,三、负荷量（Loading dose）,82,