苯丙素天然药物化学.ppt

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1、第三章 苯丙素类,Phenylpropanoids,目的要求,1了解苯丙素类化合物的结构特点。熟悉苯丙酸类的结构特点及特性。2掌握香豆素的结构特点和分类情况，熟悉香豆素类化合物的提取分离方法。3掌握香豆素类化合物的理化性质及其波谱学特性。4了解木脂素的结构类型、理化性质及结构鉴定方法,第三章 苯丙素类,苯丙酸类,香豆素,木脂素,概 述,定义：一类含有一个或几个C6-C3单位的天然成分。,桂皮酸途径 cinnamic acid pathway,第一节 苯丙酸类,一、苯丙酸类化合物 其基本结构是酚羟基取代的芳香羧酸，其中不少属于具有C6-C3结构的苯丙酸类，简单概括为具有C6-C3结构的芳香羧酸。

2、,第一节 苯丙酸类,具有C6-C3结构的芳香羧酸，常与不同的醇、氨基酸、糖、有机酸结合成酯存在。,第一节 苯丙酸类,紫 苏,抗菌、利胆,迷迭香酸Rosmarinic acid,抗炎、抗氧化、抗菌,金银花,举例,桂 皮,八 角,小茴香,丁 香,举例,丹 参Salvia miltiorrhiza,丹参中的水溶性成分；耐缺氧、扩张冠状动脉、增加冠脉流量、抑制凝血和促进纤溶等作用，是丹参治疗冠心病的主要成分；注射用丹参多酚酸盐,二、苯丙素的提取 1.一般要经纤维素、硅胶、大孔树脂、聚酰胺树脂等反复层析才能纯化。,第一节 苯丙酸类,2、鉴别（1）1-2%的FeCl3甲醇溶液或铁氰化钾-三氯化铁试剂 检查

3、酚类、芳香氨类及还原性物质薄层色谱：喷洒剂：1%铁氰化钾水溶液、2%三氯化铁水溶液。临用前等体积混合。喷洒后处理：喷洒后酚性物质呈兰色斑点。再喷2N盐酸，能使颜色加深。,第一节 苯丙酸类,3、鉴别（2）紫外光下呈蓝色荧光，氨水处理后呈蓝色或绿色荧光。,第一节 苯丙酸类,3、鉴别（3）Pauly试剂：重氮化的磺酸胺。检查酚类、芳香氨类及能偶合的杂环化合物。喷洒剂：4.5克对氨基苯磺酸，加热溶于45毫升12N盐酸中，用水稀释至500毫升，取10毫升稀释液用冰冷却，加10毫升冷4.5%亚硝酸钠水溶液，0放置15分钟，用前加等体积1%碳酸钠水溶液。,第一节 苯丙酸类,3、鉴别（4）Gepfner试剂：

4、1%亚硝酸钠溶液与同体积10%醋酸混合，喷雾后在空气中干燥，再用0.5mol/l苛性碱甲醇液处理。,第一节 苯丙酸类,（5）Millon试剂：含有微量亚硝酸的HgNO3,第一节 苯丙酸类,三、苯丙素的波谱特征UV 中性溶液中，与其酯或苷的紫外光谱相似 加入醋酸钠后，紫移；加入乙醇钠红移。见表312.IR 33003500（OH）14401650(苯环),第一节 苯丙酸类,三、苯丙素的波谱特征 3.HNMR 6.0-7.5(J=6-8,d);6.0-7.5(J=6-8,s),6.27.8，16Hz,第二节 香豆素coumarin,第二节 香豆素,香豆素的结构类型,香豆素的化学性质,香豆素的分离方

5、法,香豆素波谱学特性,香豆素的生物活性,苯骈-吡喃酮,这个结构是 的异构体。,3,6,7,8,4,5,苯骈-吡喃酮,（Chromone),定义：香豆素是顺邻羟桂皮酸内酯，具芳香甜味。其结构母核为：,6,5,?,一.结构类型：,香豆素,一.结构类型：,根据香豆素的基本母核上的取代基不同，将其分四类：1.简单香豆素（simple coumarins）:苯环上有取代基的香豆素类。,伞形花内酯 umbelliferon,以异戊烯基取代为例：（从生物合成途径来看）,从上看出，C3、C6、C8位电负性较高，易于烷基化。（其中C3位烷基化不属于此类，而属于第四类型）,7位 8位 6位 3位,一、香豆素的结构

6、类型,一、香豆素的结构类型,如：属此类型的香豆素化合物,一、香豆素的结构类型,2.呋喃香豆素类(furocoumarins)(线型和角型),香豆素核上的异戊烯基常与邻位酚羟基（7-羟基）环合成呋喃或吡喃环，前者称为呋喃香豆素。,呋喃香豆素类成分生物合成途径,一、香豆素的结构类型,3.吡喃香豆素类(pyranocoumarins)(线型和角型),香豆素C-6或C-8异戊烯基与邻酚羟基环合而成2,2-二甲基-吡喃环结构，形成吡喃香豆素。这一类天然产物并不多见。,吡喃香豆素类成分生物合成途径,一、香豆素的结构类型,3.吡喃香豆素类(pyranocoumarins)(线型和角型),少数为 5,6-吡喃

7、骈香豆素，如：,一、香豆素的结构类型,4.其他香豆素类,指-吡喃酮环上有取代基的香豆素类。还包括二聚体和三聚体。C3、C4上常有取代基：苯基、羟基、异戊烯基等。,二、香豆素的化学性质,(一)碱水解反应（内酯性质）,二、香豆素的化学性质,(一)碱水解反应（内酯性质）,二、香豆素的化学性质,(一)碱水解反应（内酯性质）碱水解反应的易难：,二、香豆素的化学性质,（二）酸的反应 1.环合反应：指异戊烯基双键开裂并与邻酚羟基环合,形成环的大小决定于中间体阳碳离子的稳定性,二、香豆素的化学性质,（二）酸的反应 1.环合反应：,应用：环合试验可以决定酚羟基和异戊烯基间的相互位置注意：不宜使用浓酸，否则会发生

8、重排反应,二、香豆素的化学性质,（二）酸的反应 2.醚键开裂：,如：东茛菪内酯的烯醇醚,二、香豆素的化学性质,（二）酸的反应 3.双键加水反应 如：黄曲霉素,二、香豆素的化学性质,（三）呈色反应 1.异羟肟酸铁反应（识别内酯）,二、香豆素的化学性质,（三）呈色反应 2.Gibb反应和Emerson反应,试剂：Gibb2,6-二氯(溴)苯醌氯亚胺 Emerson氨基安替匹林和铁氰化钾条件：有游离酚羟基，且其对位无取代者呈阳性,二、香豆素的化学性质,（三）呈色反应 2.Gibb反应和Emerson反应 Gibb反应：,（三）、显色反应,异羟肟(w)酸铁反应：,Gibbs反应：,蓝色,红色,Emer

9、son反应：,FeCl3反应：酚羟基可与FeCl3反应显绿色，羟基越多，颜色越深；,红色,（四）.物理性质：1.性状：游离的香豆素多有完好的结晶形状，有一定的熔点，大多有香味。分子量小的有挥发性，能随水蒸汽蒸出，具升华性。香豆素苷无挥发性，也不能升华。,2.溶解性：游离香豆素-不溶于冷水，溶于沸水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂。香豆素苷-溶于水、甲醇、乙醇，难溶于氯仿、乙醚。根据香豆素的溶解性，在提取分离时可采用系统溶剂法。,3.荧光性质：香豆素母体本身即无取代的香豆素并无荧光，而-OH香豆素在紫外光下大多显出兰色荧光，在碱液中荧光增强。香豆素荧光的有无，与分子中取代基的种类和位置有

10、关，具体关系目前尚不清楚。,三.提取分离：1.系统溶剂提取法 石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇 2.水蒸汽蒸馏法 3.色谱法 4.碱溶酸沉法,1.系统溶剂法：,2、水蒸汽蒸馏法：,某些小分子的香豆素类具挥发性可用蒸馏法与不挥发性成分分离，常用于纯化过程。例如：橘子油橙皮油素的分离,层析法,3、色谱法,香豆素的混合物部分最后通过层析的方法才能得到单体。香豆素一般用硅胶吸附层析、氧化铝层析和聚酰胺层析。碱性氧化铝可能使香豆素发生降解，故很少用。对酚性香豆素强吸附。洗脱剂可用己烷-乙醚、己烷-乙酸乙酯和石油醚-乙酸乙酯的混合溶剂。,制备型HPLC,正相和反相色谱的区别,对极性较强的香豆素类采用

11、反相柱色谱（C18或C8）有较好的分离效果。,4、酸碱分离法：,此系经典方法。1.具酚羟基的香豆素类溶于碱液加酸后可析出。2.香豆素的内酯环性质，于碱液中皂化成盐而 加酸后恢复成内酯析出。,碱液加热开环时，要注意碱液的浓度和加热时间，否则将引起降解反应而使香豆素破坏，或者使香豆素开环而不能合环。对酸碱敏感的香豆素用此法可能得到次生产物。,秦皮为木犀科植物白蜡树 Fraxinus chinensis的干燥枝皮或干皮，主产于吉林、辽宁及河南等地。具有清热燥湿、清肝明目、止泻等功效，用于痢疾、泄泻、赤白带下、目赤肿痛等症。秦皮主要含七叶内酯、七叶苷、秦皮素(fraxetin)、秦皮苷(fraxin)

12、等，其中七叶内酯和七叶苷是抗炎、镇咳、镇痛的有效成分。,分离实例1,秦皮,白蜡Fraxinus chinensis,七叶内酯为淡黄色针状结晶，mp.268270，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯、稀碱水，难溶于水和氯仿；七叶苷为无色或浅黄色针状结晶，mp.204206，易溶于甲醇、乙醇、稀碱水，可溶于沸水。,从秦皮中提取分离七叶内酯和七叶苷流程,走马芹Archangelica decurrens,分离实例2,走马芹，别名野白芷；伞形科植物。功效：祛风消斑主治：白癜风生态环境：生于山谷、林下、沟边的草丛或丛中。采收和储藏：夏、秋间采挖，去其茎叶及杂质，鲜用或晒干。资源分布：分布于内蒙古及新疆等地

13、。,走马芹香豆素的分离流程图,1.荧光性质：香豆素在可见光下为无色或浅黄色结晶，在紫外光下显示蓝色荧光，引入7-羟基，荧光增强。7-羟基香豆素加碱可使荧光转为绿色。,四、香豆素的波谱学特性,2.紫外光谱,母核上无含氧官能团取代时：274 nm苯环311 nm吡喃酮环,母核上有含氧取代时：最大吸收向红位移。.,UV下显蓝色荧光。C7位导入-OH荧光增强-OH醚化后荧光减弱,3.红外光谱,1600 1650 cm-1 出现1-3个较强峰,1500 1600 cm-1 芳环吸收,1700 1750 cm-1 羰基伸缩振动,3025 3175 cm-1 C-H 伸缩振动,4.质谱,分子离子峰一般较强，

14、还出现一系列失去CO的碎片离子；,5.1H-NMR,环上质子由于受内酯羰基吸电子共轭效应因此：,5.1H-NMR 当C3、C4位未取代时：,当C3或C4取代时：,5.1H-NMR 当C7-OR时：,C3-H 6.23 d,J3,4=9.5 HzC4-H 7.64 d,J3,4=9.5 HzC5-H 7.38 d,J=9 HzC6-H C8-H 6.87 2H,m峰,5.1H-NMR,当C5,C7二氧代：,C6-H d,J=2 HzC8-H d,J=2 Hz,C6-H 尖峰 区别C8-H 与C4-H有远程偶合,5.1H-NMR 当C7-OR、C8或C6烷基取代时：,5.1H-NMR,呋喃香豆素,

15、吡喃香豆素,6.13C-NMR,香豆素母核上9个碳原子的化学位移值如下:,七叶内酯（Esculetin）,七叶内酯苷(Esculin),六、生理活性：,1.毒性：肝毒性。必要结构：呋喃环上的双键和不饱和内酯环。2.抗菌作用：秦皮中的七叶内酯和七叶内酯苷具抑制痢疾杆菌的作用。补骨脂内酯具抗真菌及抗结核活性。,5.光敏作用：补骨脂内酯治疗白癜风。呋喃香豆素多有该作用。很多香豆素可以吸收紫外光，当把这类化合物涂在皮肤上时或内服后，经日光照射，即能引起皮肤产生色素沉着，从而达到治疗白癜风的目的。,3.平滑肌松弛作用：血管扩张作用。伞形科凯刺-冠状动脉扩张 茵陈蒿滨蒿内酯-解痉利胆4.抗凝血作用和止血作

16、用：双香豆素-防血栓及消血块 泽兰内酯-止血,六、香豆素的研究实例,紫花前胡 1.紫花前胡D：白色粉状，熔点为9899，23D14.6，可溶于乙醇、丙酮、氯仿、等，不溶于水。紫外灯下具有蓝色荧光，异羟戊酸铁反应呈阳性，与三氯化铁阴性,结论一,六、香豆素的研究实例,2.HR-MS 分子离子峰为344.1215 3.UV 219nm，257nm，324nm 4.IR 3400,17301710,1620,1570,1460,1240,1080,1045 5.EI-MS 344,326,260,229,83,55,结论二,C19H20O6,氢谱7.60（1H,d,J=9.3Hz);6.24（1H,d

17、,J=9.3Hz);7.35，6.78（1H,d,br.s);6.00，3.91（1H,d,J=7.0Hz);1.53，1.35（3H,S);,实例2,习题1：请对下列波谱数据进行归属。,6.25(1H,d,J=9.5 Hz),7.78(1H,d,J=9.5 Hz),7.30(1H,d,J=7.5 Hz),6.96(1H,d,J=7.5 Hz);,习题2：某化合物，浅黄色针晶,mp 182184。分子式为C10H8O4,异羟肟酸铁反应阳性;1H-NMR(acetone-d6):3.97(3H,s),6.21(1H,d,J=9.5 Hz),6.94(1H,s),7.05(1H,s),7.83(1

18、H,d,J=9.5 Hz),7.97(1H,s,在重水中消失)。NOE差谱显示 7.05 与 7.97和7.83有NOE 效应,3.97与 6.94 有NOE 效应。请确定该化合物可能的结构，并对1H-NMR信号归属。,第三节 木脂素,结构类型,理化性质,提取分离,结构鉴定,生物活性,一、结构类型,木脂素（lignans）：一类由苯丙素氧化聚合而成的天然产物。通常指其二聚物，少数为三聚物和四聚物。,一、结构类型,早期木脂素的定义：两分子苯丙素以侧链中碳原子（8-8）连结而成的化合物木脂素。非碳原子相连（如3-3、8-3）新木脂素。,一、结构类型,木脂素的一些新类型：苯丙素低聚体三聚体、四聚体等

19、；三聚体称为倍半木脂素（sesquilignan）四聚体称为二木脂素（dilignan）杂木脂素由一分子苯丙素与黄酮、香豆素 等结合而成；黄酮木脂素（flavonolignan）去甲木脂素(norlignan):母核只有16-17个碳原子。,一、结构类型,桂皮醇（cinnamyl alcohol）,丙烯苯（propenyl benzene）,桂皮酸（cinnamic acid）,烯丙苯（allyl benzene）,木质素的组成单位,一、结构类型,二芳基丁烷类（dibenzylbutanes）二芳基丁内酯类（dibenzyltyrolactones）芳基萘类（arylnaphthalenes）

20、四氢呋喃类（tetrahydrofurans）双四氢呋喃类（furofurans）联苯环辛烯类（dibenzocyclooctenes）苯骈呋喃类（benzofurans）双环辛烷类（bicyclo3,2,1octanes）苯骈二氧六环类螺二烯酮类（spirodienones）联苯类（biphenylenes）倍半木脂素（sesquilignans）,一、结构类型,常见类型如下：,（一）二芳基丁烷类（dibenzylbutanes）,一、结构类型,（二）二芳基丁内酯类（dibenzyltyrolactones）,一、结构类型,（三）芳基萘类（arylnaphthalenes）,1-鬼臼毒脂素（

21、1-podophyllotoxin）,鬼臼脂素（鬼臼毒，足叶毒素）Podophyllotoxine(NSC-24818)本品为小檗科鬼臼属植物鬼臼，美洲鬼臼，西藏鬼臼又名足叶草和山荷叶属植物南方山荷叶中的一种抗癌有效成分。呕吐，腹泻，兴奋呼吸，运动失调，虚脱，甚至死亡 为了降低毒性，合成了衍生物鬼臼酰乙肼（SP-I），鬼臼苄叉甙（SP-G），鬼臼噻吩甙（VM-26）和鬼臼乙叉甙（VP-16213）等应用于临床。,一、结构类型,（四）四氢呋喃类（tetrahydrofurans）,一、结构类型,（五）双四氢呋喃类（furofurans）,（六）联苯环辛烯类（dibenzocyclooctenes

22、）,在被子植物中，有一个科，名叫五味子科(Schisandraceae),这个科中的一种植物北五味子(Schisandra chinensis Baill.)，其果实中得到一系列的木脂素类化合物。,抗白血病细胞P338,联苯双酯,别名合三，Biphenyldicarboxylate。药理作用本品是我国研制的治疗肝炎的降酶药物，是合成五味子丙素的一种中间体。动物实验表明，对四氯化碳引起的血清谷丙转氨酶升高有明显的降低作用，减轻肝脏的变性、坏死，促进肝细胞再生及肝功能的改善。用途用于急慢性肝炎，降低ALT的作用快，幅度大。但停药后有反跳现象。,联苯双酯,一、结构类型,（七）苯骈呋喃类（benzof

23、urans）,（八）双环辛烷类（bicyclo3,2,1octanes）,一、结构类型,（九）苯骈二氧六环类,（十）螺二烯酮类（spirodienones）,一、结构类型,（十一）联苯类（biphenylenes）,（十二）倍半木脂素（sesquilignans）,二、理化性质,多呈无色晶形，新木脂素不易结晶游离亲脂性，难溶水，溶苯、氯仿等 成苷水溶性增大多数不挥发，少数有升华性质大多有光学活性，遇酸易异构化。,二、理化性质,遇酸易发生异构化：,三、提取分离,四、结构鉴定,光谱法 目前多用1H-NMR和13C-NMR谱。,根据化合物的 基本骨架结构类型、碳数、对称性 取代基含氧取代基、烷基进行结构测定。,五、生物活性,1.抗肿瘤作用 2.肝保护和抗氧化作用3.对中枢神经系统的作用4.血小板活化因子拮抗活性5.抗病毒作用6.平滑骨解痉作用7.毒鱼作用8.杀虫作用,