经皮给药临床试验的重点和难点.ppt
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1、经皮给药临床试验及第三方稽查,1,临床试验(ClinicalTrial)是一种前瞻性试验研究,指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物的疗效与安全性。一个新药的上市一般都要经过、期临床试验。,2,“发展民族医药产业,鼓励自主创新,就必须规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础;是提高创新能力,顺利实施重大专项的有力保障;是融入国际新药研发,实施国际化战略的必由之路”。全国人大常委会副委员长桑国卫2011年底在“全国药物临床试验质量管理工作会议”上指出。,3,
2、经皮传递系统(transdermal drug delivery systems,TDDS),又称经皮治疗系统(Transdermel therapeatic systems,TTS)系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药,药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度,并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。,4,TDDS优点,可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活;可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应,减少胃肠给药的副作用;延长有效作用时间,减少用药次数;通过改变给药面积调节给药剂量,减少个体差异,且患者可以自主用药,也可以随时停止用药。,5,TDDS 的局限性
3、,由于皮肤对药物的吸收率低,只有作用剧烈的药物,即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用;不是所有的药物都适于制备透皮传递系统,特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物;要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏,否则会引起释放速度的剧烈增加,可能导致严重的后果。,6,TDDS临床试验的重点,1、非劣效设计,并达到一定病例数即可满足注册要求。2、采用阳性药、对照药及安慰剂进行三组平行对照设计,且多以临床治愈率的差异作为临床终点。,7,TDDS临床试验的重点,3、局部药代动力学试验结果作为用法用量依据,比较成熟的有“胶带粘贴法”和“微透析方法”。4、某些特殊品种需要探索经皮最佳部位,如中医药的穴位探索等
4、。,8,5、对于皮肤用药,用法用量不仅从规格浓度还要从用药面积两方面进行探索,而且并不是涂的厚吸收就多。对于患处面积大的患者,即使是低规格,但是面积非常大,药物进入体内吸收的量也就大。如果没有事先设计好方案,就会影响临床试验结果。,9,TDDS临床试验的重点,6、对于皮肤病用药,例如股癣、足癣等,需要采集皮屑标本做微生物培养,以及靶皮损部位拍照。那么如何保证微生物培养阳性率,如何确保拍照清楚可辨都是需要考虑的重点。,10,TDDS临床试验的重点,11,7、受试者依从性,由于目前经皮给药临床试验一般都是门诊病人,病情较轻,访视可来可不来,导致访视超窗现象普遍。所以对受试者进行教育和适当补偿显得格
5、外重要。,TDDS临床试验的重点,12,8、辅助治疗的参与:对单纯和复杂皮肤及皮下组织的细菌感染,经常用辅助治疗。如:每天的包扎更换、日常清创术等。必须明确规定,哪些属于可采取的辅助治疗措施,哪些是不允许的治疗措施。通过合理的设盲与随机化,试验药物组和对照药物组用这些辅助治疗措施,应有可比性。,TDDS临床试验的重点,药物临床试验质量管理规范(GCP)第四十五条:监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障,试验记录与报告的数据准确、完整无误,保证试验遵循已批准的方案和有关法规。,13,监查员的职责,用药后实验室检查异常,如尿常规的血尿、蛋白尿,大便常规+OB的潜血阳性,肝功的ALT、A
6、ST异常升高等,一律判定为异常无临床意义,这是对受试者权益最大的侵害。原因:1、医生,避免被受试者过多纠缠;2、监查员大部分是药学专业,对临床医学知识不够了解。,14,实验室检查异常值判定,15,两年前稽查过的一个项目:某试验,疗程14天,每个编号大包装有16支药物,1支/天;发药记录:发药16支,回收2支,实际使用14支首次用药日期:2009年11月2日末次用药日期:2009年11月16日基本所有受试者都是15天用药14支?!,16,与研究者沟通情况稽查员:请问,您是怎么得知受试者的首次、末次用药日期的?研究者:发药的那天为首次用药日期,他实际使用了14支,那么末次用药日期就是往后推14天。
7、,17,18,数据由推理得来,这是国内临床试验普遍存在的问题!,19,一个皮肤外用药的试验,发现剩余药品药管上挤压的痕迹都在同一个位置。一般情况是不同病人挤药膏习惯不同,有的在管口,有的在管尾,有的在中间。可以怀疑是由同一个人挤的。,20,21,22,23,CRF填写出生日期为:1970年3月1日,研究病历填写年龄为42岁(知情同意书签署日期2010年4月2日),24,造假现象在国内临床试验中非常普遍!,25,中药项目的疗前疗后症状评分:都是根据需要填写评分。有的涂改,有的换页,聪明一点的索性在预统计后一次性填写。,26,患者日记卡:应该是最原始的数据,但是绝大部分内容都是试验完成后根据研究病
8、历上数据补充填写,有时是同一个人笔迹。,27,Fraud与 misconduct,fraud,是故意欺骗伪造数据,misconduct则指无意识地错误,性质有本质的区别。举例:如某试验方案中规定育龄女性首次访视需要做妊娠试验,研究者由于对方案不熟悉,没有对女患者进行妊娠测试,这种行为是misconduct。但是如果这位研究者为了试验的完整性,没有作妊娠测试却在CRF表中填写“阴性”,这种行为就是fraud,属于造假。,28,分期、分级,29,注意样本号、检验者、审核者、采样时间、接收时间、报告时间等,30,31,方案与知情同意书的版本号、定稿日期:20120606伦理委员会批准日期:20120
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