胆碱受体激动药及抗胆碱酯酶药.ppt

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1、第6章 胆碱受体激动药 Acetylcholine Receptor Agonist 学时：1 要求：了解乙酰胆碱的M、N样作用;掌握毛果芸香碱的作用、作用机制、临床应用和不良反应。,1、M、N受体激动药 乙酰胆碱(acetylcho1ine，ACh)为胆碱能神经递质，直接激动M、N受体，呈现M样和N样作用。M样作用:缩瞳、瞳孔括约肌及睫状肌收缩；胃肠道、泌尿 道、支气管等平滑肌兴奋；腺体分泌；部分血管扩张、心肌收缩力减弱、心率减慢、血压下降。N样作用：激动N1效应复杂。激动N2骨骼肌收缩。中枢作用：兴奋、增强记忆。过量：先兴奋、后抑制。因性质不稳定极易被AChE水解，作用时间短，无临床价值。

2、,2、M受体激动药 毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品)从毛果芸香属植物中提取的生物碱，现已人工合成。为叔胺类化合物，其水溶液稳定。药理作用 直接兴奋M受体，产生M样作用。对眼和腺体作 用较强。(1)眼 有缩瞳、降低眼内压和调节痉挛作用(图6-2)。1)缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体，使瞳孔缩小。2)降低眼内压：毛果芸香碱缩瞳虹膜向中心拉紧虹膜 根部变薄，前房角间隙扩大，有利于房水通过巩膜静脉窦 进入血液循环眼内压下降。此外，睫状肌收缩巩膜静脉窦扩大，亦有利于房水循环。,3)调节痉挛：兴奋睫状肌上的 M受体睫状肌向中心方向收缩，悬 韧带 松弛，晶状体变凸，屈光度增加视近物清楚，看远物模

3、糊。(2）腺体 可使汗腺、唾液腺分泌明显增加。(3）平滑肌 消化道平滑肌张力、收缩力，大剂量痉挛。临床应用(1).青光眼 对闭角型青光眼疗效较好，对早期开角型青光眼也有效。常用1%-2溶液滴眼，注意压迫内眦，防止药液通过鼻 泪管吸收产生副作用。(2).虹膜炎 与扩瞳药（阿托品）交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。不良反应 过量会引起M样症状，可用阿托品对抗。,第7章 抗胆碱酯酶药 Anticholinesterase Drugs 学时：1 要求：掌握新斯的明的作用、作用机制、临床 应用和不良反应。熟悉有机磷中毒的解救原则及解磷定的 作用、作用机制及不良反应。,一、胆碱酯酶(cholinestera

4、se，ChE)可分为 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)主要存在于胆碱能神经末梢突触后膜上；假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)主要存在于血液中。AChE分子表面的活性中心有两个能与ACh结合的部位：带负电荷的阴离子部位(anionic site)酯解部位(esteratic site)。AChE水解ACh步骤（图）：带正电荷的季铵阳离子，以静电引力与AChE的阴离子部位相结合，同时羰基碳与AChE酯解部位丝氨酸的羟基以共价键结合，形成Ach-AChE复合物；ACh的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸羟基，使丝氨酸乙酰化，生成乙酰化ACh

5、E，并释放出胆碱(choline)；乙酰化AChE极不稳定，迅速水解，解离出乙酸，并使AChE游离，酶的活性恢复，可再催化下一个ACh分子的水解。,1,2,3,二、抗胆碱酯酶药 又称胆碱酯酶抑制药，能和AChE较牢固地 结合，使酶失活，导致ACh在体内蓄积，表现出M样及N样作用。分为两类：易逆性抗AChE药：如新斯的明等；难逆性抗AChE药：如有机磷酸酯类。易逆性抗AChE药 新斯的明(neostigmine)人工合成的季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少而不规则，不易透过血脑屏障。滴眼时不易透过角膜进入前房，故对眼作用弱。,作用、机制与应用 该药抑制胆碱酯酶的活性，使ACh不能水解而蓄积（图8

6、-1），激动M、N受体，呈现M样和N样作用。对骨骼肌、胃肠和膀胱平滑肌作用较强，而对腺体、眼、心血管及支气管作用弱。(1)兴奋骨骼肌 新斯的明除抑制胆碱酯酶外，还能直接激动骨骼肌上的 N2受体，并促进运动神经末梢释放ACh，故作用强大。用于治疗重症肌无力。一般口服给药，重者可皮下注射或肌注。,复合物,水解,(2).兴奋平滑肌 对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强。常用于治疗术后腹气胀、尿潴留，促进排便和排尿。(3).抑制心脏 可减慢心率.用于阵发性室上性心动过速。(4).用于非去极化肌松药中毒解救。不良反应 过量可产生“胆碱能危象”：恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤等，重者可致肌无力加重。可用阿托

7、品和胆碱酯酶复活药对抗。禁忌证 机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘,毒扁豆碱(physostigmine，依色林eserine)从毒扁豆种子中提取的生物碱，也可人工合成。其水溶液不稳定，易氧化失效，应避光保存。作为可逆性抑制胆碱酯酶，产生M样及N样作用。但选择性差，故极少全身给药。滴眼易透过角膜进入前房，常用其 滴眼，能缩瞳、降低眼内压、引起调节痉挛.主要用于治疗青光眼。相似药物：吡斯的明(pyridostigmine)等。作用与新斯的明相似，但维持时间长，不良反应较轻。主要用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留。,难逆性胆碱酯酶抑制药（P71）有机磷酸酯类（organophosphates

8、）主要为农业及环境杀虫剂。中毒途径：皮肤、呼吸道、消化道吸收。中毒机制：图8-1 磷原子与AChE酯解部位丝氨酸上的羟基结合磷酰化AChEAChE丧失水解ACh的能力Ach蓄积中毒症状。注意：磷酰化AchE可于数分钟或数小时内发生“老化”，并 对胆碱酯酶复活药产生抵抗。,水解,中毒表现：M症状：腹痛、腹泻、大小便失禁、血压下降、心动过 缓、胸闷、气短、缩瞳、腺体分泌增加（大汗、流 涎）；N症状：肌震颤、抽搐；CNS症状：不安、头痛、昏迷、呼吸麻痹死亡。解救原则：.清除毒物清洗皮肤（敌百虫禁用肥皂）、洗胃（1%盐水或2%碳酸氢钠）、导泻。.对症治疗吸氧、补液、人工呼吸；尽早、足量、反 复应用阿托品；.对因治疗应用胆碱酯酶复活剂。,胆碱酯酶复活剂（cholinesterase reactivators）是一类具有肟结构的化合物，通过使失活的胆碱酯酶恢复活性而起作用（图8-1）。碘解磷定（pralidoxime iodide,派姆 PAM-I）溶解度小，溶液不稳定，在碱性溶液中易破坏，现用现配。药动学 IV给药 t1/21h,故需反复给药；肝代谢、代谢物及原型迅速 由肾排除。疗效 与胆碱酯酶被抑制的程度及用药的早晚有关。与阿托品合用效果 好。不良反应 治疗量：少，乏力、眩晕、恶心、视力模糊、心动过速等；过大量：抑制胆碱酯酶活性，加剧中毒；偶见：咽痛、腮腺肿大。,