调脂治疗与提高hdl的质量王宁夫.ppt

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1、调脂治疗与提高HDL的质量,杭州市第一人民医院王宁夫,HDL与冠心病,1952年，Littmann首次发现冠心病患者的血浆HDL-C水平较正常人低。60年代后Gofman等 发现冠心病组的HDL-C水平普遍较低，而正常对照组的HDLC处于正常或高于正常水平。1993年JAMA荟萃19个前瞻性研究资料：其中15个研究结果表明，血浆低HDL-C与冠心病的发生呈显著负相关。,HDL与冠心病,Framingham心脏研究(FHS)脂质与临床死亡率追踪研究(LRCF)冠状动脉一级预防试验(CPPT)多危险因素干预试验(MRFIT)低HDLC与高发冠心病的危险性密切相关血浆HDLC每升高0026mmolL

2、，男性冠心病发生的危险性降低2(FHS，CPPT，MRFIT)，女性降低3(FHS)。,100,160,220,Risk of CHD,即使LDL-C较低时,低HDL-C仍然是冠心病风险的独立预测因素,HDL-C(mg/dL),LDL-C(mg/dL),25,Adapted from Gordon T et al.Am J Med 1977;62:707-714.,45,65,85,调脂治疗应重视提高HDL-C的功能,降低LDL-C是调脂治疗首要目标，但不是惟一目标。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低对动脉粥样硬化性心血管病同样危险。他汀类药物广

3、泛应用于冠心病的一级预防和二级预防，但只能将心血管事件减少1/3，其中HDL-C水平低是主要原因之一。降低动脉粥样硬化性心血管病的危险，升高HDL-C水平可能是降低LDL-C外的另一个潜在治疗方向比升高HDL-C水平更重要的是提高它的功能。,HDL的类型与作用,高密度脂蛋白(HDL)是一组不均一的脂蛋白，具有异质性。HDL对心血管的保护作用与HDL亚型在血中的相对含量、颗粒大小有关，HDL亚型组成异常可能与动脉粥样硬化及冠心病的发生、发展密切相关。,HDL的类型与作用,preB1-HDL preB-HDL preB2-HDL preB3-HDL HDL HDL2b HDL2a A-HDL HD

4、L3a HDL3b HDL3c,与细胞胆固醇的流出有关,与细胞胆固醇的酯化、转运及清除有关,HDL的类型与作用,已有的证据显示，冠心病患者血清中preB1-HDL、HDL3b、HDL3c水平显著升高，HDL2b显著减少。,冠状动脉病变严重程度与HDL亚类分布相关,大颗粒HDL2b百分含量随病变程度增加，呈现显著递减式减少;小颗粒的preB1-HDL、HDL3b及HDL3a则恰好相反，同时随冠脉狭窄程度的增加，TG水平呈现递增式增加。冠脉狭窄程度积分(CSS)与血清中preB1-HDL、HDI 3a、HDL3b呈正相关，与HDL 2b呈负相关(PO01)。多元逐步回归分析结果显示，apoB100

5、、HDL2b、TG、HDL-C、TCHDL-C、apoAI都是CHD的独立危险因素。,健康男人与女人中HDL颗粒大小与冠心病发生危险的关系,EPIC-Norfolk研究中，高密度脂蛋白颗粒大小与冠心病发生危险相关，颗粒越小，发生冠心病的危险程度越高。,升高HDL-C水平的问题,2006年ILLUSTRATE研究随访24个月与阿托伐他汀单药组相比，torcetrapib阿托伐他汀组HDL-C水平升高61%，LDL-C水平降低20%，但冠脉斑块的体积变化两组无显著差异。中期分析结果表明联合治疗组死亡率、心肌梗死、心绞痛、血管重建术和心衰的发病危险均高于阿托伐他汀单药组醛固酮水平和血压升高该试验于2

6、006年12月被提前终止。,Torcetrapib作用,在接受Torcetrapib治疗组中，死亡和心血管事件发生的危险因素升高，该试验提前终止！,Anacetrapib,2007年12月，另一个CETP抑制剂Anacetrapib的首个研究结果问世。该研究显示，Anacetrapib具有剂量依赖性的调脂作用。HDL-C最高升幅为129%，LDL-C最高降幅为38%。在健康人群中的研究显示，Anacetrapib并未使血压升高，初步证实CETP缺乏与高血压之间无必然联系，其安全性尚需大规模人群长期研究确定。,改善HDL-C的功能更为重要,升高HDL-C不一定是针对HDL-C为治疗靶点血浆稳态H

7、DL-C水平并不代表HDL-C体内功能即胆固醇逆转运的速率血浆HDL-C水平对心血管疾病（CAD）有重要影响，而HDL本身结构和功能的改变也对CAD有重要作用。“好”HDL具有抗炎作用，能促进胆固醇逆转运，减少单核细胞趋化蛋白(MCP-1)生成；“坏”HDL具有促炎症作用，其促进胆固醇逆转运的能力减弱，抗炎和抗氧化活性降低。HDL-C结构改变可导致功能降低或丧失，从而失去抗动脉粥样硬化作用。,延缓或预防动脉粥样硬化,HDL-C血管保护作用机制主要有促进胆固醇逆转运（RCT）、抗氧化作用、抗炎作用、清除毒性磷脂、减轻内皮功能不全、抗血栓和促纤溶作用。HDL-C抗动脉粥样硬化主要与RCT有关。RC

8、T指将外周组织（包括动脉壁）游离胆固醇通过血浆脂蛋白转运至肝脏，并通过肝脏排泄的过程。HDL-C是冠心病患者获益的重要潜在因素,HDL抑制动脉粥样硬化斑块进展,黏附分子,单核细胞,内膜,血管腔,内皮细胞,LDL,LDL,单核细胞趋化因子（MCP-1）,巨噬细胞,细胞因子,泡沫细胞,HDL 促进胆固醇逆向转运,被修饰的 LDL,HDL抑制LDL的氧化,HDL抑制黏附因子的表达,胆固醇逆向转运：HDL的功能更重要,ABCA1=ATP结合盒转运体 LCAT=胆固醇酰基转移酶;LDLR=LDL受体;CETP=胆固醇酯转运蛋白;SR-BI清道夫受体类别B,I型；SR-A清道夫受体类别A LXR=肝脏 X

9、 受体;FC=游离胆固醇；,HDL的理想调整,升高HDL-C水平并改变其亚型分布。提高HDL-C2/HDL-C3的比值，增加apoA/apoA,增加HDL体积，减少HDL密度。,升高HDL研究,升高HDL方法,规律有氧运动2月后HDL-C水平升高5戒烟者可使HDL-C浓度升高4 mgdL 体重每下降1公斤HDL-C升高0.35 mgdl,升高HDL-C的常见药物,烟酸类和贝特类药物。烟酸是目前最有效的升高HDL-C的药物，它能增加较大的HDL亚型的浓度（H4，H5），但对较小的亚型（H1，H2，H3）没有影响。烟酸所致的这种HDL亚型的变化对临床是有利的。最近研究表明烟酸和辛伐他汀联合治疗，较

10、大的HDL亚型增加对动脉粥样硬化消退有重要预测作用,HDL动脉粥样硬化治疗研究（HATS）辛伐他汀（平均用量13mg/d）和烟酸（平均用量2.4g）联合组降低一级复合心血管终点事件（60%，P=0.02）。冠脉造影治疗组动脉粥样硬化斑块消退0.4%（P0.001），在代谢综合征亚组，辛伐他汀联合烟酸组降低心血管事件40%，冠脉病变进展减少90%。,贝特类药物有利于清除血液循环中富含甘油三酯的脂蛋白，降低血浆中甘油三酯水平。它可以促进RCT，提高血浆HDL-C水平。除了传统升高HDL-C的药物外，针对HDL-C代谢的多个调节步骤的靶点的开发的药物是未来发展的热点。,载脂蛋白-（apoA）的治疗,

11、apoA是HDL中的主要蛋白，几乎存在于所有的HDL中通过转基因使apoA过度表达，或通过静脉内输注apoA可以显著延缓、甚至逆转动物动脉斑块的进展。apo A-I水平的提高可反应HDL-C“质”的改善。,加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运,噻唑烷二酮,胰岛素增敏剂，促进巨噬细胞胆固醇流出,使血浆HDL-C水平升高3%5，降低胰岛素抵抗.罗格列酮（Ragaglitazar）能增加HDL-C、降低甘油三酯，提高2型糖尿病患者和动物糖尿病模型的胰岛素敏感性。肝脏X活化受体（LXR）激动剂能够减轻鼠的动脉粥样硬化程度。有人推测LXR激动剂作为提高胆固醇逆转运和抗动脉粥样硬化,apoAIMilano治疗,

12、apoAIMilano是一种ApoA的基因突变，虽然血浆HDL-C水平低，却可延长寿命，抑制动脉粥样硬化发生。临床试验:每周输注重组apoAMilano磷脂复合物共5周后，冠脉粥样硬化斑块的体积较基线时明显缩小。没有提高体内HDL-C水平，机制是通过促进胆固醇逆向转运或增强HDL的功能apoAMilano比野生型apoA具有更强的抗氧化能力，而不是增加HDL-C的数量。,口服apoA模拟肽(D-4F),动物试验表明，它可以使动脉粥样硬化斑块显著缩小，但无升高HDL-C的作用。它的主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能。D-4F也可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运。,调脂治疗的方向,降低LDL-C是调脂治疗的首要目标，但不是调脂的惟一目标。多途径干预应为今后调脂治疗的主导方向。提高HDL-C水平可延缓或预防动脉粥样硬化的发生，注重HDL-C水平的同时，改善HDL-C功能的药物开发是发展的重要方向。针对HDL代谢和胆固醇逆向转运的治疗措施,从而阻止乃至逆转动脉粥样硬化,并进一步减少心血管事件”。,谢谢!,