肝纤维化的危害及中医防治.ppt

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1、肝纤维化的诊断及治疗,感染疾病科 肝炎门诊陈兰羽,什么是肝纤维化?,皮肤 伤口 瘢痕肝细胞 损伤 纤维化,修复,由于肝组织结构的破坏，使肝内血管受压扭曲、闭锁或动脉与静脉之间出现“短路”吻合，造成门静脉系统血管阻力增大，形成门静脉高压，导致脾肿大、腹水形成和胃底食管静脉曲张，有上消化道曲张静脉破裂出血的潜在危险。,正常肝细胞之间的血液微循环通道因纤维组织成分的沉积而造成循环障碍，影响肝细胞的血液供应，使因炎症受损的肝细胞不易修复甚至加重损伤，直至功能正常的肝细胞愈来愈少，最后导致肝功能衰竭。,肝硬化,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,肝纤维化形成的机制,肝纤维化的临床表现,疲乏无力,食欲减退,肝

2、纤维化的临床表现,肝纤维化的临床表现,慢性消化不良 慢性胃炎,肝纤维化的临床表现,出血,肝纤维化的诊断,金标准,创伤性、费用高，并且由于肝组织的纤维化情况在肝内分布不均，穿刺所取的肝组织局限，不可避免地存在诊断性误差，因此，不宜作为常规诊断和病情观察的方法。,肝纤维化的诊断,血清生化学诊断,肝纤维化的诊断,直接肝纤维化标志物,肝纤维化的诊断,出现异常的个数越多，出现异常的时间越长，说明出现肝纤维化的可能性越大。,肝纤维化的诊断,白蛋白、凝血酶原时间、ALT、AST、总胆红素,影像学诊断,肝纤维化的诊断,B超：无量化分析标准供临床应用，导致其临床价值有限。,肝纤维化的诊断,CT的灌注成像和MR的

3、频谱分析对肝纤维化的诊断有一定作用，但其临床意义仍较为有限。,肝纤维化的诊断,纤维扫描仪,Fibroscan是一种一维的瞬时弹性成像系统。它具有诊断准确性较高、可靠，可重复性好，操作相对较容易等特点。,Fibroscan工作原理,Fibroscan由探头和信号处理器两部分组成，其中探头直径9mm，集成了一个低频震动器和一个单阵元的5MHz超声换能器。工作时，探头置于肋间隙的皮肤，震动器带动探头做低频的活塞运动，低频弹性波(主要为剪切波)由皮层向待检查的肝脏组织传播，超声换能器每250s发射一次信号，特定的电子系统实现超声射频信号的采集，利用互相关分析的方法估计不同深度的组织在不同时间的位移，根

4、据不同时间和深度的位移分布，可以得到皮肤表面下2540mm深处区域的低频剪切波的传播速度。实际取样时间不到0.1秒，因此呼吸运动对检查几乎无影响。超声取样容积约4毫升，比穿刺活检标本大100倍。假设肝脏为各向同性的线弹性体，就可以把弹性模量与剪切波的速度直接联系起来，从而得到所测区域的弹性模量，以千帕(kPa)值表示，该值可以提供肝脏纤维化程度的信息。,肝纤维化的预防保健,情绪稳定心情开朗,进行有益的体育锻炼,肝纤维化的预防保健,肝纤维化的预防保健,盲目滥用肝损,肝纤维化的预防保健,长期饮酒，尤其是烈性酒，可导致酒精性肝纤维化，可发展为肝硬化,肝纤维化的预防保健,“两高两适”：适宜能量适量脂肪

5、高蛋白高维生素,肝纤维化的治疗,积极治疗原发病,病因治疗仍是抗肝纤维化的基本措施，包括抗病毒治疗、戒酒、祛除血色病或Wilson病过多的铁或铜的沉积、根治血吸虫病、解除机械性胆道梗阻等等。通过有效的病因治疗常能控制肝纤维化的发展甚至使其逆转。,预防和治疗肝细胞损伤是阻断肝纤维化发生和进展的基础，许多肝细胞保护药物已应用于临床；抑制HSC活化或ECM合成及分泌；针对细胞因子的治疗；促进ECM 降解；促进HSC凋亡；增强肝细胞再生；基因治疗；,肝纤维化的治疗,肝纤维化的辨证治疗,肝纤维化的病因病机复杂，目前并无明确的诊断分型标准。由于我国的肝纤维化多由病毒性肝炎发展而来故临床辨证分型可以参考中药新

6、药临床研究指导原则治疗病毒性肝炎的辨证分型，分为肝胆湿热证、湿邪困脾证、肝郁气滞证肝郁血瘀证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、热毒炽盛证等8型。但临床上从急、慢性肝炎发展到肝纤维化、肝硬化是一个连续的发展过程，往往多种证候同时存在，很难将复杂多变的证候以一证概之。,肝纤维化的古方研究,血府逐瘀汤能阻断或延缓实验性肝纤维化大鼠肝纤维化和门脉高压形成，具有抗肝纤维化作用；小柴胡汤具有抑制肝星状细胞向成纤维细胞转变的作用，并使内分泌I型胶原量减少，I和III型胶原mRNA的表达减少，使a-平滑肌肌动蛋白(a-SMA)阳性表达的肝星状细胞数目减少，阻断了肝纤维化的形成；旋复花汤能有效阻断大鼠肝纤维化肝血窦毛细

7、血管化的形成。,肝纤维化的常用中成药,美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校临床肝病和肝移植中心主任哈桑尼教授曾说，尽管国际医学界对抗肝纤维化的研究不少，但真正用于治疗肝纤维化的生物或化学药物仍属稀缺。,上海中医药大学三代中医专家经20余年的不懈努力，率先提出肝纤维化的“正虚血瘀”中医病机假说，以“扶正化瘀”为中医治法，经“临床-实验-再临床”的反复研究，最终研制出治疗肝纤维化的国家级复方中药、中国首部肝纤维化诊疗指南的推荐药物扶正化瘀胶囊。2004年10月获上海市专利新产品证书2004年7月获得国家重点新产品2004年2月获得国家科学技术进步奖二等奖2004年1月获得中华医学技术奖国家八五科技攻关成

8、果 国家自然科学基金、国家新药基金项目 94和98年两次荣获上海市科技进步一等奖,经历了20多年临床和基础研究的扶正化瘀胶囊（片剂），目前在国内已成为临床治疗肝纤维化的一线推荐用药，并于2006年正式向美国知识产权专利局申请相关专利。上海中医药大学研制的中药扶正化瘀片近日获得美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院伦理委员会认可，正式进入临床试验。同时开展此项试验的包括美国加州大学、斯坦福大学、德州大学和芝加哥大学的医学院肝病中心。,【成 份】丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子（制）【性状】本品为胶囊剂，内容物为棕褐色颗粒，味苦、涩。【药理作用】药理试验显示，本品可抑制四氯化碳加高脂

9、饲料致大鼠肝纤维化的程度，抑制四氯化碳和D-半乳糖胺致大鼠血清丙氨酸氨基转换酶的升高。长期毒性试验显示，本品对大鼠连续灌胃给药6个月，2.30、0.37g/kg可降低大鼠的网织红细胞数，升高白细胞数。【功能主治】活血祛瘀，益精养肝。用于乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足证者，症见胁下痞块，胁肋疼痛，面色晦暗，或见赤缕红斑，腰膝酸软，疲倦乏力，头晕目涩，舌质暗红或有瘀斑，苔薄或微黄，脉弦细。【用法用量】口服，一次5粒，一日3次，24周为一疗程。【不良反应】偶见服后胃中有不适感。【禁忌】孕妇忌服。【注意事项】湿热盛者慎用。,【功 能】软坚散结，化瘀解毒，益气养血。【主 治】胁肋隐痛或胁下痞块，

10、面色晦黯，脘腹胀满，纳差便溏，神疲乏力，口干且苦，赤缕红丝，朱砂掌，舌质暗或有瘀斑，舌苔薄黄腻，脉弦细。慢性肝炎肝纤维化或肝硬化属瘀血阻络，气阴亏虚，热毒未尽证候者均可使用。【用法用量】口服，一次4片，一日三次（儿童减半），疗程6个月或遵医嘱。【适 应 症】慢性肝炎肝纤维化，早期肝硬化及酒精性肝炎、肝脂肪变性致肝纤维化，以及各期肝硬化巩固治疗。【不良反应】目前未发现任何不良反应【禁 忌 症】孕妇禁用（因本制剂含有活血药）。,大黄蛰虫丸方剂始于汉代张仲景的金匮要略，具有活血破瘀、软坚散结、清瘀、清泄湿热和解毒之功效。临床可以改善或修复肝脏损伤，抑制纤维增生，防止肝纤维化。可降低急性损伤动物天冬氨

11、酸转氨酶(AST)及ALT，使慢性肝损伤动物血清总蛋白(TP)升高，降低肝组织中羟脯氨酸含量，尤其适用于对肝纤维组织的降解；对降低门静脉高压也有一定作用，可以减轻脾功能亢进；具有调节人体神经一体液系统和内分泌系统的双重作用，能恢复肝细胞的代偿功能，增加肝脏的血流量，使肝细胞获得相对充足的能量和氧气供给，维持其有效的生理功能。,【主要成份】熟大黄、土鳖虫(炒)、水蛭(制)、虻虫(去翅足，炒)、蛴螬(炒)、干漆(煅)、桃仁、苦杏仁(炒)、黄芩、地黄、白芍、甘草【功能】活血破瘀，通经消痞。【主治】瘀血内停，腹部肿块，肌肤甲错，目眶黯黑，潮热羸瘦，经闭不行。临床用于子宫肌瘤、脑血栓形成、痛经闭经、慢性

12、盆腔炎、肝硬化等属血瘀者。【用法用量】口服，一次3g(半瓶盖)，一日12次【不良反应】尚不明确。,【成分】地黄、三七、水蛭、地龙等。【性状】黑褐色的浓缩丸，气微，味苦。【功能】健脾养肝、凉血活血、软坚散结。【主治】用于：慢性乙型肝炎、乙肝后早、中期肝硬化。表现为肝脾两虚、瘀热互结证候者，症见：胁肋疼痛、脘腹胀满、神疲乏力、口干咽燥、纳食减少、便溏不爽、小便黄等。【用法用量】口服一次6g，一日三次。三个月为一个疗程。【不良反应】偶见腹痛、皮疹、恶心、呕吐、发热等。【注意事项】忌生、冷、硬、辛辣、酒类食物，月经期停药。,复方合剂,北京友谊医院研制；由10味中药组成，体外实验、动物实验均获较好疗效；

13、对慢性乙型肝炎患者的肝纤维化甚至早期肝硬化具有逆转作用；其机制可能为：减轻肝脏炎症；抑制HSC分化、增殖，从而抑制胶原的合成；提高胶原酶的活性，促进胶原降解；抑制组织特异性抑制因子1的水平。,肝纤维化肝硬化课题,国家“九五”中医药科技攻关,国家自然基金项目,北京市自然科学基金项目,中医研究院科技创新课题,国家“十五”中医药科技攻关,芪术颗粒的研究,芪术颗粒研究,临床研究：209例乙型肝炎肝纤维化为期3个月、6个月的治疗观察，结果表明芪术颗粒可改善临床症状、改善肝功能、明显减轻肝纤维化程度。,药效研究：芪术颗粒对大鼠CCl4及人血白蛋白肝纤维化模型的均有较好的预防及治疗作用，能明显降低肝纤维化形

14、成率，保护肝脏及减轻肝纤维化程度。,机理研究：抗脂质过氧化、调整免疫功能、改善红细胞变形能力、降低TIMP-1对MMP-1、MMP-2的抑制而使MMP-1、MMP-2的活性增强，增 加对ECM的降解。,肝络理论研究：将肝 纤维化的病理特征肝窦毛细血管化与中医“毒损肝络”病机相联系，阐述了毒损肝络病机理论的科学内涵，为从络论治肝纤维化提供了科学依据。,经过国家“九五”中医药科技攻关项目“黄芪莪术颗粒抗肝纤维化的临床与实验研究”、国家“十五”中医药科技攻关项目“黄芪莪术颗粒抗肝纤维化的临床开发研究”，研制开发抗肝纤维化新药芪术颗粒，“芪术颗粒”在获得临床研究批件后，转让予黑龙江宝原制药有限公司，可

15、望能创造较大的社会经济效益。,抗肝纤维化的常用中草药,桃仁-原态,桃仁-饮片,桃仁 桃仁提取物通过提高肝组织胶原酶的活性，有效地抑制了胶原等基质成分的合成代谢，抑制肝贮脂细胞的活化，促进其分解代谢，从而使肝脏内胶原及FN大量降解，显著减少了肝内的纤维间隔形成。,丹参 显著减轻大鼠CCL4肝纤维化程度，能明显降低肝羟脯氨酸和型前胶原mRNA含量，降低血清HA、LN水平，改善肝功能，组织学检查也显示其具有抗肝纤维化作用。,丹参-原态,丹参-药材,黄芪-药材,黄芪-原态,黄芪 黄芪对体外培养的HSC的增殖具有明显的抑制作用，且抑制程度与药物剂量呈一定依赖关系同时，ELISA法检测结果表明黄芪可明显抑

16、制细胞培养液内型胶原的分泌。,虫草-药材,虫草-原态,冬虫夏草 虫草多糖能减轻肝纤维程度，抑制肝星状细胞的活化降低经脯氨酸值(Hyp)含量，减少胶原及TGF-的生成与分泌，降低TGF-的表达,赤芍-原态,赤芍-饮片,赤芍 能降低血清HA、-C、PC、LN水平，有良好抗肝纤维化作用。,三七-原态,三七-药材,三七 明显改善肝纤维化大鼠的肝功能，降低血清PC、HA含量及使肝组织羟脯氨酸明显下降；明显减轻贮脂细胞增生及胶原的沉积。,三棱-饮片,三棱-原态,莪术-原态,莪术-饮片,三棱、莪术 能降低肝纤维化大鼠ALT、LN、HA，促进纤维组织降解，减少纤维组织增生，恢复肝细胞结构和功能，改善肝脏组织病

17、理学变化,川芎 能明显降低实验性肝纤维化大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清型前胶原，显著减轻肝胶原纤维增生程度，具有抗脂质过氧化及抗肝纤维化作用。,川芎-原态,川芎-饮片,防己 显著抑制四氯化碳诱导肝纤维化大鼠肝组织C-FOS和C-JUN mRNA的表达，还可抑制核因子KB的转录以及细胞间黏附分子ICAM-1)mRNA表达，抑制TGF-1诱导的-SMA的分泌和胶原沉积。,防己-药材,防己-原态,当归 当归能明显抑制CCl4大鼠肝损伤模型成纤维细胞增生，抑制肝内胶原合成，促进肝细胞再生，对肝脏损伤有保护作用。,当归-饮片,当归-原态,苦参 能抑制肝成纤维细胞增殖及型原胶原mRNA表达，直接抗肝纤维化。降低血清透明质酸、型胶原、肿瘤坏死因子及肝组织羟脯氨酸含量以及肝组织内肝细胞变性、坏死、炎症活动度，间接抗纤维化,苦参-原态,苦参-饮片,