肝内胆汁淤积-武汉.ppt

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1、肝内胆汁淤积,北京地坛医院 郭利民,肝内胆汁淤积,胆管系统的解剖胆汁的转运,代谢,排泄过程IHC 的发生机制IHC 的临床特点IHC 的病因分型IHC 的治疗腺苷蛋氨酸的地位,胆小管的组织解剖,相邻肝细胞膜形成由紧密连接,桥粒组成的连接复合体,封闭胆小管周围的细胞间隙,防止胆汁外溢Hering canal,卵圆细胞,胆管上皮细胞,相邻肝细胞的质膜面局部凹陷而成的微管道,0.5 1 m肝细胞胆小管面形成许多微绒毛,突入管腔,基底(肝窦面)膜,顶端(毛细胆管面)膜,侧膜,肝细胞,胆汁,炎症,药物酒精,胆酸激素PSC,PFICBRIC,ICP 囊性纤维化PBC胆石肿瘤,PFIC:家族性进展性肝内胆汁

2、淤积;BRIC:良性复发性肝内胆汁淤积;ICP:妊娠肝内胆汁淤积;,胆红素的分类,非结合胆红素血红蛋白形成的游离胆红素,间接胆红素脂溶性,与白蛋白配位结合在血循环中运输结合胆红素胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成,直接胆红素胆红素葡萄糖醛酸脂,约占胆红素总量的 75%胆红素双醛糖酸脂,占正常胆汁的 70%-80%胆红素单醛糖酸脂,占 20%-30%蛋白非结合型胆红素未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素,胆红素高效液相色谱分析,-组份胆红素-非结合胆红素-组份胆红素-即单葡萄糖醛酸结合胆红素-组份胆红素-即双葡萄糖醛酸结合胆红素-组份胆红素结合型胆红素和白蛋白以共价键结合在血液中生成凡登白试验直

3、接反应胆蛋白-与血清蛋白牢固结合,不能被肝细胞摄取肝炎,肝硬化,胆汁淤积随病情进展逐渐增高 8-90%清除率低,尿结合胆红素消失,血浆中仍可测出,血清蛋白配位结合点Ligand binding sites on Serum Albumin,Carter DC,Advances in Protein,Chemistry(45);1994,肝细胞内外胆红素的转运,胆汁转运机制,血窦面胞膜Na+/K+ATP 酶-维持膜两侧电化学梯度Na+牛磺胆酸盐复合转运多肽(NTCP)有机阴离子转运多肽(OTAP)Na 无关转运蛋白-有机阴离子,胆汁酸和胆红素有机阳离子转运泵(OCT 1)Na 相关转运蛋白-甘氨

4、酸/牛磺酸结合胆汁酸,胆汁转运机制,毛细胆管面胞膜多重耐药蛋白(MDR)I 大分子疏水(阳离子)化合物多重耐药蛋白(MDR)III分泌磷脂酰胆碱多重耐药相关蛋白(MRP)有机阴离子转运蛋白-胆红素-葡萄糖醛酸化合物小胆管胆盐外运泵(BSEP)氯/碳酸氢盐交换泵(AE2),囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR),胆汁转运机制,肝细胞内胆汁酸转运3-羟类固醇脱氢酶内质网膜微粒体囊泡胞转远端小胆管细胞阴离子交换泵(AE2)Na+/H+交换;Na+/HCO3-同向转运胆汁酸胆-肝短路主动交换吸收熊去氧胆酸,胆红素的转运 代谢,非结合胆红素在肝血窦处脱蛋白经 Disse 间隙到肝细胞的微突而被摄取进入肝

5、细胞后,由胞质载体蛋白 Y 和 Z 携带运到光面内质网内的线粒体部分在微粒体内经葡萄糖醛酸转移酶催化结合胆红素经高尔基复合体至毛细胆管微突,先天性胆红素代谢异常,慢性非溶血性非结合型高胆红素血症 UDP-葡萄糖醛酸转移酶缺乏/缺陷Gilberts 综合征(家族性溶血性黄疸)Crigier-Najjar 综合征 I 型Crigier-Najjar 综合征 II 型遗传性结合型高胆红素血症 结合胆红素排泌功能障碍Dubin-Johnson 综合征(膜载体,微绒毛)Rotors 综合征(载体蛋白),慢性非溶血性非结合型高胆红素血症,*mg/dl;溴磺酞钠,遗传性结合型高胆红素血症,*mg/dl;溴磺

6、酞钠;粪卟啉总量80%,排泌功能胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞临床生化应由胆汁排泄的物质排出受阻胆盐,胆红素,胆小管酶等在血液中积聚形态学肝细胞和胆管内胆汁积聚,胆汁淤积(Cholestasis)定义,Sherlock S,Dooley J.Diseases of the liver and Billary System.9th Edit,1993,肝外胆汁郁积以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍肝内胆汁郁积参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞,胆小管形态和功能完整性受到破坏长期肝外胆汁郁积,梗阻未能解除,胆汁郁积(IHC)的分类,胆汁转运机制,Be 07-06,阴离子交换泵,有机阴离子转运多肽

7、,Na+-牛磺胆酸盐复合转运泵,小胆管胆盐外运泵,囊性纤维化跨膜传导调节蛋白,有机阳离子转运泵(OCT 1),P 型 ATP 酶(FIC1);小胆管胆盐外运泵(BSEP),肝内胆汁淤积(IHC)的机制,肝细胞膜质膜脂类改变膜流动性降低膜转运系统障碍Na+/K+ATP 酶/其他载体抑制细胞骨架破坏微管,微丝,连接系统,质膜流动性取决于膜上磷脂/胆固醇之比,及磷脂动态流动;磷脂自膜内至膜外的流动变化取决于磷脂甲基化的程度,质膜流动性,(80%:20%),Na+/K+ATP 酶活性下降,微管破坏,微丝破坏,连接系统受损,肝细胞内转运,胆小管收缩力胆汁流速,胆管与血窦之间连通,细胞骨架结构受损,肝功生

8、化指标特征,胆汁淤积TBIL,DBIL均增高DBIL/TBIL 60%TBA 增高ALP 及-GT 增高肝细胞损伤ALT 及 AST 均增高AST ALT,肝细胞损伤与毛细胆管损伤,多能祖细胞,肝细胞,胆小管细胞,表面抗原类型不同,肝炎病毒,免疫反应,肝细胞损伤与毛细胆管损伤,AST/ALP 5肝细胞损伤为主AST/ALP 2毛细胆管损伤为主2 AST/ALP 5肝细胞-毛细胆管混合性损伤,淤胆型肝炎的临床特征,酶疸分离TBIL 显著增高,常 171 mol/LALT,AST 增高幅度相对较小ALT,AST 峰值下降时,TBIL持续上升黄疸程度与症状分离无肝性脑病黄疸达高峰时,消化道症状缓解黄

9、疸程度与 PT 分离PTA 40%,与重型肝炎的鉴别,Vit K 依赖性凝血因子生成减少严重消化道症状,导致 Vit K 摄入不足长期瘀胆,胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性Vit K 吸收不良Vit K 纠正试验予以确认注射单剂维生素 K1 10 mg,24 h后,PTA 上升 30%以上连续注射 3 d 后PTA恢复正常,凝血因子 II VII IX 和 X 等在肝细胞内合成,需由维生素K参与,通过细胞膜释放至细胞外故当 Vit K缺乏时,将影响依赖维生素K凝血因子的生成,长期淤胆的潜在危害,细胞变性坏死潜在的肝细胞毒性-肝细胞凋亡和坏死局部炎症反应,门脉及其周围纤维化细胞免疫性损伤调控 MHC

10、-1 在肝细胞上的表达上调抑制肝细胞再生潜在性肾小管损害作用“黄疸肾”,不同于肝肾综合症,MHC-1:主要组织相容性抗原复合体 I,IHC 的常见病因,病毒性肝炎淤胆型急性/慢性淤胆型肝炎 重型肝炎,肝衰竭药物性/中毒性肝炎酒精性肝炎/酒精性肝病自身免疫性肝炎妊娠期黄疸,淤胆型肝炎Cholestatic hepatitis,以 IHC 为主要表现的病毒性肝炎又称“毛细胆管型肝炎”可发生于病毒性肝炎的急性期或慢性期发生率约占病毒性肝炎的 3%病程长,恢复慢一般病程 3-4 个月个别可迁延半年以上,淤胆型肝炎,急性淤胆型HBV 约占 36.5%HAV 的发生率为 2.7-4.59%HEV的发生率为

11、 0.19-20%慢性淤胆型慢性肝炎中发生率约 32肝硬化中的发生率约 43HBV 占 80-87,HCV 占 6HBV+HCV 占10.8-15,淤胆型肝炎临床特点,重度黄疸高胆红素血症全身消化道症状相对较轻黄疸达高峰时,消化道症状缓解肝脏轻度肿大,很少其它特征不同于慢性阻塞性黄疸与血清转氨酶增高不成比例无高活动性病变PT 无明显延长重度黄疸,非重度肝炎,病毒性肝炎淤胆型的治疗,抗炎保肝退黄治疗皮质激素腺苷蛋氨酸中药制剂人工肝血液净化,腺苷蛋氨酸治疗急性黄疸性肝炎,前瞻性,随机,多中心(25)对照试验,STB,SCB,ALT 平均值及 STB,SCB 正常或降低 50%的比率均优于对照组水平

12、,腺苷蛋氨酸治疗慢性黄疸性肝炎,前瞻性,随机,开放,多中心(28)对照试验,STB,SCB 平均值及 STB,SCB 正常或降低 50%的比率均显著优于对照组水平,茵栀黄腺苷蛋氨酸,治疗后血清总胆红素(STB),结合胆红素(SCB)均值明显优于对照组组间比较,P0.01,腺苷蛋氨酸治疗慢性肝炎的退黄疗效,，,治疗期间丙氨酸转氨酶(ALT),冬氨酸转氨酶(AST)降幅均以腺苷蛋氨酸治疗组明显高于对照组(组间比较 P0.05,P0.01),腺苷蛋氨酸治疗慢性肝炎的降酶疗效,茵栀黄腺苷蛋氨酸,腺苷蛋氨酸治疗组治疗后血清总胆红素(STB),结合胆红素(SCB)均值明显优于对照组(组间比较P1999年5

13、月第17卷第2期,，,思美泰与苦黄治疗黄疸型病毒性肝炎的疗效观察,茵栀黄腺苷蛋氨酸,腺苷蛋氨酸治疗组丙氨酸转氨酶(ALT)、门冬氨酸转氨酶(AST)降幅均以显著高于苦黄对照组(组间比较 P0.05),思美泰与苦黄治疗黄疸型病毒性肝炎的疗效观察,临床病例 1.,男性,48岁,糖尿病史 3 年,乏力,纳差,尿黄 1 周ALT 1000 U/L,TBil 205 mol/LCORE(+),抗HBe(+),抗HEV(+)B超:肝弥漫性病变,胆汁淤积,脾稍大PTA 33.3%,44.3%,1周后 92.8%血糖持续 6.5 mmol/L常规抗炎退黄治疗第 2 周 Dexamthason 短程冲击 3 天

14、第 7 周思美泰 2.0 g 序贯治疗 4 周,病例 1.实验室肝功检查,临床病例 2.,男性,57岁,糖尿病史 10 年,乏力,纳差,尿黄 5 天门诊 ALT 1000 U/L,TBil 205 mol/L抗 HEV(+)B超:肝弥漫性病变,胆汁淤积血糖持续 9mmol/L常规抗炎退黄治疗第 2 周思美泰 2.0g 序贯治疗,病例 2.实验室肝功检查,病例 1.2.血清胆红素变化,内科综合治疗,支持治疗通过静脉补给肝脏代谢的基质FFP,凝血因子不做预防性补给改善代谢,减轻肝细胞损伤还原型谷胱甘肽(GSH),N-乙酰半胱氨酸腺苷蛋氨酸(SAMe)抗炎,免疫调节治疗皮质激素,甘草甜素类胸腺素类,

15、腺苷蛋氨酸代谢流程图,内源性氨基酸,普遍存在于机体所有组织,生物活性仅次于ATP,在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化,由蛋氨酸和 ATP 合成,参与两大重要生化反应-转甲基和转硫基,病毒性肝炎的激素治疗,抑制免疫性损伤,控制炎症不利于抑制病毒复制;各种不良反应适应症急性重型肝炎早,中期合并脑水肿,合并甲亢淤胆型肝炎建议用法中等剂量短程冲击,临床病例 5.,患者,男性,32慢性活动型乙型病毒性肝炎(重度)89.06.12 入院-07.24 死亡06.14-07.21 共应用 Dexamethason 104 mg06.27 WBC 13700/mm3,07.18 WBC 16000/mm3,N 均90

16、%07.09 持续发热07.12 X 线胸片发现病灶,07.14 出现咳嗽等症状,X 线胸片-肿瘤？,实验室肝功检查,ALT(U/L),TBIL(mg%),Alb(mg%),PTA(%),6.14 Dexamethason 102 mg 7.21,6.12,7.25,皮质激素应用示意图,青霉素,先锋必,氨苄,头孢他定,丁胺卡那,邻氯,痰培养绿脓,疑似酵母菌左颈部包块,X线胸片有表现,低血压,肾衰,左下肢病变,7.09,7.12,尸解病理检查结果,大体左肺尖和中部分别见 447 cm 大小包块,肺底见355 cm包块右肺尖和中部分别见 457 cm 的包块肺膜下见有栗子大小包块包块内充满黄褐色粘

17、稠脓性液肝表面布满米粒大小颗粒,尸解病理检查结果,镜下肺膜部分破坏肺泡及肺泡壁大部分断裂脱落,大量坏死组织填充支气管上皮变性坏死脱落,腔内充满坏死组织肺内小血管破坏,局部出血坏死组织内,血管周围及肺膜下可见大量曲霉菌,菌丝细长,有分隔,呈 45角分支,嗜碱性肝细胞呈桥状和亚大块坏死,淤胆和胆栓形成,临床病例 6.,患者,男性,28 急性病毒性肝炎,甲型95.11.23 入院-96.01.26 死亡12.07 因淤胆 Dex 5 mg+5 mg qod312.14 Dex 2 mg qod3,12.20 Dex 10 mg qd312.23 Dex 5 mg qod3,12.27 Dex 2 m

18、g qod301.05 出现咳嗽,少痰,01.17 开始持续发热01.20 WBC 15100/mm3,N 90%01.23 X 线双肺弥漫性片状棉絮状影,实验室肝功检查,ALT(U/L),TBIL(mg%),Alb(mg%),PTA(%),12.7 12.31,11.13,1.26,皮质激素应用示意图,Dexamethason 77 mg,青霉素,头孢米诺钠,环丙沙星,先锋IV,氟康唑,甲类链球菌金葡菌,甲类链球菌金葡菌,阳性球菌,尿疑似酵母菌,X线胸片,1.17,药物性肝病Drug induced liver disease,在治疗剂量药物应用过程中,由于其毒性或过敏反应所致的肝脏损害全球

19、药物性肝病的总发生率为 3-9%约占急性或暴发性肝功能衰竭的 20%药物导致肝损害的因素药物对肝脏的毒性机体对药物的反应,药物性肝损害机制,可预测与不可预测性主要是药物的直接毒性作用所致,较少发生大多数药物性肝损害系不可预测性代谢异常代谢特异质(metabolic idiosyncrasy),与个体的细胞色素 P 450 遗传多态性密切相关过敏反应过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy),肝脏与药物代谢,肝毒性机制,药物,毒性代谢物,与大分子共价结合,肝细胞损伤和坏死,被GSH灭活,补充腺苷蛋氨酸相反应,P450I 相反应,药物性肝损害类型,药物性肝炎的临床表现,

20、淤胆型/混合型黄疸往往为首发症状,病程中存在 IHC有者呈一过性,有者为进行性黄疸不同程度的肝脏肿大,肝区疼痛相对较轻急性/亚急性肝衰竭严重者有出血倾向和肝性脑病,酷似重型病毒性肝炎,短期内死于肝衰竭,药物性肝炎的诊断,明确的药物接触史药物接触史相一致的潜伏期免疫特异质者多为 1-5 周代谢特异质性者短则数周,数月,长则 1 年排除肝损害或肝功能异常的其他原因肝活检组织病理学检查可确诊,我院近年药物/中毒性肝炎,药物性中药:牛皮癣,白癜风,甲亢,减肥药醋氨酚抗痨药:异烟肼+利福平中毒性有机溶剂毒蕈动物胆,：,药物过敏性肝炎参考指标,用药后 1-4 周出现肝功能损害征象发热,皮疹,瘙痒和黄疸全身

21、乏力,肝区痛等相对较轻嗜酸性粒细胞上升(6%),或有血白细胞增加停药后,血清 ALT 应为 8 d 后开始逐步下降,并于 30 d 内不再上升激发试验阳性,再次使用该药可出现类似症状,药物/中毒性肝炎病因及特异性治疗,药物肝炎,立即停用一切相关药物对乙酰氨基酚N-乙酰半胱氨酸(NAC)口服首剂 140 mg/kg,70 mg/kg17,q4h5%GS 液静脉点滴,最初 15 min 150 mg/kg,以后 4 h 40 mg/kg,最后 16 h 内 100 mg/kg毒蕈中毒青霉素 G 30-100 万U/kg 静脉点滴水飞蓟素 30-40 mg/kg,3-4 d 口服或静点,药物/中毒性

22、肝炎的治疗,人工肝血液净化清除导致肝损害的病因物质清除肝功障碍所产生的病理产物无低凝血症,血浆灌流,白蛋白透析低凝血症,血浆置换,血浆滤过透内科药物治疗抗炎和保护修复肝细胞膜药物补充外源性 GSH 减轻肝毒性肝内胆汁郁积者宜采用腺苷蛋氨酸,思美泰对中毒性 IHC 和肝损伤的作用,思美泰预防和治疗药物性肝损害多中心对照研究,肾移植术后采用三联免疫抑制剂治疗上海长征医院,北京友谊医院,北京朝阳医院,广州南方医院,2002 年 6 月-12 月,思美泰预防组的疗效,*,*,*P0.01,思美泰治疗组的疗效,思美泰治疗精神药物性肝损伤,-GT(/l),1418 例使用精神药物和抗惊厥药后血清-GT 升

23、高的患者口服腺苷蛋氨酸的疗效研究,酒精性肝病临床诊断标准,有长期饮酒史,一般超过 5 年折合酒精量男性40g/d,女性20g/d;或 2 周内有大量饮酒史,折合酒精量80g/d但应注意性别、遗传易感性等因素的影响临床症状为非特异性可无症状,或有右上腹胀痛,食欲不振,乏力,体重减轻,黄疸等随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征AST,ALT,GGT,TBIL,PT 和 MCV 等指标升高禁酒后这些指标可明显下降,通常 4 周内基本恢复正常AST/ALT 2,有助于诊断肝脏 B 超或 CT 检查有典型表现排除嗜肝病毒的感染,药物和中毒性肝损伤等,酒精量换算公式为:g=饮酒量(ml)酒

24、精含量(%)0.8;符合第 1,2,3 项和 5 项或第 1,2,4 项和 5 项可诊断酒精性肝病;仅符合第1,2 项和 5 项可疑诊酒精性肝病,酒精性肝病的临床分型,轻症酒精性肝病酒精性脂肪肝酒精性肝炎重症酒精性肝炎酒精性肝纤维化酒精性肝硬化,酒精性肝病临床分型,轻症酒精性肝病肝脏生物化学,影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常酒精性脂肪肝影像学诊断符合脂肪肝标准,血清 ALT、AST 可轻微异常酒精性肝炎血清 ALT,AST 或 GGT 升高,可有血清 TBil 增高重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中,合并肝昏迷,肺炎,急性肾功能衰竭,上消化道出血,可伴有内毒素血症,酒精性肝病临床分型诊断,

25、酒精性肝纤维化症状及影像学无特殊未做病理检查时,应结合下列指标饮酒史血清纤维化标志物GGT,AST/ALT胆固醇,载脂蛋白-A1,TBil2 巨球蛋白,转铁蛋白,稳态模式胰岛素抵抗这些指标并非十分敏感,应联合检测酒精性肝硬化有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变,酒精性肝损害的机制,直接损伤酒精对肝细胞的作用间接损伤内毒素-细胞因子激活免疫介导机制纤维生成乙醛加合物免疫性损伤乙醛与蛋白杂合形成具有免疫源性的,是强有力的致敏原,酒精性肝损害的机制,乙醇-乙醛-乙酸过程消耗辅酶 I(NAD)NADH 增高,肝细胞对脂肪酸氧化能力降低,引起肝内脂肪堆积,促进肝内脂肪变及胶原形成氧自由基损伤酒精在

26、肝内细胞微粒体氧化过程中产生自由基,损伤胞膜系统乙醛的毒性作用具有强烈的脂质过氧化反应及毒性，破坏肝细胞胞膜及骨架营养缺乏肝内氨基酸及酶类减少,促进酒精的毒性,药物治疗酒精性肝硬化,非随机对照试验,Stewart SF,Day CP.J Hepatol 2003;38:S2-13,思美泰治疗酒精性肝病,降低肝脏和血液中乙醇浓度减轻酗酒患者酒精依赖症状和抑郁症状恢复肝脏谷胱甘肽含量减轻肝损伤降低肝损伤生化参数有效降低酗酒患者血清-GT 水平预防肝纤维化延迟酒精性肝硬化进展至移肝移植,123 例酒精性肝硬化的一项随机双盲,安慰剂对照随访两年的临床试验(口服腺苷蛋氨酸 1200 mg/天)显示:生存

27、率与肝移植率 P=0.025.Jose M.Mato Journal of Hepatology 1999;30;1081-1089,安慰剂组,腺苷蛋氨酸组,腺苷蛋氨酸治疗 AC,死亡或肝移植,腺苷蛋氨酸治疗组两年生存曲线显著优于安慰剂,Kaplan&Meier 生存率分析,P=0.046,妊娠期黄疸,病毒性肝炎41%,妊娠肝内胆汁淤积21%,妊娠剧吐 5%,胆管梗阻(胆石症)6%,其他*21%,妊娠急性脂肪肝0.01%,“黄疸 in gravitate“,*Drugs,AIH,PBC,PSC,Wilsons disease,Budd-Chiari-S.,Dubin-Johnson-S.etc

28、.Haemmerli.Acta Med Scand 1966;179(Suppl.):444,妊娠高血压综合征(前兆)子痫6%,Help 综合征0.5%,妊娠肝内胆汁淤积诊断标准,妊娠第 2 和 3 期的瘙痒空腹血清 TBA 10 mmol/L临床和生化指标异常ALT,TBIL 在分娩后 2 周内正常再次妊娠可出现同样的表现无必要进行肝活检,雌激素所致胆汁淤积的机理,OTAP:有机阴离子转运多肽;BSEP:小胆管胆盐外运泵;多重耐药蛋白(MDR)III 分泌磷脂Stieger et al.Gastroenterology 2000;118:422;Huang et al.,Hepatology

29、 2000;32:66;Debry et al.J Biol Chem 1997;272:1026,反式抑制 BSEP,顺式抑制 MDR3,妊娠肝内胆汁淤积治疗策略,SDFA 批准的适应症:肝硬化前及肝硬化的肝内胆汁预计和妊娠性肝内胆汁淤积.本药可用于妊娠期和哺乳期,思美泰治疗 ICP,55 例 ICP 疗效与安全性研究800 mg,10-30 d显著改善 TBA 等生化指标瘙痒症状 73%消失;27%减轻30 例 ICP 安慰剂对照单盲试验800 mg,18 dTBA,SCB,ALT,AST 显著降低瘙痒明显改善,急性妊娠脂肪肝,肝衰竭症状出现前即有 严重出血 肾功能损害黄疸深,尿胆红素阴性

30、产后出血,DIC 发生率高脑水肿少B 超有鉴别诊断价值,急性妊娠脂肪肝病理变化,大量的小泡性脂肪变肝小叶结构无紊乱,无坏死毛细胆管及肝细胞内淤胆Kupffer 细胞增生,单个核细胞浸润,有时伴嗜酸粒细胞及浆细胞超微结构脂滴无包膜粗面内质网扩张线粒体大小形状不一,急性妊娠脂肪肝,急性妊娠脂肪肝,急性妊娠脂肪肝治疗,终止妊娠人工肝血液净化无肝素化 CRRT,血浆置换避免操作性出血补充凝血物质,纠正凝血功能紊乱综合疗法:代谢,呼吸,循环支持抗感染,保肝退黄,急性妊娠脂肪肝病例,15 例,多见于首次妊娠,男胎(双胎 2 例)产科终止妊娠ICU 监护综合支持治疗急性肾衰,CRRT 或 MARS 人工肝治

31、疗 6 例合并 DIC 者 9 例ARDS 有创呼吸机支持治疗者 3 例肝功能恢复,存活出院者 13 例,腺苷蛋氨酸缺乏,转甲基途径受阻,磷脂/Na泵甲基化减弱,质膜流动性减弱,Na+-K+/ATP 酶活性减弱,胆汁郁积,+,腺苷蛋氨酸,甲基,H,H,H,质膜磷脂,CH3,甲基,神经递质,药物,核酸,C,外源性补充腺苷蛋氨酸,转甲基抗胆汁郁积,腺苷蛋氨酸介导的膜磷脂甲基化恢复肝细胞膜的流动性维护 Na+-K+-ATP 酶功能保证膜两侧的电-化学梯度促进胆汁酸运输等钠依赖性转运系统肝窦血流中胆盐摄取增多胆汁流动加速,腺苷蛋氨酸缺乏,转硫基途径受阻,SO2,谷胱甘肽,非肝脏损伤性胆汁酸减少,解毒作

32、用和生化保护作用降低,牛磺酸,肝脏损伤,转硫基途径,CH3,外源性补充腺苷蛋氨酸,高胱氨酸,胱硫醚,胆汁酸共价结合,腺苷蛋氨酸,腺苷高胱氨酸,半胱氨酸,谷胱甘肽,硫酸盐,胆汁酸硫酸化,解毒,牛磺酸,转巯基拮抗肝细胞中毒,促进内源性解毒物质的合成谷胱甘肽对抗氧自由基等对肝细胞的损伤牛磺酸与胆汁酸共价结合使胆汁溶解度增加,减少胆汁酸毒性作用硫酸盐胆汁酸硫化,避免高浓度非硫化胆汁酸对肝细胞膜的去脂损伤,肝炎:病毒性肝炎,酒精性肝炎 毒物:药物,毒素心衰(充血性心衰,肺源性心衰)自身免疫:PBC,PSC代谢:ICP,部分或完全肠道外营养(TPN)肝硬化:肝炎后肝硬化,酒精性肝硬化外科:肝外阻梗性黄疸,肝移植,介入治疗血液:肿瘤化疗,骨髓移植,思美泰(腺苷蛋氨酸),ICP:妊娠性肝内胆汁郁积,思美泰剂量,使用说明书初始治疗:500-1000 mg/d,肌肉或静脉注射共 2 周维持治疗:500-1000 mg/d,口服Italy Dr.Di Padova（11/02/98）初始治疗:2000 mg/d,肌肉或静脉注射,共 2 周维持治疗:2000 mg/d,口服建议根据生化指标和症状的变化可以延长治疗过程或加大使用剂量,最大剂量可达 4000 mg/d,Thank You Very Much!,Thank You Very Much!,