羧酸及其衍生物三稿-药学.ppt

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1、第10章 羧酸及其衍生物,10.1 羧酸的结构,命名,分类,物性 p296,羧基 COOH,136pm,123pm,醇的CO 143pm,游离羧酸的 p-共轭,羧酸根负离子的 p-共轭,127pm,127pm,136pm,123pm,键长 平均化 羰基的正电性 降低,亲核加成变难 羟基 H 的酸性 增加-H 的活性 降低,p-共轭 导致:,122pm,143pm,136pm,123pm,羧酸的IUPAC命名法与醛相似。简单脂肪酸用、表示取代基的位次；羧基作为C-1,5 4 3 21 g b a,3-甲基戊酸-甲基戊酸,4 3 2 1g b a,2-甲基-4-溴丁酸-甲基-溴丁酸,2-甲基-3-

2、丁烯酸,3-硝基-4-氯苯甲酸,邻苯二甲酸(酞酸),反-1,4-环己烷二甲酸,-萘甲酸 1-萘甲酸,命名举例：,二十 四烯酸,己二酸,5,8,11,14-,(花生四烯酸),3-羧甲基,10C 的不饱和酸在碳数后加“碳”字！,碳,命名举例：,1.,2.,3.,4.,2,2-二甲基丁酸,环丙基甲酸,2,4-二氯苯甲酸,1245,3-羧基-4-羟基己二酸,命名下列化合物,羧酸的分类,饱和一元脂肪酸的通式：CnH2n+1CO2H,一元酸 系统命名(IUPAC)普通命名HCOOH 甲酸 蚁酸CH3COOH 乙酸 醋酸CH3CH2COOH 丙酸 初油酸CH3CH2CH2COOH 丁酸 酪酸CH3(CH2)

3、16COOH 十八酸 硬脂酸,二元酸 系统命名(IUPAC)普通命名HOOCCOOH 乙二酸 草酸HOOCCH2COOH 丙二酸 缩苹果酸HOOC(CH2)2COOH 丁二酸 琥珀酸(Z)-HOOCCH=CHCOOH 顺丁烯二酸 马来酸(E)-HOOCCH=CHCOOH 反丁烯二酸 富马酸,低级脂肪酸:液体，可溶于水，气味刺鼻中级脂肪酸:液体，部分溶于水，气味难闻高级脂肪酸:蜡状固体,在水中溶解度不大,无味,液态脂肪酸以二聚体形式存在羧酸的沸点比烷烃高,二元酸-结晶化合物,物 理 性 质,10.2 羧酸的化学性质 p341,*3.-H 的反应,1.酸 性,2.亲核加成-消除,HCOOH C6H

4、5-COOH CH3COOH pka 3.37 4.20 4.73,10.2.1 羧基中氢的反应 酸 性 p341,Pka 2.98 4.08 4.57,苯甲酸 pka 4.20,取代基:-C时，酸性 邻 对 间取代基:+C时，酸性 邻 间 对,10.2.1 羧基中氢的反应 p34110.2.1.2 羧酸盐,RCOOH+NaHCO3 RCOO-Na+CO2+H2O,ArONa+CO2+H2O ArOH+NaHCO3,pKa,+CH3COO-Na+,HOAc 120oC,+N2,SN2,反应条件温和，产率高（定量）贵、毒、易爆炸,CH2N2 25oC,10.2.2 羧酸衍生物的生成-羧羰基的反应

5、,derivatives of carboxylic acid,酰卤(Acyl halide),酸酐(Anhydride),酯(Ester),酰胺(Amide),1酰卤的生成 p348,mp.112,bp.197,bp.77,2酸酐的生成 p349,羧酸(除甲酸外)在脱水剂(如乙酰氯、乙酸酐、P2O5等)作用下或加热，分子间失去一分子水生成酸酐(acid anhydride)。,甲酸与脱水剂共热，分解为一氧化碳和水：,酐键,马来酸,马来酸酐,5、6员环的环状酸酐易通过加热相应二元羧酸得到,3.酯化反应 p346,CH3COOH+C2H5OH CH3COOC2H5+H2O,1：1 67%1：10

6、 97%,H+,机 理,(1)加成-消除 p347,-H2O,-H+,反应速率：CH3OHRCH2OHR2CHOH HCOOHCH3COOHRCH2COOHR2CHCOOHR3CCOOH,(2)碳正离子机理 p348,(CH3)3C-OH,H+,(CH3)3COH2,+,-H2O,-H+,+(CH3)3COH,+H2O,(2)形成酰胺和腈 p350,室温,-H2O,P2O5,RCN+H2O,机理,-H2O,-H2O,RCN,尼龙66,nHO2C(CH2)4COOH+nH2N(CH2)6NH2,270oC 1MPa,+nH2O,例,1.通常的脱羧,（1）加热（2）碱性（3）加热和碱性,A-CH2

7、-COOH,ACH3+CO2,A=COOH，CN，C=O，NO2，CX3，C6H5 时，易失羧,加热,碱,10.2.3 脱羧反应 p352,*(1)环 状 T.S 机 理,机 理,-CO2,互变异构,RCH=CH-CH2COOH RCH2CH=CH2+CO2,(2)羧酸负离子机理,Cl3CCOOH,-H+,H2O,Cl3C-+CO2,+H+,Cl3CH,pka=6.6,10.2.3 脱羧反应 p353,RCOOH,RCOOX,RCOOM,RCOO,-CO2,R,R,R-R,能提供X 的试剂,X2,RX,2.特殊条件下的脱羧,特殊脱羧反应,Kolbe,Hunsdiecker,Cristol,Ko

8、chi,名称,反 应 式,2CH3COONa,C2H6+CO2+NaOH+H2,2H2O,电解,RCH2COOH,RCH2COOAg,RCH2Br,AgNO3 KOH,Br2 CCl4,RCH2COOH,RCH2COOHg,RCH2Br,HgO,Br2 CCl4,RCOOH,RCOOPb(OAc)3,Pb(OAc)4 I2,LiCl C6H6,RCl,HOOC(CH2)4COOH,CH3OOC(CH2)4COOAg,Br2 CCl4,CH3OOC(CH2)4Br,例,CH3OH,H+,AgNO3 KOH,10.2.4 羧酸与有机金属化合物的反应,RCOOMgX+RH,RCOOLi,H2O,H2

9、O,RCOOH,RCH2OH,LiAlH4,or B2H6,H2O,10.2.5 羧酸的还原,*反应不能得到醛,(1)用LiAlH4还原,机 理,RCOOH+LiAlH4,RCOOLi+H2+AlH3,-LiOAlH2,R-CH=O,AlH3,RCH2OAlH2,RCH2OH,H2O,10.2.5 羧酸的还原,（2）用乙硼烷还原,RCOOH+BH3,机理,反应活性,-BH2(OH),RCHO,BH3,RCH2OBH2,H2O,RCH2OH,-COOH C=O-CN-COOR-COCl,CH2=CH-CH2-COOH,CH2=CH-CH2-CH2OH,CH2=CH-CH2-COOH,CH3CH2

10、CH2CH2OH,B2H6,H2O,H2O,LiAlH4,10.2.6 羧酸-H的反应 p351 Hell-Volhard-Zelinsky反应,RCH2COOH+Br2,PBr3,RCHCOOH,Br,机理,RCH2COOH,PBr3,+Br-,-HBr,RCH2COOH,Ka1 5.910-2 1.610-3 6.810-5,Ka2 4.010-5 1.410-6 2.310-6,10.3 二元羧酸的性质10.3.1 酸 性,二元羧酸的热分解 p354,（1）氧化法,10.4 羧酸的制备 p355,RCN,（2）羧酸衍生物的水解,烯、炔、芳烃、醇、醛、酮（卤仿反应）的氧化,（3）有机金属化

11、合物的反应,RX RMgX RCOOMgX RCOOH,CO2,H2O,Mg 无水醚,RLi+CO2 RCOOLi RCOOH,RLi,H2O,H2O,LDA/THF,-78oC,CH3(CH2)3Br,H2O,CO2,-78oC,H2O,酰 卤 酰基加卤素,普通命名-溴丁酰溴 对氯甲酰苯甲酸IUPAC 2-溴丁酰溴 4-氯甲酰苯甲酸,10.5 羧酸衍生物的命名 p368,酸 酐 p369羧 酸+酐,普通命名 醋酸酐 乙丙酸酐 丁二酸酐IUPAC 乙酸酐 乙丙酸酐 丁二酸酐,酯 p369羧酸名+烃基名+酯字内酯:用“内酯”代替酸字,并标明羟基的位置,普通命名 醋酸苯甲酯-甲基-丁内酯IUPAC

12、 乙酸苯甲酯 2-甲基-4-丁内酯,酰 胺 p368羧酸名放在前,将相应的酸字改为酰胺,普通命名 异丁酰胺 N,N-二甲基戊酰胺IUPAC 2-甲基丙酰胺 N,N-二甲基戊酰胺,N,N-,腈 p369,普通命名-甲基戊腈-氰基丁酸 己二腈IUPAC 3-甲基戊腈 2-氰基丁酸 己二腈,10.6 羧酸衍生物的反应 p373,氧的碱性,-H的活性,羰基的活性,离去基团,W的离去能力减小,羰基的活性减小,-H的活性减小,羧酸及其衍生物的转换关系,腈,酸酐,羧酸,酰卤,酸酐,酯,酯,酰胺,H2O,羧酸,碱催化机理：,10.6.1 羰基的亲核加成-消除(酰化反应）p374,催化剂,10.6 羧酸衍生物的

13、反应,酸催化机理,可逆反应,HCl,NH3,NH3,室温,加热,长时间回流,（1）羧酸衍生物的水解反应,HNO2,-H+,CH3COOH,H2SO4，H2O,35oC,酯的水解反应 p375,*1.碱性水解,机理:BAc2 p375,慢,快,CH3COOCMe3 Me3CCOOEt CH3COOEt ClCH2COOEtV相对 0.002 0.01 1 296,*2.酸性水解:AAc2 p377,机理,在RCOOR1中，R对速率的影响：一级 二级 三级 R1对速率的影响：三级 一级 二级,CH3COOR1在HCl中，25OC时水解 R1 CH3 C2H5 CH(CH3)2 C(CH3)3 v

14、1 0.97 0.53 1.15,酯的酸性水解和碱性水解的异同点,不 同 点:1.碱催化不可逆，酸催化可逆 2.吸电基对碱催化有利。对酸催化没有明显的影响 3.碱性催化：1oROH 2oROH 3oROH 酸性催化：3oROH 1oROH 2oROH,相同点:1.加成消除机理2.酰氧键断裂,3oROH的水解:新的机理,*3.3o醇酯的酸性水解历程-AAL1 p377,(2)羧酸衍生物的醇解 p379,酸催化为主,酸催化,Cat:吡啶、三乙胺、N,N-二甲苯胺,等,Cat.,Cat.,Cat.,Cat.,Cat.,*RCN醇解 p380,H+,亚胺酯的盐,例,例1：,CHCH+CH3COOH,H

15、+,CH3COOCH=CH2,聚合,CH3OH,CH3O-,CH2O,维尼纶,例3：,例2：,将乙醇不断蒸出。,+CH3CH2CH2OH,CH3CH2CH2O-,CH3CH(OH)CH2CH2COOCH2CH2CH3,(3)羧酸衍生物的氨（胺）解（碱催化）,3o 胺不能发生酰基化反应,10.6.2 羧酸衍生物与有机金属化合物的反应 p384,R1MgX,R1Li,R12CuLi,R2Cd,RCOOH,RCOOMg,RRC=O,RCOX,RR12C-OH,RRC=O,RRC=O,RRC=O,RRC=O,RRC=O,RR12C-OH,RCHO,1oROH,2oROH,3oROH,R2C=O,RCO

16、OR”,RCN,同左,同左（慢）,同左（慢）,同左,同左（慢）,同左（慢）,2oROH,3oROH,同左,同左,羰基化合物与有机金属化合物的反应,91%,88%,10.6.3 羧酸衍生物的还原反应,1.一般还原反应,(1)酸酐还原,+NaBH4,0-25oC,DMF,1h,(2)酰胺还原,LiAlH4,LiAlH4,LiAlH4,LiAlH4,LiAlH4,LiAlH4,H2O,H2O,RCH=NH,RCH=NR,RCH=NR2,+,RCH2NH2,RCH2NHR,RCH2NR2,H2O,H2O,H2O,RCH=O,RCH=O,RCH=O,(好控制）,(不好控制）,(不好控制）,(3)酰氯的还

17、原-K.W.Rosenmund,2.特 殊 还 原 法,（1）酯的单分子还原-Bouveault-Blanc,RCOOR1,RCH2OH+R1OH,Na-无水乙醇,酯单分子还原机理,（2）酯的双分子还原：酮醇反应（偶姻反应）,Na,惰性溶剂,H2O,2Na,2Na,H2O,酯双分子还原机理,酯双分子还原反应的应用,制备-羟基酮,10.6.4 酰胺的特殊反应,(1)酰胺的酸碱性,CH3CH3 CH2=CH2 NH3 CHCH C2H5OH H2OpKa 50 40 34-35 25 16 15.7,pka 10 9.62 8.3,15.1,弱酸性,Br2,KOH,+H2O,HBr+,羧酸,NH3

18、,铵盐,酰胺,100o200oC-H2O,H2O 40o50oC,-H2O,腈,H2O,(2)酰胺的脱水,（3）Hoffmann重排 p387,机理,异氰酸酯,胺基甲酸,酰基氮宾,氮宾(Nitrene),例,酯的热消除反应,CH3COO-CH2CH2-H,CH3COOH+CH2=CH2,400-500oC,1.酯的热消除,CH3COOH+,机理,500oC,500oC,(主),CH2=CHCH2CH2CH3+CH3CH=CHCH2CH3,500oC,(主),eg.,CH3COCl,-H+,500oC,H+,重排,+CH3COOH,2.黄原酸酯的热消除,黄原酸 烷基黄原酸盐 烷基黄原酸甲酯,制备

19、,ROH+CS2+NaOH,CH3I,黄原酸酯的热消除(Chugaev),170oC,CH3SH+O=C=S,+,1.Claisen 缩合反应,10.6.6 酯缩合反应,机理,2.混合酯缩合,（1）甲酸酯,3.酮 酯 缩 合,eg,NaH/Et2O,40-55oC,51%,9%,4.Dieckmann 酯缩合反应,5.Reformatsky反应,Zn,机理,H2O,+,用不超过4个碳的醇合成,例,10.7.1 酰卤的制备,SOCl2,PCl3,PCl5,+SO2+HCl,+H3PO3,+POCl3,10.7 羧酸衍生物的制备,10.7.2 酸酐的制备,(2)混合酸酐法,(1)羧酸的脱水（甲酸除

20、外）-制备单纯的羧酸,(4)乙酸酐的特殊制法,700-800oC,700-740oC,AlPO4,(3)芳烃的氧化,V2O5,400oC,+3 O2（空气）,10.7.3 酯的制备,1).酯化反应2).羧酸盐+卤代烷3).羧酸+重氮甲烷,4).羧酸对烯、炔的加成（1）酸催化（2）亲电加成反应机制5).羧酸衍生物的醇解,CH3COOH+HCCH,CH3COOCH=CH2,H+,HgSO4,75-80oC,CH2(COOH)2+2(CH3)2C=CH2,CH2(COOCMe3)2,浓H2SO4,室温,58%-60%,4).羧酸对烯、炔的加成,(1)羧酸铵盐的失水(2)腈的水解,羧酸,NH3,铵盐,

21、酰胺,100o200oC-H2O,H2O 40o50oC,-H2O,腈,H2O,10.7.4 酰胺的制备,CH3COOH+NH3,CH3COO-NH4+,35%HCl,40o50oC,100oC,(2)氨（胺）解,10.7.5 腈的制备,1)用卤代烃和氢氰酸盐制备2)酰胺失水,CH3COOH,AlPO4,700oC,CH2=C=O,RCH2COOH,AlPO4,700oC,RCH=C=O,制备,烯酮的制备和反应,烯酮的反应,CH2=C=O+,H-OHH-XHOOCR,CH3COOH,CH3COX,h,:CH2+CO,CH3COOR,CH3CONH2,H2O,H-ORH-NH2RMgBr,CH2

22、=C=O+,储存方式,-丙内酯,ZnCl2,Or AlCl3,10.8 取代酸,羧酸中烃基氢被取代后的产物,取代羧酸,羧酸衍生物,10.8.1 卤代酸的反应,CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH,1.-卤代酸的反应,R-CH-COOH,Br,R-CH-COOH,R-CH-COOH,R-CH-COONa,R-CH(COOH)2,NaOH,H2O,H+,NH3,NaHCO3,NaCN,OH,NH2,CN,H3O+,H+,2.-卤代酸的反应,CH3CH2CHBrCH2COOH,CH3CH2CH=CHCOOH,CH3CH2CH=CHCOONa,NaOH-H2

23、O,H+,10.8.2 羟基酸,命名：,分类:醇酸(,);酚酸,俗名:,乳酸(Lactic acid),苹果酸(Malic acid),IUPAC：,2-羟基丙酸,2-羟基丁二酸,酒石酸(Tartaric acid),柠檬酸 枸橼酸(Citric acid),2,3-二羟基丁二酸,3-羧基-3-羟基戊二酸,俗名:,IUPAC：,水杨酸(salicylic acid)邻-羟基苯甲酸,没食子酸(gallic acid)3,4,5-三羟基苯甲酸,俗名:,IUPAC：,羟基酸的化学性质,羟基：氧化,卤代,脱水,成酯,等 酚羟基：与FeCl3显色,等 羧基：酸性，成盐，成酯,等 相互影响:受热脱水,易于

24、氧化,等,1.醇酸的脱水反应,（1）-醇酸的脱水：受热后，两个醇酸分子间的羟基和羧基交叉脱水，生成较稳定的六元环交酯(lactide)。,-羟基丙酸,丙交酯,交酯多为结晶物质,在酸或碱存在下易水解成原来的醇酸。,（2）-醇酸的脱水：生成,-不饱和羧酸。,（3）、-醇酸的脱水：在常温下可自动脱水,生成稳定的五元环内酯(lactone)。,游离的-醇酸很难存在,通常以-醇酸盐的形式保存。,(麻醉剂),-醇酸发生分子内的脱水反应，生成六元环-内酯，但没有五元环内酯那样容易生成。,-戊内酯易开环,常温即可水解,生成-戊醇酸。,-羟基酸,-羟基酸,-羟基酸,-羟基酸,(C9)极稀溶液内，形成大环内酯,-

25、羟基酸,2酚酸的脱羧反应,o-或p-羟基苯甲酸的特性：加热到熔点以上时发生脱羧,3.酮 酸,醛酸和酮酸,乙醛酸,-丙酮酸,-丁酮酸,酮酸的命名,CH3COCH2CH2COOH,-戊酮酸(4-戊酮酸),丁酮二酸(草酰乙酸),-酮戊二酸2-氧代戊二酸,-羟基丁酸、-丁酮酸、丙酮-酮体,-羟基丁酸-丁酮酸 丙酮,血中正常分布：70%30%微量,血中酮体正常参考值：350mg/L,酮血症：3000mg/L,10.9.1 酸性,化合物 pKa 烯醇式含量CH3COCH3 20 1.510-4(痕量)H2O 16ROH 15EtO2CCH2CO2Et 13.3 7.710-3NCCH2CO2Et 9 2.

26、510-1CH3COCH2CO2Et 10.3 7.3CH3COCH2COCH3 9 76.5C6H5COCH2COCH3 99 100,10.9-二羰基化合物,92.5%,7.5%,CH3COOC2H5,C2H5ONa,Na+,CH3I,NaH,Na+,CH3COCl,10.9.2 烷基化;酰基化,2 NaNH2,NH3(l),NH4Cl,RX,H+,-OH（稀）,10.9.3 酮式分解和酸式分解,酮式分解,酸式分解,H2O,H2O,C2H5OH,-OH（浓）,10.9.4-二羰基化合物在合成中的应用,eg 1 以乙酸乙酯为原料合成,CH3COOC2H5,RONa(1mol),C6H5CH2Cl,1.稀OH-,2.H+,-CO2,eg 2 选用不超过4个碳的原料制备,2 CH3COOC2H5,C2H5ONa,C2H5ONa,Br(CH2)4Br,稀-OH,H+,-CO2,CH2(CO2Et)2,2EtO-,EtOH,BrCH2(CH2)nCH2Br,OH-,H+,-CO2,SOCl2,CH2(CO2Et)2,2EtO-,eg 3 合成螺环化合物,还原,