胃肠道癌化疗进展.ppt

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1、胃肠道癌化疗进展,中国医学科学院肿瘤医院冯 奉 仪,胃 癌,背 景,我国高发肿瘤，发病率和死亡率居首位外科手术是基本治疗。我国尚难开展胃癌普查，早期诊断率低 I期病人仅占胃癌手术的2862%。非手术治疗90%以上1年内死亡。I、II、III、IV期5年生存率分别为80%、6979%、2652%、016%。诊断时75%病人已是晚期进展期胃癌，总5年生存率仅为2030%。胃癌大多为腺癌对化疗不敏感，,胃癌化疗作用,术前化疗：局部病期晚的进展期胃癌提高手术切除率。术中化疗：局部已浸润至浆膜外，减少腹腔种植性播散及术中血行转移。术后辅助化疗：配合手术综合治疗姑息化疗：无法手术及术后复发转移的晚期病人。

2、,胃癌单药疗效,药物 有效率(%)药物 有效率(%)5-FU(连续静滴)31 HU 19(IV)2123 BCNU 18UFT 27 MTX 13 FT-207 1625 VP-16 12 HCFU 20 Me-CCNU 85，-DFUR 14.635.7 PTX 22.2MMC 2430 DTX 23.7ADM 18.336 CPT-11 1843EPI 36 L-OHP 13.7DDP 2433 Xeloda 1825,胃癌联合化疗的疗效,方案 病例数 有效率(%)MMC+5-FU 96 24 5-FU+ADM+MMC 941 29 5-FU+ADM+DDP 232 37 VP-16+AD

3、M+DDP 509 48 5-FU+ADM+MTX 637 32 5-FU+LV+DDP 100 61 5-FU+LV+VP-16+DDP 318 41 5-FU+Me-CCNU 224 19,术前化疗,III期胃癌5年生存率术前化疗(MMC)41.4%42.3%术前未作化疗 21.4%21.6%日本东弘报道,Cumulative results of neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer(11 phase II series).,Total no No with R0 resectionof pts surg

4、ery 282 183(65%)127(45%)R0 res.:103/172(60%)in 5 series especially designed to assess downstaging.,Neo-adjuvant treatment for laparoscopy staged locally advanced gastric cancer(T3-4):EORTC 40954.,RA HD-FU/LV+cisplatin x 3SurgeryNDO SurgeryM,Neo-adjuvant chemotherapy:FAMTX+surgery vs surgery in opera

5、ble gastric cancer(POCOM).,Aim:15%increase in curative resection450 patients neededCT scan and laparoscopy optional,Results of POCOM(1).,FAMTX SurgeryRandomized 29 30Eligible 27 29Response CR/PR2/6(32%)SD8(32%)PD9(36%)NE2,Results of POCOM(2).,FAMTX Surgery n=27 n=29ResectionCurative(R0)15(56%)18(62%

6、)Palliative/no res.12 11TNM stage I 9 5 II 6 10 III 4 5 IV 8 9Med Survival13.1 mnths 12.8 mnths!Difference in R0 resection-6%;conf interval-32%to+19%,Neo-adjuvant chemotherapy(MAGIC trial).,3 x ECF surgery 3x ECF vs Surgery,Results of MAGIC Trial(ASCO 2003),503 patients enteredSignificant downstagin

7、gSignificant improvement in TTP,no significant survival benefit(p=0.06)2-year survival in surgery alone:40%!,Neo-adjuvant vs postoperativechemotherapy(SWS-SAKK 43/99).,Docetaxel/FUP surgery vs Surgery Docetaxel/FUP,术中化疗,常用药物：MMC、5-FU、术中加热化疗：MMC+VP-16+DDP溶于42430C生理盐水腹腔灌注1小时结果：43例术后腹膜残留种植肿瘤者CR8例、PR9例，

8、RR40%；1年和5年生存率分别为43%和11%，其中5例存活5年以上。Yonemura Y rt al.Surgery,1996,119,术后化疗,胃癌根治术后化疗的作用尚未明确，未能证明能延长生存，局部晚期未能切净及有远处播散倾向的作化疗。对分化差腺癌，脉管有瘤栓，肿瘤侵及浆膜或有局部淋巴结转移可给予术后化疗。没有基本化疗方案，常用含有5-FU+LV、MMC、ADM(DOX)、DDP、VP-16方案，近年来亦有用L-OHP、5-FU的衍生物(Xeloda)、PTX、CPT-11等新药进行临床研究,姑息性化疗,无法手术或术后复发转移者无法根治姑息作用有限尚未证明能延长生存减轻症状提高QOL,

9、Randomized trials of chemotherapy vs best supportive care in advanced gastric cancer.,Authors Regimen No of Median P value Improvement pts survival QOLPyrhonen FEMTX 17 12 p 0.001?(1992)BSC 19 3 Murad FAMTX 30 10 p 0.001?(1993)(modified)BSC 10 3 Scheithauer ELF 18 7.5+p:0.05 yes(1995)BSC 19 4 Glimel

10、ius(E)LF 31 8 p=0.12 yes(1997)BSC 30 5(In multivariate analysis.003)Overall CTX 96 10 BSC 78 3-4,胃癌常用的化疗方案,MF方案：MMC 10mg/m2 iv d1 5-FU 400mg/m2 iv d2-6 3周为一周期，3周期为一疗程FAM方案：MMC 10mg/m2 iv d1 ADM(EPI35)20mg/m2 iv d1、8 5-FU 300mg/m2 iv d2-6 3周为一周期，3周期为一疗程,胃癌常用的化疗方案,EAP方案：VP-16 60mg/m2 iv d1-4 ADM(EPI 3

11、5)20mg/m2 iv d1、8 DDP 30mg/m2 iv d4-6 3周为一周期，3周期为一疗程EFP方案：VP-16 60mg/m2 iv d1-4 5-FU 500mg/m2 iv d1-4 DDP 30mg/m2 iv d3-5 3周为一周期，3周期为一疗程,胃癌常用的化疗方案卜,FLP方案 CF 100200mg/m2 iv d1-5 5-FU 300mg/m2 iv d1-5 DDP 30mg/m2 iv d3-5 3周为一周期，3周期为一疗程FAMTX、ECF、FEMTX、ELF等方案,EORTC 40902.,FUP vs ELF vs FAMTXNo differenc

12、es in response or survivalVanhoeffer U,et al,JCO 2000,FAMTX vs ECF(n=274).,FAMTX ECFResponse 21%45%(p.0002)Survival 6 mnths 9 mnths(p.0009)Webb A,Cunningham D,et al,JCO 1997,High-dose 5-FU in advanced gastric cancer.,Dose Nr of Other Response Survival intens.pts drugs(mnths)(g/sqm/w)Wilke(1996)2.0 8

13、3 LV+C 46%11Loeffler(1995)2.0 30 LV+Etop 73%15 2.5+IFNVanhoeffer 2.6 17 LV 18%(1994)(second-line)Cervantes 3.0 89 25%7(1999)3.0 119 Cispl 57%9Kuo(2000)2.6 26 LV 46%9+weekly(first+sec line)paclitaxel,Design of EORTC study in advanced gastric cancer(40953);randomized phase II design,5-FU,3.0 g/sqm,wee

14、kly 24-h infusion 5-FU,2.6 g/sqm,weekly 24-h infusion+LV,500 mg/sqm 5-FU,2.0 g/sqm,weekly 24-h infusion+LV 500 mg/sqm+cisplatin,50 mg/sqm,q 2 weeksAfter 6 weeks,two weeks rest,than repeat two times 3 courses=24 w.,Results of EORTC study in advanced gastric cancer(40953).,5-FU alone(n=33):Confirmed R

15、R 6%;MS 7.1 mnths 5-FU/LV(n=48):Confirmed RR 16%;MS 8.8 mnths 5-FU/LV/Cispl(n=43):Confirmed RR 39%;MS 9.7 mnths,New drugs in advanced gastric cancer,TaxanesCPT-11Oxaliplatin5-FU prodrugs,New-generation regimens in gastric cancer.,HD-FU/LV+CisplatinOxaliplatinTaxanesCPT-11,Phase II data with new drug

16、s.,RR of 46-65%have been reported with combinations of either taxanes,CPT-11 or oxaliplatin in combination with cisplatin or infusional 5-FU LV,Phase III trials with new drugs.,HD-FU/LV+CPT-11 vs FUP(Aventis)FUP+TAXOTERE(DCF)vs FUP(CF)(Aventis)ECF vs TCF(SAKK),The future:patient/tumor adapted therap

17、ies.,Pre-therapeutic response prediction based on molecular markers?,有可能与化疗联合治疗胃癌新作用机制的药物,金属蛋白酶抑制剂(Marimastat)法基尼转移酶抑制剂酪氨酸酶抑制剂(Iressa,Semaxinib)抗血管内皮和表皮生长因子抗体Cetuximab,bevacizumab)疫苗治疗(G17/DT)，不久将开始大组的III期临床研究基因治疗,总 结,晚期胃癌化疗优于对症支持治疗。但疗效比较低，尚未有基本的化疗方案(FLP,FM,EAP等方案广泛的应用)。局部晚期胃癌术前化疗是可以考虑，但仍缺乏充分的III期临床

18、资料，外科手术仍然是基本的治疗。,总 结,早期手术是标准治疗术后化疗虽有一些好处，但尚未证实其价值(meta分析)，早期胃癌根治术后不需作化疗。术前化疗或化放疗还需要进一步研究。,大 肠 癌,背 景,我国发病率，死亡率明显上升，30年来由常见肿瘤的第6位上升到第4位。有多原发倾向及一定的遣传倾向。生物学行为较其它消化道癌低，术后5年生存率达40%60%，部分病人即使发生肝、肺转移仍有可能手术切除长期存活。对化疗不敏感，术后辅助化疗可使5年生存率提高5%。,诊断时分期,I期 15%II 2030%III 3040%IV 2025%,转移性大肠癌的化疗,MST 20月一线化疗 RR4050%，TT

19、P 68M二线化疗 RR1020%，SD40%转移灶根治性切除率10%化疗相关死亡率10%,转移性大肠癌的化疗,与BST比较延长生存6月提高QOL早治对病人有利，延缓相关症状发生可使90%PR者、65%SD者改善症状提高局部治疗的可能性,转移性大肠癌化疗的选择,5060年代：以5-FU为主单药 RR1015%，MST10M7080年代：联合化疗，疗效并未提高90年代：5-FU由推注改为持续点滴 与CF联合(生化调节)RR2030%,QOL,PFS 90年代后：新药不断出现(5-FU衍生物 L-OHP,CPT-11,靶向治疗,5-Fu bolus vs 5-FU CI(meta-analysis

20、),Six trial(n=1219)5-FU 5-FU P bolus CIRR(%)14 22 0.0002MST(m)11.3 12.1 0.043/4度毒性N(%)31 4 0.0001HFS(%)13 34 0.0001,5-FU alone vs 5-FY+CF(meta analysis),5-FU alone 5-FU+CF n=578 n=803 RR 11%23%P10-7 MST 没有差别,CPT-11 single in 1stLine CRC,CPT-11 vs 5-FU Bolus(Mayo)Randomized PhaseII RR 16.2%9.6%TTP 6.

21、4m 3.9m表明CPT-11单药一线治疗大肠癌有效,CPT-11,5-FU,CF联合1线治疗ACRC,CPT-11/5-FU/CF 5-FU/CF PRR 50%28%0.001经确认RR 39%21%0.001TTP 7.0m 4.3m=0.008MST 14.8m 12.6m=0.042,Saltz et al ASCO 2000,5-FU,CPT-11,L-OHP三种有效药物使用比率越高MST越长,研究 3药使用比率 MST(m)Saltz et al 5%14.8Douilard et al 10-15%17.4De Gramont 25-30%16.1Goldberg et al

22、52%18.6Giachetti et al 60-65%19.4Grotjey et al 67.5%19.7Toumigard et al 62%21.5,大肠癌预后因素,分期血管/淋巴管侵犯情况局部LN转移数目肿瘤有否穿破肠壁,CRC远处转移部位及发生率,肝 36-60%腹腔LN 39%肺 38%腹膜 28%卵巢 18%肾上腺 14%胸膜 11%骨 10%脑 8%,III期大肠癌的辅助治疗,90年代以来，多个临床研究显示以5-FU为主的方案是有效的6个月的5-FU/CF作为Dukes C(III期)大肠癌辅助化疗的标准方案被普遍接受生存率可提高5-10%,III期大肠癌的辅助治疗(n=9

23、29),手术 LEV 5FU-LEV肿瘤复发率 56%55%39%5年生存率 47%49%60%,5FU联合左旋味唑是手术后可以耐受的化疗方案，该方案已被证实可以提高III期CRC病人的DFS和OS,III期大肠癌的辅助治疗(n=915),NCCTG-NCIC 6m(12m)17%为II期 5FU-LEV 5FU-CF-LEV PEvent Free 64%(69%)66%(70%)NSOveral 63%(72%)75%(66%)0.03,在方案相同情况下1年化疗并不比6月获益,III期大肠癌的辅助治疗(n=3759),INT 0089 Arm 5 ys DFS 5 ys OS5FE/LEV

24、 56%63%5FU+HDCF 60%66%5FU+LDCF 60%67%5FU+LDCF+LEV 60%67%,6个月的5FU/CF可作为高危切除结肠癌病人的标准化疗方案,III期大肠癌的辅助治疗(n=4947),QUASAR-1 5FU-CF 5FU-CF+LEV P3年复发危险 34.9%37.0%0.163年生存 71.5%69.4%0.06,5FU/CF-LEV辅助化疗的生存率低于5FU/CF，高剂量CF与低剂量CF没有区别，5-FU/CF每周或每月方案没有区别,II&III期大肠癌的辅助化疗(n=3351),7个III期临床试验分析 5FU-CF or 5FU+LEV Surger

25、y P(5个试验)(2个试验)alone复发危险？%？%0.0015年生存率 71%64%？,辅助化疗对总生存和到肿瘤复发时间具有明显积极作用，老年人(70岁)毒副反应发生率并没有提高，只有1个研究显示N减少。,大肠癌肝转移灶切除后的生存预后因素,5年生存率(%)Dukes B vs Dukes C 33 vs 20DF30 ng/ml 30 vs 25 vs 18Margin 1cm vs 1cm 15 vs 30无肝外病变 vs 有 28 vs 15,没有意义的预后因素：年龄,性别,原发灶部位,(结/直)单或双侧肝M,切除类型。,不能切除的肝转移,不论使用何种化疗方案，疗效好的应重新考虑手

26、术再次切除的病人其生存益处与初次切除的病人相似,靶向生物治疗,Anti-EGFR(C225/cetuximab)CPT-11+C225 ASCO 2003Anti-VEGF(bevacizumab)IFL+anti-VEGF ASCO 2003,Xeloda对照5FU/CF(Mayo-clinic),Xeloda 5FU/CF P(n=603)(n=604)RR 22.4%13.2%o.oo1 MST 12.9m 12.9m(12.0-14.0)(11.8-14),UFT/CF vs 5FU/CF(Mayo-Clinic),UFT/CF 5FU/CF P(n=409)(n=407)RR 12%

27、15%0.232 TTP 3.5m 3.8m 0.011(3.0-4.4)(3.6-5.0)ST 12.4m 13.4m 0.391,新药联合发展方向,5FU/CF,CPT-11,L-OHP,替代？联合？,CPT-11联合L-OHP,CPT-11+FU/CF CPT-11+L-OHP(N=93)(N=91)RR 48%51%CR+PR+SD 91%88%ST 15.4m 16.7mIII/IV度腹泻 6.9%16.9%,Bevacizumab(Avastin),肿瘤血管生或对肿瘤的发生,发展,转移均有重要作用血管内皮生长因子(VEGF)肿瘤血管生成的关键 多种肿瘤高表达,预后不良的指标Bevacizumab(Avastin,RhuMAb VEGF)VEGF单克隆抗体 93%人源化,3%鼠源化,Cetuximab(IMC-225),C-225 嵌合继性EGFR单克隆抗体(IGg)直接与EGFR的胞外部分结合 II期临床显示对CRC等多种肿瘤有效,CRC的生物化疗,CPT-11联合5FY/CF,BevacizumabCPT-11联合Cetuximab,5FU/CF,CPT-11,5-FU前体药,Cetuximab,Bevacizumab,L-OHP,新药联合的发展方向,Thank You,