肺部真菌感染教学课件.ppt

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1、肺部真菌感染,定义,侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染分为原发性和继发性2种类型。引起IPFI常见的真菌主要是:念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等,1.侵袭性真菌感染定义：深部真菌感染或系统性真菌感染。侵袭性真菌感染是指外界致病因素 穿通通常无菌状态的人体浅表组织 人体免疫力 侵犯至人体深部组织器官的真菌感染,2.是指真菌引起的支气管肺部真菌感染肺部真菌感染 不包括真菌寄生、真菌作为过敏原引 起的支气管哮喘。原发性免疫功能正常，有或无临床肺部真菌感染 症状的肺部

2、真菌感染。继发性指伴宿主因素和免疫功能受 损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。,皮炎芽生菌 致病性真菌 组织胞浆菌 马尼菲青霉菌 白念珠菌 念珠菌 光滑念珠菌病原菌 条件致病菌 克柔念珠菌 平滑念珠菌 热带念珠菌 曲霉菌 新生隐球菌 毛霉菌,流行病学：肺部真菌感染占深部真菌感染的60以上 该病发生率不断增加 病死率50-88（过去10年）我国以白念和曲霉菌肺部感染多见 20世纪50年代0.3肺部真菌感染有逐年升高趋势 70年代中期11.3 增加了35.7倍,细菌感染67医院感染中 真菌感染23 白念为主，呈下降趋势念珠菌占第一位 非白念次之，呈上升趋势曲霉及隐球菌占第二位耐氟康唑、二性霉素B的

3、菌株有增加趋势。,二、肺部真菌感染的检测方法,肺组织活检病理学检查有真菌 确诊方法 侵袭和相应炎症反应与肺部损 害的证据 无菌腔液(如血液、胸腔积液、肺穿刺抽吸液等)真菌培养阳性 当临床上怀疑侵袭性真菌感染时,应尽可能多次抽取血液及其他正常无菌腔液和组织标本进行培养;在患者病情允许时及早行经皮肺穿刺活组织检查,或经内镜、剖胸手术取得肺活检标本以明确诊断。,2.临床诊断：多次规范的痰培养阳性保护性毛刷取得的痰培养阳性支气管肺泡灌注液培养阳性新生隐球菌阳性合格痰镜检和培养或发现肺孢子菌包囊、滋养体、囊内小体,肺外周达胸膜处结节、实变病 肺曲霉感染 灶、晕轮征 1015天后肺结节病灶或肺实影像学 变

4、区液化，出现空洞或新月征。双肺出现毛玻璃样肺间质病变 肺孢子菌感染 征象。同时伴低氧血症。,血液标本中真菌细胞壁成分 曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM)早期诊断血中抗原测定 临床及影像改变前数天即阳性 敏感性 达80%以上 特异性 临床及影像学改变 出现数天后表达 1,3-D葡聚糖抗原(G)阳性可能为念珠菌 或曲霉感染 念珠菌、曲霉定植 时G阴性 不能用于早期诊断血液真菌抗体测定 可用于疾病动态监测,4.血液真菌DNA PCR法 痰液真菌DNA 二者敏感性、特异性都较高 但易被污染，且缺乏标准化,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，

5、除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。,三、肺部真菌感染的诊断,1.诊断依据：1）宿主因素 外周血中性粒细胞减少，中性粒0.5109/L，且持续10天 体温38或36，并伴有以下情况之一：a.之前60天内出现过持续的中性粒细胞减少10天；b.之前30天内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；c.有侵袭性真菌感染病史；d.患AIDS；e.存在移植物抗宿主病症状和体征；f.持续应用类固醇激素3周以上；g.有慢性基础病，或外伤、手术后长期住ICU，长期 使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长 期使用广谱抗生素。,2）临床特征：肺曲菌感染的肺部影像学特征主要特征 肺孢子菌肺炎的影像学特征 肺部感

6、染的症状和体征次要特征 影像学出现新的肺浸润影 持续发热96h，经积极抗菌治疗无效。,3）微生物学检查：合格痰液直接镜检发现菌丝，真菌培养两次阳性；BAL液直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；合格痰或BAL液直接镜检或培养新生隐球菌；合格痰或BAL液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或 囊内小体；血标本GM抗原阳性；血标本G抗原阳性；血液、胸腔积液标本隐球菌抗原阳性。4）肺组织病理检查,确诊IPFI,至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及下列1项微生物学或组织病理学依据,确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据,霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌

7、），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。酵母菌肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。肺孢子菌肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。,临床诊断IPFI,至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征1项微生物学检查依据,拟诊IPFI,至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征,注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺

8、孢子菌）,诊断IPFI的三个级别,拟诊IPFI,临床诊断IPFI,确诊IPFI,IPFI的诊治流程,临床处理程序与策略,IPFI的临床处理程序,原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见文献。,一般预防,有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节无发病时应注意保护

9、环境一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。,靶向预防,当艾滋病患者外周血CD4200/l后3个月。当外周血CD450/l时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。对异体或自体HSCT受者推荐口服SMZ-TMP 2片，1次/d，预防性用药。于移植前23周开始服药，至植入后6个月；若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。对实体器官移植受者，术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200 mg/d，预防真菌感染，疗程视病情而定。,拟诊治疗,即通常所谓经验性治疗,应

10、综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物,临床诊断治疗,亦称先发治疗（Pre-emptive Therapy）在有宿主因素的患者开展系统性连续监测，包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养，或真菌抗原检测。如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。,确诊治疗,即靶向治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。,常见IPFI的抗真菌治疗,支气管-肺念珠菌病侵袭性肺曲霉病肺隐球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎,支气管-肺念珠菌病,白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度

11、确定剂量。亦可选择伊曲康唑、两性霉素B（或含脂制剂）、卡泊芬净（中国食品药品监督管理局尚未批准其用于念珠菌治疗）、伏立康唑。目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。各种念珠菌感染的推荐治疗用药可参见后表。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。,(一)肺念珠菌病【病因】肺念珠菌病(pulmonary candidiasis)是由念珠菌属(candida)引起的肺部感染性疾病。其中以念珠菌最为常见，约占真菌性肺炎的80以上。念珠菌属有多种，包括白色念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌和光滑念珠菌，其中白色念珠菌是最为常见的致病菌。在25或37 时培养

12、均可生长。通常以酵母菌样形式繁殖生长，有芽管产生。【病理】肺念珠菌肺炎的病理表现有灶性中心干酪性坏死，内有酵母菌样孢子，周围有菌丝、巨噬细胞和淋巴细胞浸润，肺泡壁增厚，支气管纤维组织增生。,【诊断】1临床表现临床上有两种类型的表现：支气管炎型，其主要表现为阵发性刺激性咳嗽，咳多量似白泡沫塑料状稀痰，偶带血丝，随病情进展，痰稠如干糨糊状，伴气促、乏力、盗汗，多不发热；肺炎型，主要表现为畏寒、高热，咳白色泡沫黏痰，或胶冻状，带有酵母样臭味，或有咯血、胸闷、气短。2实验室检查 白细胞计数多增高，亦可降低。痰培养有念珠菌生长，涂片查到菌丝，或经动物接种证明有致病力可以诊断。但由于健康人中1020的口腔

13、中存在念珠菌，故而痰培养或涂片均可找到念珠菌。诊断肺念珠菌病，要求连续3次以上，经3过氧化氢溶液漱口后，留取的合格痰标本立即送检。3X线检查支气管型的胸片仅示两肺中下野纹理增粗。肺炎型双肺中下纹理增多，或结节状阴影，或大片融合成片从肺门向周边扩展，可形成空洞。双肺或多肺叶病变，病灶变化快，但肺尖很少受累。偶可伴发渗出性胸膜炎。4特殊检查血清念珠菌特异性IgE抗体测定有助于诊断。通常感染14天血清中出现血清沉淀素，是一项比较敏感的检测方法。但确诊仍需组织学依据。,【治疗】1一般治疗注意保暖，及时纠正水、电解质和酸碱失衡。2抗生素药物治疗，广谱抗真菌药氟康唑对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的深部

14、真菌感染均有效。剂量为200mgd，分2次口服，首剂加倍。病情重者可用400mgd，甚至可高达612mg(/d)，分2次静脉滴注。另外两性霉素B或两性霉素B脂质体复合物可用于重症患者，剂量为0607mg(/d)，后者毒性反应较小。或用伊曲康唑(斯皮仁诺)，口服剂量0102gd，顿服，疗程36个月。静脉剂量为第1、2天每12h 1次，每次200mg，约lh静脉滴注完毕，以后每日200mg。,侵袭性肺曲霉病,传统治疗为两性霉素B（或含脂制剂）。但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。,【病因】1肺曲霉菌病(pulmonary asp

15、ergillosis)主要由烟曲霉引起。在真菌性肺炎中居第二位，仅次于白色念珠菌肺炎。曲菌(as-pergillus)为非二性形态的丝状真菌，真菌表面被色素，显微镜下可见菌丝和芽孢。2曲菌广泛存在于自然界。易于生存和传播的三个主要因素是：代谢需要简单，腐生质为其生长的最好土壤。从腐烂的植物中如种子、草地、树叶均可分离出曲菌；在代谢过程中承受温度、湿度等环境条件能力强；在空气中广泛分布，每一个曲菌以数千个孢子飘散在空气中，造成空气中曲菌大量污染，较易吸入呼吸道。大量吸入可引起急性气管一支气管炎或肺炎。3曲菌属于条件致病菌，常见有烟曲菌、黄曲菌、土曲菌等。其中寄生于人呼吸道的多为烟曲菌，并产生毒素

16、。,(二)肺曲霉菌病,【病理】病理表现以广泛支气管炎、细支气管炎和肺组织的炎症、糜烂、溃疡和组织坏死为特征。发芽孢子的菌丝侵袭支气管内膜，引起坏死性支气管肺炎。肺血管被侵袭后出现：血栓形成、栓塞或梗死伴组织坏死；血管破坏引起咯血；病灶广泛扩散，侵袭心、脑、肾和脾。有时肺外病灶可血行播散至肺。【诊断】1临床表现临床上主要有三种类型：侵袭性曲霉病是最常见的类型，也是最严重的类型。主要症状为干咳、胸痛，或有咯血，病变严重时可有喘气、呼吸困难，甚至呼吸衰竭，部分患者可出现中枢神经系统感染症状。曲霉肿又称曲霉球，常继发于支气管囊肿、支气管扩张、肺脓肿和肺结核空洞。主要表现为反复咯血，甚至大咯血，或伴有刺

17、激性干咳。变应性支气管肺曲霉菌病多是由烟曲菌引起的气道高反应性疾病。主要表现为突然出现哮喘样发作症状，一般平喘药无效。,2X线检查 侵袭性曲霉病胸片表现为以胸膜为基底的多发性的楔形阴影或空洞；胸局限性肺不张，肺体积缩小，胸部CT早期有晕轮征，即结节影周围环绕低密度影，后期为新月体征；曲霉肿的胸片主要表现为原有的慢性空洞内有一团块影，随体位改变而在空腔中移动；变应性支气管肺曲霉菌病的胸片主要表现为上叶短暂性实变或不张，可发生于双侧，中央支气管囊状扩张及壁增厚征象，如“戒指征”和“轨道征”。3特殊检查组织培养及组织病理学检查可确诊。血清曲霉抗体测定和血、尿、脑积液及肺泡灌洗液曲霉菌半乳甘露聚糖测定

18、和。PCR测定血中曲霉DNA可协助本病的诊断。支气管肺泡灌洗液涂片、培养和(或)抗原测定对于免疫抑制宿主侵袭性曲霉病有很好的特异性阳性预测值。,【治疗】1一般治疗注意保暖，及时纠正水、电解质和酸碱失衡。对于发热、喘息、呼吸困难应给予对症治疗。2抗菌药物治疗侵袭性曲霉病首选两性霉素B，剂量为115mg(/d)。如不能耐受，首次从小剂量开始，每日01mgkg溶于5葡萄糖中缓慢避光静脉滴注，逐日增加510mg，至最大耐受剂量后维持治疗。对有肾功能损害者可用两性霉素B脂质复合体，剂量为5mg(/d)；或氟胞嘧啶，50150mg(/d)，分3次口服，连续13个月；或伊曲康唑(斯皮仁诺)，静脉剂量为第1、

19、2天每12h 1次，每次200mg，约1h静脉滴注完毕，以后每日200mg。3对症治疗 大咯血时如有条件可行手术治疗或支气管动脉栓塞。急性变应性支气管肺曲霉菌病者时需加用糖皮质激素，可用泼尼松05mg(/d)，1周后改为隔日1次。慢性变应性支气管肺曲霉菌病者激素用量为75l0mgd，并可合并使用受体激动剂或吸人糖皮质激素。4基础疾病治疗 视个体基础疾病而不同。,肺隐球菌病,播散型肺隐球菌病或病变虽然局限，但宿主存在免疫损害时，推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑治疗疗程8周至6个月，轻症患者可用两性霉素B或氟康唑400mg,1次/d，持续810周。不伴脑膜炎的非艾滋病患者可选择伊曲康唑口服液40

20、0mg/d，疗程视病情适当延长。,肺毛霉病,目前惟一有效的治疗是两性霉素B联合氟胞嘧啶。控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对肺毛霉病的治疗十分重要。对于肺部局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。,肺孢子菌肺炎,急性重症患者（呼吸空气时PaO2 70mm Hg）：复方磺胺甲唑（SMZ-TMP）（按SMZ 75mgkg1d1+TMP 15mgkg1d1）静脉滴注，分2次给药，每次滴注68h，疗程21d。SMZ-TMP给药前1530min开始使用糖皮质激素，可口服泼尼松40mg 2次/d，连用5d，随后40mg/d连用5d，然后20mg/d连用11d，或等效剂量静脉激素制剂。另选方案为：泼尼松克林霉素(600mg，每8h静滴1次)伯氨喹（含基质）30mg/d21d,口服(注意伯氨喹溶血不良反应)；或喷他脒4 mgkg1d1 静脉滴注21d。,肺孢子菌肺炎,非急性轻中症患者（呼吸空气时PaO2 70mm Hg）：SMZ-TMP 2片，每8h 口服1次，连用21d；或氨苯砜100mg每天一次顿服+TMP 15 mg/kg 分3次口服，连用21d。另选方案为：克林霉素300450mg、每6h 口服1次伯氨喹（含基质）15mg/d口服，连用21d。,常见IPFI的抗真菌治疗,念珠菌感染的抗真菌药物选择,剂量依赖性敏感,