新生儿坏死性小肠结肠炎治疗的矛盾与对策崔其亮.ppt

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1、,从先进科室到卓越科室,新生儿坏死性小肠结肠炎治疗的矛盾与对策,儿科 崔其亮,概 述,新生儿常见而严重的胃肠道急症，也是肠穿孔和SIRS的主要原因之一以胃肠道缺血坏死及常见并发症肠穿孔为其特征，是新生儿期死亡的主要原因之一 90%-95%发生在胎龄34周的早产儿多发生在经胃肠喂养后病因及发病机制尚未完全明了,概 述,发病率美国：VLBW 5%-15%，病死率22%ELBW的病死率可达50%Japan：1-2%Austria：7%Argentina：14%Hong Kong：28%(VLBW)我国大陆：病死率10%-50%,概 述,胎龄:34 wks 足月儿,诊断日龄:20 days11 day

2、s5.5 days 3 days,发病日龄与胎龄、体重相关通常发生在7d的早产儿(多发生在生后23周)有约25%病例发生在生后1个月,危险因素,早产(脐血管置管、Apgar评分低、PDA)肠道喂养与细菌定植缺血后再灌注损伤炎症介质作用缩血管药物、换血治疗其他疾病：红细胞增多症、多胎、先天性心脏病、心律失常等,病理学?,低氧,酸中毒,心输出量下降内脏缺血 高渗喂养 粘膜水肿/溃疡 肠道免疫力异常细菌定植肠壁感染扩散门脉系统、淋巴系统气肿、门脉积气内毒素释放 肠道透壁坏死 败血症、DIC、休克 穿孔,临床表现,突然发病:足月儿或早产儿急性灾难性病情恶化呼吸困难休克/酸中毒腹胀明显血培养阳性,潜在发

3、病:通常为早产儿病情变化在1-2d喂养不耐受大便性状改变间歇性腹胀大便潜血(+),NEC的BELL分期,Bell分期(不同时期采取不同治疗措施)期(可疑NEC)：体温不升，轻度腹胀，胃潴留，绿色或血性胃内容物，呕吐，大便潜血或直肠有鲜红血。X线见肠管扩张，轻度肠梗阻征(内科治疗、排查败血症)期(确诊NEC)：除I期表现外，可有血便、呕血、腹胀加剧，肠鸣消失，腹部或有压痛，轻度代酸，血小板减少。X线可见肠管僵直固定，肠壁积气，甚或门静脉积气(内科治疗)期(重症NEC)：全身情况进行性恶化，频发呼吸暂停，持续酸中毒，低血压，腹膜炎，或有DIC、肠穿孔。X线可见腹水或气腹(外科手术治疗),NEC基本

4、诊治方案,禁食胃肠减压抗生素使用对症治疗拔除脐血管置管监测：生命体征、腹围、出入液量、胃肠道出血实验室：生化、败血症指标等影像学检查手术治疗,治疗矛盾与对策 禁食与喂养,NEC一般处理常规 禁食与胃肠减压：可疑病例2-3d轻症10-14d重症14-20d 待腹胀消失，肠鸣恢复，大便潜血阴转，临床一般症状好转，开始恢复饮食,治疗矛盾与对策禁食与喂养,问题 禁食多久？禁食后如何喂养？,治疗矛盾与对策禁食与喂养,可能降低发生NEC风险,延长肠外营养肠管萎缩院内感染迟出院,经肠喂养,延迟经肠和经口喂养,治疗矛盾与对策禁食与喂养,Brotschi等多中心回顾性研究对象：Bell分期期的保守治疗NEC患儿

5、分组：禁食5d组(n=17)观察：并发症发生率结果：急性期过后，短期禁食组有较低的并发症发生率，导管相关性败血症发生率明显降低,Barbara Brotschi1,Oskar Baenziger1,Bernhard Frey，et al.Early enteral feeding in conservatively managed stage II necrotizing enterocolitis is associated with a reduced risk of catheter-related sepsis.J.Perinat.Med.2009,37:701-705,治疗矛盾与对策

6、禁食与喂养,不同禁食期的并发症,Barbara Brotschi1,Oskar Baenziger1,Bernhard Frey，et al.Early enteral feeding in conservatively managed stage II necrotizing enterocolitis is associated with a reduced risk of catheter-related sepsis.J.Perinat.Med.2009,37:701-705,M Chauhan,G Henderson,W McGuire.Enteral feeding for ver

7、y low birth weight infants:reducing the risk of necrotising enterocolitis.Arch.Dis.Child.Fetal Neonatal Ed.2008;93;162-166,不同方法经肠喂养和发生NEC的风险,治疗矛盾与对策禁食与喂养,M Chauhan,G Henderson,W McGuire.Enteral feeding for very low birth weight infants:reducing the risk of necrotising enterocolitis.Arch.Dis.Child.Fe

8、tal Neonatal Ed.2008;93;162-166,VLBW喂配方奶与人乳发生NEC的风险比较,治疗矛盾与对策禁食与喂养,治疗矛盾与对策禁食与喂养,策略 禁食时间尽可能缩短 母乳喂养为佳 适量喂养 缓慢加奶：增加量20ml/kg.d 持续喂养,治疗矛盾与对策抗生素应用,NEC抗生素应用 由缺氧缺血所致的NEC，抗生素作用不大 由感染所致的 NEC，抗生素虽有一定疗效，但因致病菌尚不肯定，故选择药物无一定标准,抗菌素应用,Cotton等：NICHD的研究(2009)对象：19个中心5693例ELBW中4039例(71%)存活5d方法接受初始经验性抗生素治疗，疗程中位数5d(1-36d

9、)2147例(53%)接受延长经验性抗生素治疗结果生后3d内初次培养结果为无菌延长经验性应用抗生素治疗可能增加NEC或死亡的风险(校正多变量分析)建议：谨慎使用延迟疗法,Cotton,et al.Pediatrics 2009;123:5866,抗菌素应用,初始经验性抗生素治疗天数,Cotton,et al.Pediatrics 2009;123:5866,抗菌素应用,初始抗生素疗程及接受延迟经验治疗的婴儿比例与NEC或死亡的结果,Cotton,et al.Pediatrics 2009;123:5866,抗菌素应用,抗生素疗程与NEC或死亡的关系,Cotton,et al.Pediatric

10、s 2009;123:5866,抗菌素应用,生后7d内气管插管婴儿抗菌素疗程与NEC或死亡的多元回归分析,Cotton,et al.Pediatrics 2009;123:5866,中国细菌耐药性监测(CHINET,2010),上海华山医院上海瑞金医院北京协和医院卫生部北京医院浙医一附院上海儿科医院湖北同济医院,广州医学院一附院上海市儿童医院重庆医大一附院甘肃省人民医院新疆医大一附院安徽医科大学一附院昆明医学院一附院,伤口脓液（5.2）,无菌体液（4.0）,生殖道分泌物（1.7）,粪便标本（1.2）,脑脊液（1.0）,其他（8.2）,尿液标本（19.9）,血液标本（11.9）,呼吸道标本（46

11、.9）,临床分离菌在各类标本的分布(CHINET,2010),G-菌种分布(CHINET,2010),G+菌种分布(CHINET,2010),G-杆菌构成(1958株),呼吸道标本菌种构成(1274株),9225株大肠埃希菌耐药率(CHINET,2010),抗菌药物,耐药率(%),G-杆菌构成(1958株),呼吸道标本菌种构成(1274株),5529株克雷伯菌属耐药率(CHINET,2010),抗菌药物,耐药率(%),G-杆菌构成(1958株),呼吸道标本菌种构成(1274株),5080株铜绿假单胞菌耐药率(CHINET,2010),抗菌药物,耐药率(%),新生儿NI病原学特点,G-杆菌多见，

12、最常见克雷伯菌，其次大肠菌、铜绿菌、不动杆菌等Hoexter等(2002)：总结一组新生儿感染病原菌12年资料，克雷伯菌占NI病原菌15.2%深圳市人民医院(2003)：81例NI肺炎患儿，31例(38.27%)检出产ESBL菌34株，其中克雷伯菌58.82%(20/34)；对亚胺培南普遍敏感，对三代头孢等普遍耐药中山一院(2004)：22例培养阳性患儿检出病原菌107株，G-杆菌97株(87.9%)，G+球菌13株(12.1%)。G-杆菌以克雷伯菌最常见；产ESBL菌株60%(24/40)；G-杆菌对青霉素类、头孢类耐药率均高(44.6%-79.5%),新生儿败血症细菌学特点,药物敏感率70

13、%：万古(96.18%)、利福平(75.19%)、阿米卡星(75.17%)、亚胺培南.(7513%)、环丙沙星(7313%)G-菌对亚胺培南最敏感(92.19%)，G+菌对万古最敏感(96.18%)ESBL菌共602株(70.19%)，产酶率依次为肺炎克雷伯75.17%、大肠埃希65.16%、产酸克雷伯63.16%,古锐:中国实用儿科杂志,2007,22(1),细菌耐药问题,超广谱-内酰胺酶(extend spectrum-lactamase,ESBLs)头孢菌素酶(AmpC酶)其他酶机制,吴茜:中华妇幼保健临床医学杂志,2008,4:(2).,ESBL与产ESBL菌1,ESBL：对-内酰胺酶

14、类抗生素(三代头孢、氨曲南等)具较强水解作用的酶，主要由肠杆菌科细菌产生产ESBL菌多重耐药：质粒中ESBL基因编码与其他耐药基因联结，或除携带ESBL耐药基因质粒外还带有其他耐药基因耐药性传播与扩散：在同种或异种菌通过质粒的介导(接合、转化、转导)而致细菌耐药性传播与扩散广谱抗菌药滥用细菌间质粒介导耐药产ESBLs菌,ESBL与产ESBL菌2,产ESBL菌：携带耐药质粒菌种常见产ESBL菌：克雷伯菌、阴沟杆菌、大肠埃希菌等复旦儿科医院(2002)：分别为70%、66.7%、64.3%中山一院(2003)：早产儿(73.1%)，呼吸道(61.5%)Paterson等(2004)：既往使用头孢类

15、与使用碳青霉烯类抗生素出现ESBL肺炎克雷伯菌感染危险之比为3.9:1.5克雷伯菌对大部分头孢、青霉素类耐药，产ESBL菌多为多重耐药,ESBL与产ESBL菌3,ESBL：G-需氧菌产生多为质粒介导灭活青霉素、头孢、单环-内酰胺类可被克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯、头霉素类同一菌株中可产不同型质粒酶,易感ESBL阳性菌因素：ICU儿科：特别是早产儿血液科应用广谱抗生素：尤其是三代头孢侵入性操作：机械通气等长期或预防性使用抗生素史长期住院,临床研究证明ESBL死亡率更高：40%vs 18%,ESBL与产ESBL菌4,ESBL(+)菌株的治疗建议加酶抑制剂复合药：头孢哌酮/舒巴坦

16、、哌拉西林/三唑巴坦头霉素类：头孢美唑、头孢米诺严重感染碳青霉烯类：美罗培南、亚胺培南 头孢吡肟、头孢他啶体外显示敏感 国外证明头孢吡肟疗效和细菌清除率80%喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星联合氨基糖苷类：阿米卡星,AmpC酶与产AmpC酶菌1,AmpC酶水解：青霉素、头霉素、1-3代头孢、单环类、加酶抑制剂(克拉维酸、舒巴坦等)分类：按产生方式：诱导高产酶、持续高产酶、持续低产酶 按作用原理：诱导型、结构型、质粒型发生率：有结果显示30-50%肠杆菌属产AmpC酶国内监测(2004)：17%常见于G-杆菌：阴沟、枸橼酸杆菌占的比例越来越高，有的医院排名在第6、7位,AmpC酶与产AmpC酶菌2

17、,产AmpC酶肠杆菌感染死亡率更高,耐药细菌用药,产ESBL菌避免用：青霉素头孢菌素氨曲南可以用：碳青酶烯类-内酰胺酶抑制剂头霉素类氨基糖苷类,产AmpC菌避免用：青霉素1-3代头孢氨曲南、头霉素、-内酰胺酶抑制剂可以用：碳青酶烯类四代头孢菌(合并ESBL用碳青酶烯类)喹诺酮/氨基糖苷类：辅助/联合用药,抗生素治疗原则,重度脓毒症和脓毒性休克治疗指南(2008)尽早开始静脉抗生素治疗重度脓毒症和脓毒性休克：1h内(1D,1B)初始经验性治疗应覆盖所有可能病原菌并对感染部位有良好的组织穿透力(1B)抗感染方案应每日进行评价以保证疗效、防止耐药、减少毒性、节约费用(1C)铜绿假单胞菌感染应联合治疗

18、(2D)经验性联合治疗不超过 3-5d，应尽快按药敏选择单药治疗(2D)抗感染疗程 7-10d，临床反应差、无法引流的局部感染、免疫力低下者疗程适当延长(1D),Crit Care Med.2008,36(1):296-327,治疗矛盾与对策抗生素与益生菌,益生菌在NEC中的应用口服益生菌可抑制肠内致病菌的 过度繁殖，使异常的肠通透性、失衡的肠微生态系统恢复正常有研究发现，双歧杆菌可通过减少肠道致病菌、减少内毒素生成、降低肠上皮细胞磷脂酶A2表达及减轻细菌移位等作用而减少NEC发生,治疗矛盾与对策抗生素与益生菌,Venkatesh等国外学者随机对照研究对象：意大利11个NICU的VLBWI(2

19、007-2008)随机分组：口服牛乳铁蛋白组(n=153)、牛乳铁蛋白加鼠李糖乳杆菌组(n=151)、口服安慰剂组(n=168)结果：口服乳铁蛋白者与安慰剂组比较未有明显减少NEC发生(3例 vs 10 例,RR 0.33,95%CI 0.09 to 1.17;RD-0.04,95%CI-0.08 to 0.00)联合服用乳铁蛋白/鼠李糖乳杆菌者与安慰剂组比较明显减少NEC发生(0例 vs 10 例,RR 0.05,95%CI 0.00 to 0.90;RD-0.06,95%CI-0.10 to-0.02;NNT 17,95%CI 10 to 50),Venkatesh MP,Abrams S

20、A.Oral lactoferrin for the prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants:a Cochrane review.Cochrane Database of Systematic Reviews 2010,Issue 5.,治疗矛盾与对策抗生素与益生菌,AlFaleh等德国学者Meta分析 对象：9个NICU中心1425名早产儿 结果：经肠道补充益生菌可显著减少严重NEC(期或以上)的发生RR 0.32(95%CI0.17，0.60)及降低死亡率RR 0.43(95%CI0.25，

21、0.75),AlFaleh KM，Bassler D.Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants(Review).The CocbraneLibrary,2009,Issue 1.,AlFaleh KM，Bassler D.Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants(Review).The CocbraneLibrary,2009,Issue 1.,AlFaleh KM，Bassler D

22、.Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants(Review).The CocbraneLibrary,2009,Issue 1.,AlFaleh KM，Bassler D.Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants(Review).The CocbraneLibrary,2009,Issue 1.,治疗矛盾与对策抗生素与益生菌,矛盾 使用益生菌会增加全身败血症风险吗？治疗NEC同时使用使用

23、抗生素和益生菌，益生菌的疗效会受到影响吗？,治疗矛盾与对策抗生素与益生菌,加拿大一项RCT研究，在接受3d抗生素治疗的病人中使用益生菌(接受抗菌素治疗48h内开始使用)和安慰剂对照研究，结果表明，接受益生菌治疗的病人抗生素相关腹泻的发生率明显降低,治疗矛盾与对策抗生素与益生菌,Can J Gastroenterol.2007;21:732-6,治疗矛盾与对策抗生素与益生菌,最近一项Meta分析显示，益生菌可以降低发生NEC的风险，可降低其他原因引起的死亡风险；对NEC引起的败血症或死亡的风险无影响,治疗矛盾与对策抗生素与益生菌,j.earlhumdev.2010.01.019,治疗矛盾与对策抗

24、生素与益生菌,程国强等对10项RCT研究(2117例早产儿)Meta分析结果表明，益生菌组可显著降低严重NEC的发生率和总病死率，OR分别为0.34(95%CI：0.22-0.55，P0.0001)和0.36(95%CI：0.22-0.58，P0.0001)所有研究均未见口服益生菌导致相应菌株全身感染的发生结论：预防性口服益生菌可显著降低早产儿严重NEC的发生率和总病死率；对低出生体重儿可给予口服益生菌预防NEC发生,益生菌组和对照组严重NEC发生率的Meta分析,程国强,王来栓,周文浩.口服益生菌预防早产儿严重坏死性小肠结肠炎疗效和安全性的Meta分析.中国循证儿科杂志,2009,4(6):

25、485-493,程国强,王来栓,周文浩.口服益生菌预防早产儿严重坏死性小肠结肠炎疗效和安全性的Meta分析.中国循证儿科杂志,2009,4(6):485-493,益生菌组和对照组严重NEC发生率的Meta分析,治疗矛盾与对策抗生素与益生菌,对策抗生素使用要有严格指征经验性使用抗生素疗程要尽可能缩短预防性使用益生菌能减少NEC的发生使用益生菌能减少抗生素相关性腹泻、细菌定植的发生同时使用抗生素时，益生菌应尽量在抗生素峰浓度2-4h后使用,手术指征,气腹广泛肠壁积气：肠壁积气范围与肠坏死部位相符门静脉积气：气体与细菌可同时进入血液内，发生败血症，常有全肠坏死腹腔渗液增多：受累肠管全层坏死，有小穿孔

26、或即将穿孔，渗液多为血性肠管僵直固定，肠间隙增厚达3mm以上，肠管边沿模糊：表明该段肠管已坏死肠梗阻加重腹壁红肿，可触及固定性炎症肿块保守治疗12-48h无效：临床进一步恶化，出现休克、顽固酸中毒经4h矫治无效、大量血便或Plt进行性下降,治疗矛盾与对策手术治疗与否？,Upadhyaya et al.World J Pediatr 2008;4(1):41-44,Upadhyaya等一项前瞻性研究,治疗矛盾与对策手术治疗与否？,Upadhyaya等前瞻性研究对象：伴肠穿孔严重NEC58例方法：40例保守治疗，18例手术治疗结果：总病死率12.1%保守治疗组病死率5%手术组病死率27%(P0.0

27、5)结论：肠穿孔不是新生儿NEC的绝对手术指征，大部分病人保守治疗即可,Upadhyaya et al.World J Pediatr 2008;4(1):41-44,治疗矛盾与对策手术治疗与否？,Schulzke等人回顾性分析研究NEC发病的多中心资料目的：NEC与长期神经发育损伤的关系对象：VLBW结果：与无NEC者相比，期以上NEC患儿长期神经发育损伤的风险明显增高(OR，1.82；95%CI，1.46-2.27)NEC患者中，需要手术者的神经发育损伤风险较只需保守治疗者明显增高(OR，1.99；95%CI，1.26-3.14),Neurodevelopmental Outcomes o

28、f Very Low-Birth-Weight Infants With Necrotizing Enterocolitis.Arch Pediatr Adolesc Med.2007;161:583-590,Neurodevelopmental Outcomes of Very Low-Birth-Weight Infants With Necrotizing Enterocolitis.Arch Pediatr Adolesc Med.2007;161:583-590,Neurodevelopmental Outcomes of Very Low-Birth-Weight Infants

29、With Necrotizing Enterocolitis.Arch Pediatr Adolesc Med.2007;161:583-590,治疗矛盾与对策手术治疗与否？,Neurodevelopmental Outcomes of Very Low-Birth-Weight Infants With Necrotizing Enterocolitis.Arch Pediatr Adolesc Med.2007;161:583-590,治疗矛盾与对策手术治疗与否？,对策度NEC以保守治疗为主重度NEC以手术治疗为佳按照病情不同选择选择不同的治疗方案,65,谢谢聆听，欢迎交流！,E-mail：手 机：13922705830,