慢性病毒性肝炎抗病毒治疗进展.ppt

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1、慢性病毒性肝炎抗病毒治疗,乙型肝炎抗病毒治疗进展,慢乙肝的治疗目标,全球HBV感染的流行情况,WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:Hepatitis B,慢性乙肝是一种全球流行的传染病，全球HBV感染者约3.5亿人，是全球肝病病发病和死亡的首要原因。,我国HBV感染的流行情况,我国是HBV感染的中度流行区。2008年4月21日卫生部公布：全国 159岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%。,我国HBV感染的流行情况,1992年我国HBV感染的流行病学调查，HBsAg的流行率为9.75%(2008年为7.18%），约1.2亿人,其中慢性乙肝病人约2 000万3 000万人。HBV感染易发

2、展为慢性肝炎，如不积极治疗易发展为肝硬化、肝衰竭及肝癌，治疗困难，病死率高，因而慢乙肝的治疗非常重要。,乙肝疫苗预防接种显著减少传播,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg 阳性率(%),0.7,1.5,1.2,7.8,9.3,9.5,1.0,1.1,1.3,1.1,1.8,10.7,10.5,10.1,9,10,2.5,2.5,1992,1992、2006年10岁以下儿童 HBsAg阳性率,1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查,2006,年龄(岁),2008年4月21日卫生部疾病预防控制局发布,12亿9.75%=1.17亿13亿9.75%=1.

3、27亿13亿7.18%=0.93亿1.27亿0.93亿 3000万,一级预防:乙肝疫苗接种显著减少乙肝病毒携带者,WHO and CDC fact sheets,available at.Accessed May,2004.Kew MC.Viral Hepatitis&Liver Disease,2004.,世界上有20亿人感染过乙肝病毒,中国有7亿人感染过乙肝病毒,世界上有3.5亿乙肝病毒携带者,中国约有1亿乙肝病毒携带者,乙型肝炎在中国是严重的疾病.在全球慢乙肝携带者和因乙型肝炎死亡者中 超过三分之一发生在中国.,感染,携带者,死亡,中国每年有28万人死于乙肝,世界上每年有100万人死于乙

4、肝,1992 and 2006 National Survey on HBV Prevalence,ChinaChinese Health Statistical Digest,2005.,2,慢性乙型肝炎给中国带来了极大的疾病负担,中国,中国,中国,慢性乙型肝炎的治疗目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减少肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。中国慢性乙型肝炎防治指南2005.12,慢性乙型肝炎的治疗目标,慢性乙型肝炎的治疗主要包括：抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗肝纤维化 对症治疗 其中抗病毒治疗

5、是关键；只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。中国慢性乙型肝炎防治指南2005.12,慢性乙型肝炎的治疗,慢乙肝的治疗(AASLD),治疗目标达到HBV复制持续抑制肝病好转最终目标阻止肝硬化阻止肝衰竭阻止肝癌,亚太肝病研究学会(APASL)慢性乙型肝炎处理共识：治疗的根本目标是清除或永久性抑制HBV，从而降低病毒的致病性和感染性，减轻或抑制肝脏的坏死性炎症。治疗的关键是持续抑制病毒，减轻或防止肝细胞损伤和疾病进展。,AASLD（2007）APASL（2008）EASL（2009）HBeAg（+）HBeAg血清学转换 HBeAg血清学转换 HBsAg转阴（理想）HBeAg血清转换（

6、满意）HBeAg（-）HBsAg转阴 HBV DNA转阴 HBsAg转阴（理想）伴ALT复常 HBVDNA转阴（其次）,各指南推荐的治疗终点,REVEAL研究：高HBV DNA水平与HCC的累积发生率相关,Chen CJ et al.JAMA.2006;295(1):65.,肝细胞癌的累积发病率%,HBeAg阴性ALT正常且无肝硬化人群(n=2925),Chen CJ,et al.JAMA.2006;295:65-73.前瞻性队列研究，3653例HBsAg（）观察者，随访11年,持续高HBV DNA与HCC风险增加相关,*Cox proportional hazards models.Risk

7、 is relative to 104 copies/mL at entry/not tested at follow-up.Data adjusted for sex,age,cigarette smoking,and alcohol consumption.,HBV DNA(copies/mL),Adjusted Hazard Ratio*for HCC(95%CI),Low 104,Mid 104-105,High 105,High 105,High 105,High 105,DNA at entry:DNA at follow-up:,10.1,7.3,3.8,0,4,8,12,16,

8、n=,146,120,537,高HBV DNA水平与肝硬化风险增加相关,Iloeje UH,et al.Gastroenterology.2006;130:678-686调查1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者，随访11年,基线 HBV DNA 与肝硬化发生率关系:所有参与者(N=3582),50,40,30,20,10,0,4.5,5.9,9.8,23.5,36.2,300,300-9999,10,000-99,999,100,000-999,999,1,000,000,基线HBV DNA(copies/mL),13年随访肝硬化累计发生率(%),对照组 无血清学转换,对照组

9、 血清学转换,Lin,et al.J Hepatology 2007;46:45-52.,治疗组 无血清学转换,治疗组 血清学转换,*p=0.031 无血清学转换 对照组vs.血清学转换 对照组p=0.023 无血清学转换对照组 vs.血清学转换 治疗组 p=0.065 无血清学转换对照组 vs.无血清学转换 治疗组,*,HBeAg血清学转换能显著降低慢乙肝患者肝硬化发生率,233例IFN治疗患者和基线匹配的233例无治疗的对照组患者15年长期随访研究,*p=0.003无血清学转换对照组 vs.血清学转换治疗组#p=0.009 无血清学转换对照组 vs.血清学转换对照组p=0.087 无血清学

10、转换对照组 vs.无血清学转换治疗组,Lin,et al.J Hepatology 2007;46:45-52.,HBeAg血清学转换显著降低慢乙肝患者肝癌发生率,233例IFN治疗患者和基线匹配的233例无治疗的对照组患者15年长期随访研究,40岁前实现HBeAg血清学转换的患者肝硬化的发生率显著降低,Chu,et al.J Viral Hepat.2007;14(3):147-152.对240例基线ALT正常的HBeAg（）患者长期随放研究,1.HBVDNA105拷贝/ml（HBeAg阴性者为104拷贝/ml）。2.ALT2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素应2ULN。

11、3.如ALT2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI4，或G2炎症坏死。中国慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应证,Yim JY,Lok AS-F.Hepatology.2006;43:S173-S181.,前C区变异,免疫耐受E+CHB,免疫清除E+CHB,无活动携带状态Resolved,Occult,再活动E-CHBChemo-Flare,慢性HBV感染常见的疾病模式,ALT,HBV DNA,亚洲慢性乙肝患者HBV DNA分布,2006年4月-6月对韩国、台湾和中国的250名医生和2499名患者进行调查。,Wan Mobin,et al.Characteristic

12、s of Hepatitis B PatientsCommonly Encountered in Asia.ILC 2008 Poster.,亚洲慢性乙肝患者HBV DNA分布,Wan Mobin,et al.Characteristics of Hepatitis B PatientsCommonly Encountered in Asia.ILC 2008 Poster.,2006年4月-6月对韩国、台湾和中国的250名医生和2499名患者进行调查,亚洲HBeAg阳性患者开始治疗时HBV-DNA水平略高于欧洲患者,9 log,5 log,患者(%),10%,16%,27%,29%,13%,

13、5%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,HBeAg阳性(亚洲,n=635),此结果仅针对单纯感染HBV的患者,89 log,78 log,67 log,56 log,6%,29%,38%,16%,8%,3%,HBeAg-阳性(欧洲,n=324),ILC Wan et al,2008,患者 HBV DNA检测不到(%),NA1年结果病毒学应答,HBeAg-阳性,HBeAg-阴性,Peg-IFN8,LAM1,ADV2,ETV3,LdT1,Peg-IFN4,Peg-IFN-2b5,*TDF2,LAM1,ADV6,ETV7,LdT1,*TDF6,QL=300 copies/mLQL=400

14、 copies m/L,1.Lai CL et al.N Engl J Med.2007;357:25762588;2.Heathcote EJ et al.AASLD 2007(Abstract LB6);3.Chang TT et al.N Engl J Med.2006;354:10011010;4.Lau GK et al.N Engl J Med.2005;352:26822695;5.Janssen HL et al.Lancet.2005;365:123129;6.Marcellin P et al.AASLD 2007(Abstract LB2);7.Lai CL et al.

15、New Engl J Med.2006;354:10111020;8.Marcellin P et al.New Engl J Med 2004;351:12061217,数据不是来自头对头研究.设计及入选标准可能有差异,中国的1年临床研究病毒学应答,*包含HBeAg阳性和阴性患者1.Zeng MD,Mao YM,Yao GB,et al.Hepatology.2006;44:108-116.2.Hou J-L,et al.Presented at:Shanghai-Hong Kong International Liver Congress;March 25-28,2006.Poster 1

16、803.博路定说明书（中国的临床试验结果）.,HBeAg阳性(87%)和阴性(13%),数据源于不同的研究(不同的人群,基线值,HBV DNA检测方法)，非直接对照,HBV DNA下降的值 Log10,1,2,3*,2,-6.3,-5.5,-4.5,-5.5,-5.9,-4.8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韦酯,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,HBeAg-,阳性,HBeAg-,阴性,HBeAg 阳性患者:国际1年临床研究显示现有抗病毒药物治疗1年 HBeAg 血清转换率低于30%,HBeAg 血清转换患者(%),LAM1,ADV2,LdT1,Peg-IFN4,Peg-IF

17、N-2b5,只是HBeAg-阳性患者,*TDF2,ETV3,1.Lai CL et al.N Engl J Med.2007;357:25762588;2.Heathcote E et al.AASLD 2007(Abstract LB6);3.Chang TT et al.N Engl J Med.2006;354:10011010;4.Lau GK et al.N Engl J Med.2005;352:26822695;5.Janssen HL et al.Lancet.2005;365:123129,数据不是来自头对头研究.设计及入选标准可能有差异,中国的1年临床研究血清学应答,HBe

18、Ag 血清转换,%,1,2,3,2,3,1.Zeng MD et al.Hepatology.2006;44:108-1162.Yao GB et al.J Gastroenterol Hepatol.2006;21(suppl 2):A126.Abstract 174.3.Hou J-L,et al.Presented at:Shanghai-Hong Kong International Liver Congress;March 25-28,2006.Poster 180,数据源于不同的研究(不同的人群,基线值,HBV DNA检测方法)，非直接对照,25%,15%,18%,8%,0,5,1

19、0,15,20,25,30,阿德福韦酯,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,国际注册试验1年的ALT复常率,1.Lai CL et al.N Engl J Med.2007;357:25762588;2.Heathcote EJ et al.AASLD 2007(Abstract LB6);3.Chang TT et al.N Engl J Med.2006;354:10011010;4.Lau GK et al.N Engl J Med.2005;352:26822695;5.Janssen HL et al.Lancet.2005;365:123129;6.Marcellin P et al.A

20、ASLD 2007(Abstract LB2);7.Lai CL et al.New Engl J Med.2006;354:10111020;8.Marcellin P et al.New Engl J Med 2004;351:12061217,HBeAg阳性患者,HBeAg阴性患者,ALT复常率,中国的1年临床研究组织学应答,HEPATOLOGY 2007;45:1056-1075,数据源于不同的研究(不同的人群,基线值)，非直接对照,59%,53%,72%,65%,38%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,PEG,干扰素,1

21、.病毒学应答：血清HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，或较基线值下降2 log10。2.血清学应答：血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3.生化学应答：血清ALT恢复正常。4.组织学应答：肝脏组织学检查炎症坏死或纤维化程度改善达到规定值。,慢性乙肝抗病毒治疗的单项应答,联合应答（combined response）：1.完全应答（complete response，CR）：治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出（PCR法）；HBeAg阳性的慢性乙型肝炎HBeAg血清学转换。2.部分应答（partial response，PR）：介于

22、完全应答与无应答之间。3.无应答（non-response，NR）：未达到以上应答。,慢性乙肝抗病毒治疗的联合应答,（三）时间顺序应答：1.初始或早期应答：治疗12周时的应答。2.治疗结束时的应答（end-of-treatment response，ETR）：治疗结束时的应答。3.持久应答（sustained response。SR）：治疗结束后6或12个月以上，疗效维持不变，无复发,慢性乙肝抗病毒治疗的时间顺序应答,4.维持应答（maintained response）：在抗病毒治疗期间，HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，或ALT正常。5.突破（breakthrough）：治疗后达到初始应答，在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平重新升高1log。6.复发（relapse）：达到了治疗结束时应答，停药后HBVDNA有重新升高。ALT升高应除外其他因素引起。,慢性乙肝抗病毒治疗的时间顺序应答,化学名 商品名 我国批准治疗乙肝的日期普通干扰素 干扰能 1992年 安福龙等长效干扰素 派罗欣 2003年 佩乐能 2007年拉米夫定 贺普丁 1999年阿德福韦 贺维力等 2005年恩替卡韦 博路定 2006年替比夫定 素比伏 2007年,目前国内已经上市的抗HBV药物,谢 谢！,