合理使用ESA药物治疗肾性贫血-王莉.ppt

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1、,合理使用ESA治疗肾性贫血,四川省人民医院肾内科 王莉,CKD贫血流行病学 肾性贫血治疗现状 合理使用ESA 纠正肾性贫血合适的目标值 保持血红蛋白靶浓度稳定性 重视ESA的不良反应 合理使用铁剂,主要内容,肾性贫血时ESA合理使用,CKD普遍存在贫血,且随着肾功进展患病率逐渐增加,非透析CKD患者的贫血患病率约50%。且随着肾功能的衰竭,贫血患病率逐渐增加,CKD5期的患者可达到98.29%。,贫血患病率（%）,CKD分期,1.Locatelli F et al.Nephrol Dial Transplant 2004;19:121-132.2.林攀，丁小强等。复旦学报（医学版）2009；

2、36：562-565,22%,36.96%,45.4%,85.11%,98.29%,Prevalence of anaemia in CKD increases sharply after stage 4(GFR30)in KEEP study,McFarlane SI et al.Am J Kidney Dis 2008;51(Suppl 2):S4655,CKD stage,Prevalence of anaemia(%),WHO,K/DOQI,Stage 1,Stage 2,Stage 3,Stage 4,Stage 5,0,10,20,30,40,50,60,70,80,KEEP,Ki

3、dney Early Evaluation Program.K/DOQI,Kidney Disease Outcomes Quality Initiative;WHO,World Health Organization,TREAT Study,贫血影响CKD患者的预后,死亡的相对风险,住院的相对风险,10,10,10-10.9,10-10.9,11-11.9,11-11.9,12,12,N=,(1671),(947),(763),(639),(1564),(911),(736),(632),入组时的血红蛋白(g/dl),1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,1.22,1.02,1,0.9,1

4、.29,1.1,1,1.06,P=0.06,P=0.84,参考,P=0.45,P0.001,P=0.14,参考,P=0.44,Locatelli et al.Nephrol Dial Transplant 2004;19:108-120,HB每升高1g/dl,总体相对风险=0.95(p=0.01),HB每升高1g/dl,总体相对风险=0.94(p=0.01),6,贫血增加CKD患者心血管风险,透析治疗中Hb每降低1g/dL1患者发生左心室肥大（LVH）的风险增高42%患者发生充血性心力衰竭(CHF)的风险增高18%患者死亡的风险增高14%,1.Foley et al.Am J Kidney D

5、is.1996;28:53-61.,Hb每降低1g/dL的不良事件发生风险增高百分比（P0.03）,CKD贫血流行病学 肾性贫血治疗现状 合理使用ESA 合理的肾性贫血目标值 保持血红蛋白靶浓度稳定性 重视ESA的不良反应 合理使用铁剂,主要内容,肾性贫血时ESA合理使用,透析前接受EPO类药物的平均疗程为5.2个月。,Source:TreatmentTrends China,BioTrends(Sep 2010)BioTrends公司是国际性市场研究公司,该公司调查数据质量可靠,可供期刊引用,5EU=17%,透前CKD患者接受随访/EPO治疗过晚,参与访问肾科医生数:150人,来源于中国北上

6、广等10城市,Source:IMS patient survey,IMS analysis 2010,开始EPO治疗时的Hb水平 g/dL,调查患者人数:558名,覆盖全国12个城市,血透/腹透/未透析患者,不存在显差,约60%患者开始EPO治疗时Hb8g/dL,透前CKD患者接受随访/EPO治疗过晚,肾性贫血治疗中Hb达标率低,上海市Hb在目标范围内患者仅18.6%,Hb（10-12 g/dl）：40.8%,欧盟血液透析患者的Hb水平,2010 Shanghai Dialysis Registry ReportThomas Rath.et al.CURRENT MEDICAL RESEARC

7、H AND OPINION.2009(26)4,961970,1.2010 Shanghai Dialysis Registry Report2.Thomas Rath.et al.CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION.2009(26)4,961970,EPO-a的平均剂量（IU/W）,平均体重（kg）,Hb平均水平（g/dl）,EPO治疗:体重较低-剂量较高-Hb水平较低铁剂问题?透析质量？炎症？EPO质量？,12,中国患者IV铁剂运用8%低于欧洲,上海患者的铁剂治疗情况1,欧洲DOPPS研究IV铁剂治疗情况*2,2010 Shanghai Dialysi

8、s Registry ReportFrancesco Locatelli,et al.Nephrol Dial Transplant(2004)19:121132.,*DOPPS为透析预后与临床治疗模式研究,血透患者Hb的变异状况,Shanghai Renal Registry System 2011 annual data reportPisoni RL,et al.Am J Kidney Dis.2011;57(2):266-75.Akizawa T,et al.Nephrol Dial Transplant.2008;23(11):3643-53.,个体患者中Hb水平的非生理性震荡或周期

9、性波动这种震荡的特点是，Hb水平在8周内以离平衡点1.5g/dL的幅度波动,14,14,怎样增强医生对指南的遵从？如何加强透析质控和患者管理?需要中国的循证研究：中国人肾性贫血治疗的时机?中国人肾性贫血合适目标值?ESA剂量，用药频度？影响血红蛋白稳定性的因素?铁剂应用方法，剂量，付反应?,需要解决的问题,CKD贫血流行病学 肾性贫血治疗现状 合理使用ESA 纠正肾性贫血合适的目标值 保持血红蛋白靶浓度稳定性 重视ESA的不良反应 合理使用铁剂,主要内容,肾性贫血时ESA合理使用,ESA对贫血干预性研究看国际指南Hb目标值变化？,美国正常红细胞压积试验,1233 合并充血性心衰或缺血性心脏病,

10、随访29月,分正常Hct组(42%)和低Hct组(30%).终点:死亡或首次非致命性心梗时间 正常目标值ESA使用量是低目标值3倍,RR=1.3,结果:正常Hct组较低Hct组有更高终点事件的风险,在血透患者不推荐Hct达42%,Besarab A,et al.N Engl J Med.1998;339(9):584-90.,复合终点事件:高Hb组125次（17.5%）低Hb组97次（13.5%）,HR:1.34 p=0.03,Singh AK,N Engl J Med.2006;355(20):2085-98.,CHOIR研究：一项开放标签的随机研究,1432名未透析CKD,随访16月,复合

11、终点:死亡+心梗+充血性心衰+卒中,结果:早期完全纠正贫血组并没有降低心血管事件的发生率,Dreke TB,et al.N Engl J Med.2006;355(20):2071-84.,CREATE研究,纠正CKD患者贫血的临床研究,纳入603名CKD3-4期患者,随访3年.终点:第一次心血管事件早治疗组：Hgb 1112.5g/dl给予EPO治疗 目标值13-15g/dl晚治疗组：Hgb 10.5g/dl给予EPO治疗 目标值,主要终点：死亡/复合心血管事件或死亡/终末期肾脏疾病,HR 1.05 P=0.41,HR 1.06 P=0.29,Pfeffer MA,et al.N Engl

12、J Med.2009;361(21):2019-32.,TREAT研究一项随机双盲安慰剂的对照研究,纳人:4038名2DM+CKD+贫血,治疗组：用达依泊汀,安慰剂组仅在Hgb9g/dl时用促红素,随访29.1月.,1、致命和非致命的卒中发生率在治疗组明显增加2、在有恶性肿瘤病史的患者中，在治疗组因癌症死亡人数多于对照组,Pfeffer MA,et al.N Engl J Med.2009;361(21):2019-32.,TREAT研究,不良事件的比较,有或无卒中病史患者的致死和非致死性卒中(事后分析),Malignancy in Treat,27个RCT,包括10475名患者,试验中高Hg

13、b组平均达到目标值为130g/L.低Hgb组平均达到目标值为101g/L.分析:促红素治疗对CKD贫血患者临床预后影响.,高HB组高血压/卒中/血管通路阻塞风险.较低HB组明显升高,RR值分别为1.67/1.51/1.33.,After adjustment for multiple variables those treated with ESAs had a 30%greater odds of stroke than those untreated The increased risk of stroke with ESA use was most pronounced among pa

14、tients with cancer,National Veterans Affairs data;12,426 patients,生活质量,输血风险,经济成本,心血管事件,死亡,卒中,高血压,血管栓塞,CKD贫血治疗目标不仅是提高HB水平,避免输血.而是要减少并发症及死亡风险,提高患者生活质量，尽量避免贫血治疗的副作用，尽可能实现治疗收益/经济消费比例最大化.,CKD贫血治疗临床目标,肿瘤,确定CKD患者的理想Hgb靶浓度,“在工作组的意见中,无论是透析还是非透析的接受ESA治疗的CKD患者,选择的Hb靶目标值应在11.0 12.0 g/dL范围内”,“无论是透析还是非透析的接受ESA治疗的

15、CKD患者,Hb靶目标值均应不超过13.0 g/dL.-中强度的证据,CKD患者的理想Hgb靶浓度,目前基于死亡数据的证据显示，对于接受ESA治疗的CKD患者的血红蛋白靶目标水平，靶目标为 9.511.5 g/dl较13 g/dl可获得更佳的预后,Locatelli F,et al.Kidney Int.2008 Nov;74(10):1237-40.,CKD患者的理想Hgb靶浓度,影响Hgb靶浓度选择的因素,根据以下因素在指南给出的建议范围内细微调整,Macdougall IC.Nephrol Dial Transplant.2001;16:9-14.,CKD贫血流行病学 肾性贫血治疗现状

16、合理使用ESA 合理的肾性贫血目标值 保持血红蛋白靶浓度稳定性 重视ESA的不良反应 合理使用铁剂,主要内容,肾性贫血时ESA合理使用,90%患者在6个月时间内经历Hb波动HB不稳定：Hb波动1.5g/dl 持续8周,1.8,2.0,6.5,21.3,28.9,39.5,患者比例（%）,Hb水平不稳定（90%）,Hb水平保持稳定（10%）,大幅波动,较高水平小幅波动,较低水平小幅波动,目标水平,高水平,低水平,医保承担主要费用的HD患者，n=152 446 在2003年最初6个月内每月给予EPO治疗费用的报销,Adapted from Ebben J et al.Clin J Am Soc N

17、ephrol.2006;1:1205-1210,Hgb波动对预后的影响,Hgb水平的波动与患者的住院，感染及合并症的发生风险密切相关。,Ebben JP,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2006;1:1205-10.,住院,感染住院,死亡,Hb水平不稳定与透析患者死亡率相关,Yang et al.J Am Soc Nephrol 2007;18:3164-3170,a存活率分析（n=19150）死亡例数=4536,风险比a（95%CI）,0,0.5,1,1.5,2,每增高0.50 g/dL,每增高0.75 g/dL,每增高1.00 g/dL,每增高1.5 g/dL,Hb

18、水平变异（Hb标准差每增高1 g/dL）,Pisoni RL,et al.Am J Kidney Dis.2011;57(2):266-75.,调整后的死亡风险比,Hb变异度(g/dL),(ref),p=0.09,p=0.002,p=0.01,Hb变异度越高的透析中心，其患者相对死亡风险越高Hb变异度每增加0.5g/dL，校对后的死亡风险是 1.08(p=0.006),Hb变异与死亡率呈正相关,影响血红蛋白波动的因素,自身因素及合并症性别 年龄原发肾脏病慢性炎症状态红细胞生存周期继发性甲旁亢慢性病毒感染恶性肿瘤血液系统疾病糖尿病及其他,治疗相关因素ESA剂量调整铁剂治疗方案实验室监测透析充分性

19、透析用水质量透析治疗模式透析膜相容性治疗经费的限制其他,并发症急性感染/炎症状态住院铁缺 出血/溶血营养不良维生素缺乏纯红再障ACEI，骁悉透析间期体重增加,减少Hgb波动的策略,更频繁的血红蛋白监测(每周或每两周,而不是每月)缓慢有节律地调整EPO剂量 EPO剂量预先调整(感染或炎症,出血,刚出院增加EPO剂量)促红素剂型的调整(改用长效EPO)治疗感染或炎症 良好地管理矿物质骨代谢紊乱 避免铁与促红素剂量不匹配 及时处理ESA低反应,消化道及其它类型出血 改善患者透析相关并发症 建立和改进为透析中心贫血管理所需的数据库 发展新的计算机智能方法预测患者血色素的波动,Kalantar-Zade

20、h K,et al.J Am Soc Nephrol.2009;20(3):479-87.,CKD贫血流行病学 肾性贫血治疗现状 合理使用ESA 合理的肾性贫血目标值 保持血红蛋白稳定性 重视ESA的不良反应 合理使用铁剂,主要内容,肾性贫血时ESA合理使用,促红素剂量影响患者预后,平均促红素增加剂量与患者存活率相关,Lau JH,et al.Nephrol Dial Transplant.2010;25(12):4002-9.,大剂量促红素的影响,CHOIR再分析:大剂量促红素(20000IU/W)可增加主要终点事件发生,Szczech LA,et al.Kidney Int.2008;74

21、(6):791-8.,EPO不良反应可能的机制,Vaziri ND,et al.Nephrol Dial Transplant.2009;24(4):1082-8.,CKD贫血流行病学 肾性贫血治疗现状 合理使用ESA 合理的肾性贫血目标值 保持血红蛋白稳定性 重视ESA的不良反应 合理使用铁剂,主要内容,肾性贫血时ESA合理使用,ESA反应不良的原因,主要原因：铁缺乏 炎症/感染 营养不良 透析不充分,次要原因：甲状旁腺功能亢进 铝中毒 血液丢失/溶血 叶酸 B12缺乏 血液系统疾病 纯红再障ACEI,CKD患者缺铁原因,铁缺乏诊断,绝对铁缺乏：转铁蛋白饱和度100-800 ng/ml 甚至

22、更高 铁储存足够，不能动员铁,功能性铁缺乏与炎症性铁阻断,两者均有转铁蛋白饱和度100-800 ng/ml 功能性铁缺乏给与ESA，铁蛋白降低，血红蛋白水平增加 炎症性铁阻断50-125mg静脉铁剂8-10次ESA低反应 血清铁蛋白增加 不能继续使用铁剂，除非炎症问题解决,功能性铁缺乏治疗,DRIVE研究134个肾性贫血病人Hb11g/dl 血清铁蛋白500-1200ng/dl TSAT 25%ESA 225u/kg.d 或22500U/W随机安慰剂对照：铁剂：125mg 8次 6周结果：所有病人ESA比基线水平增加25%6周后铁剂治疗组Hb明显增加（）,Coyne DW J Am Soc N

23、ephrol.2007;18(3):975.,BUT,Simple,Cheap,No vein damage,Oral iron,Poorly tolerated,Often little effective,口服和静脉补铁的临床试验疗效比较,Macdougall I.C.,1996,研究方案分3组,Hb Response to IV,Oral,and no Iron Supplementation,Macdougall I.C.,1996,口服和静脉补铁时Hb的反应提示：静脉补铁时Hb的提升显著高于口服补铁,Macdougall I.C.,1996,EPO dose in IV.Oral a

24、nd no Iron Supplemented Groups,口服和静脉补铁时EPO的剂量提示:静脉补铁时应用EPO的剂量比口服铁明显减少,Macdougall I.C.,1996,Ferritin Levels with IV,Oral,and no Iron Supplementation,静脉补铁比口服补铁时铁蛋白回升快,口服铁剂=200-300mg/天；静脉铁剂=200mg/周；N=52*与口服铁剂组相比，P0.05,Am J Kidney Dis 1995,HD患者静脉补铁优于口服补铁,蔗糖铁与口服铁剂比较-N ESA,33名CKD贫血患者（男=18，女=15）在门诊予口服补铁:硫酸

25、亚铁 160mg bid,6月 治疗后检测Hb11g/L 先前均未给予促红素治疗 无消化道 出血 叶酸VitB12均正常改用静脉蔗糖铁 200mg/月5月,总剂量1000mg/人监测指标:血压,血肌酐,肌酐清降率,血清铁蛋白 转铁蛋白结合率,Am J Kidney Dis.1996;27(2):234-238.,Am J Kidney Dis.1996;27(2):234-238.,蔗糖铁与口服铁剂比较,结果:口服铁剂 H/HCT无明显改变 在用蔗糖铁后,共22名患者（66.7%0,H和HCT明显上升,Am J Kidney Dis.1996;27(2):234-238.,蔗糖铁与口服铁剂比较

26、,建议：对于CKD贫血患者，在没有明确的铁负荷增多的情况下，可以补铁治疗，甚至在使用EPO之前,蔗糖铁与口服铁剂治疗CKD-ND贫血,目的：比较口服铁剂与静脉铁剂在ND-CKD贫血患者当中纠正贫血的疗效。分组情况：使用促红素治疗的ND-CKD，共入组96名.促红素2000IU/周。口服组硫酸亚铁 325mg tid 29天静脉组蔗糖铁 200mg 1次/周 疗效评估：在使用完最后剂量的 14天后，评估Hb,SF,TSAT 等指标。,Dialysis.Nephron Clin Pract.2005 Apr 11;100(3):c55-c62,蔗糖铁具有更好地临床疗效,Dialysis.Nephr

27、on Clin Pract.2005 Apr 11;100(3):c55-c62,蔗糖铁具有更好地临床疗效,Dialysis.Nephron Clin Pract.2005 Apr 11;100(3):c55-c62,蔗糖铁的胃肠道反应低于口服铁,Dialysis.Nephron Clin Pract.2005 Apr 11;100(3):c55-c62.,口服铁剂与静脉铁剂的比较,ESA铁参数监测,肾性贫血病人应该在开始ESA治疗前监测血清铁蛋白和TSAT有足够铁储存，接受静脉或口服铁剂治疗的病人，在开始ESA治疗后应该定期监测铁参数,一般每三月一次对于刚开始ESA治疗的病人,ESA剂量增加

28、时 铁参数在边缘水平或由下降趋势应该1-2月监测一次,当处方铁剂时，应评估铁剂潜在的利益（避免或减少输血,减少ESA）和风险（过敏，急性反应，不可知的长期风险)成人CKD贫血没有接受铁剂和ESA治疗患者，建议首先给以铁剂静脉试验（CKD ND病人首先给予1-3月口服铁剂）(Not Grade)2.1.3 成人CKD接受ESA治疗没有接受铁剂治疗的患者，建议静脉铁剂试验（或CKD NHD病人1-3月口服铁剂试验）If（2C)血色素增加理想/ESA 剂量降低 TSAT 30%铁蛋白500ng/ml,KDIGO 铁剂使用指南,通常口服铁剂每天200mg 元素铁 静脉铁剂:初始治疗达1克2.1.5 对

29、ESA治疗的病人,铁剂的维持治疗应基于血色素对于近期ESA治疗的反应,和铁参数状态,血红蛋白浓度,EAS反应 ESA剂量 各参数变化趋势和病人临床状态(Not Grade)维持治疗应该基于综合评价,没有足够资料推荐长期静脉维持治疗,长期治疗的安全性缺乏,KDIGO 铁剂使用指南,铁缺乏引起贫血和ESA低反应铁剂治疗能升高血红蛋白水平，甚至在没有铁缺乏证据时开始ESA治疗会导致铁缺乏理想Hb水平与ESA剂量和铁剂剂量之间的平衡还没有确定通常口服铁剂每天200mg 元素铁静脉铁剂：初始治疗达1克维持资料应该基于综合评价,没有足够资料推荐长期静脉 维持治疗长期治疗的安全性缺乏,KDIGO 铁剂使用指南,小结：,贫血在CKD中常见且与患者不良预后有关 ESA治疗明显改善了患者预后和生活质量 肾性贫血治疗时机与目标值要权衡贫血治疗的益 处与风险以实现收益/经济消费比例 目前循证研究证实：部分纠正贫血可以改善患者 预后，完全纠正贫血没有带来预期的结果 保持血红蛋白稳定性有助于改善CKD患者预后 针对目前肾性贫血治疗现状，我们还需要相关的 循证医学研究,Thanks,